JP2004520343A

JP2004520343A - ウイルス感染、心血管疾患、炎症、過敏症、または痛みの処置におけるジヒドロトリテルペン

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Publication number: JP2004520343A
Application number: JP2002555821A
Authority: JP
Inventors: モルテン・スロート・ヴァイズナー
Original assignee: BSP Pharma AS
Current assignee: BSP Pharma AS
Priority date: 2001-01-12
Filing date: 2002-01-14
Publication date: 2004-07-08
Also published as: DE60214509T2; CA2434670C; ATE338556T1; NZ526969A; CN1520300A; EP1349553A1; WO2002055087B1; DE60214509D1; CN1520300B; CY1106270T1; WO2002055087A1; ES2272689T3; EP1349553B1; AU2002225259B2; DK1349553T3; CA2434670A1

Abstract

本発明は、医薬、栄養補助食品、もしくは化粧品として適用可能な、トリテルペンの、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、および/またはジヒドロパルケオールを含む組成物に関する。さらに、本発明は、ウイルス感染、心血管疾患、癌、過敏症、および/または炎症反応の抑制といった哺乳動物の免疫調節のための医薬、栄養補助食品、または化粧品を製造するための該組成物の使用に関する。該トリテルペンは遊離アルコール形であるか、または好ましくは桂皮酸、酢酸、もしくは脂肪酸で誘導体化されていてよい。さらに、該トリテルペンは、天然の供給源から得られる抽出物であるか、または合成的に製造することができよう。

Description

【０００１】
（本発明の分野）
本発明は、ジヒドロブチロスペルモール（dihydrobutyrospermol）、ジヒドロルペオール（dihydrolupeol）、またはジヒドロパルケオール（dihydroparkeol）、またはその混合物を含む組成物に関する。該組成物は、経口、非経口、もしくは局所投与のための医薬的に許容される担体および/または賦形剤を用いて製剤化してよい。該組成物は、医薬、栄養補助食品、または化粧品として用いてよい。本発明は、過敏症、炎症反応、およびウイルス感染の抑制のような免疫調節のための薬剤を製造するための該組成物の使用にも関する。
【０００２】
（本発明の背景）
過敏症は、身体が物質（抗原）に過剰な免疫応答で反応する反応性が変化した状態と定義される。過敏症は、外因性もしくは内因性の抗原によって引き起こされるかもしれない。
過敏反応は多数の病気の基礎となる。これらのうち、アレルギー性および自己免疫性の病状が非常に重要である。過敏性疾患の分類は、教科書のClinical Medicine（Kumar、P. and Clark, M.:「Clinical Medicine」、第3版、p.147-150,1994、Bailliere Tindall、ロンドン）に記載されている。典型的には、過敏反応は、以下の4つ型に分類される。
【０００３】
I型過敏反応（IgE性アレルギー反応）は、アレルゲン（特異的外因性抗原）、例えば、花粉、ハウスダスト、動物のふけ、カビなどにより生じる。I型反応が重要な役割を果たすアレルギー疾患には、喘息、湿疹（アトピー性皮膚炎）、じんましん、アレルギー性鼻炎、およびアナフィラキシーが含まれる。
【０００４】
II型過敏反応は、細胞表面もしくは組織結合抗体（IgGおよびIgM）により生じ、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、およびアジソン悪性貧血の病因に重要な役割を果たす。
III型過敏反応（免疫複合体）は、自己抗原または外因性抗原、例えばある種の細菌、糸状菌、および寄生虫により引き起こされる。III型過敏反応が重要な役割を果たす病気は、紅斑性狼瘡、リウマチ性関節炎、および糸球体腎炎を含む。
【０００５】
IV型過敏反応（遅延型）は、細胞、または組織結合抗原によって引き起こされる。この型の過敏症は、多くの病状、例えば、移植片対宿主病、ハンセン氏病、接触性皮膚炎、虫刺されによる反応において重要な役割を果たす。
【０００６】
I型〜IV型過敏反応は、すべて、ヒスタミンの放出をもたらす古典的アレルギー反応である。しかしながら、過敏反応は、ヒスタミンの放出が「誘発（トリガー、triggering）物質」と細胞膜の直接作用により誘発されるものでもある。「トリガー物質」の例には、限定されるものではないが、毒素、食物成分、およびある種の薬物がある。
【０００７】
多くの種類の薬物が過敏反応の治療（処置）に利用可能である。これらのうち、最も広く使われる薬物にコルチコステロイドがある。コルチコステロイドは、主として過敏反応の抑制をもたらす種々のクラスの免疫細胞の機能および増殖を非選択的に阻害（抑制）することによりその薬理作用を発揮する。不幸にも、コルチコステロイドは、多くの重大な副作用、例えば免疫抑制、骨粗鬆症、および皮萎縮症と関連がある。
【０００８】
ウイルスは、DNAまたはRNAのいずれかを含む小さな感染性物質である。ウイルスは代謝的に不活性であるため、ウイルス蛋白質および核酸の合成に宿主細胞を用い、細胞内で生存する必要がある。ウイルスは、特定のウイルスに抗原的にユニークなタンパク質の外被で取り囲まれた中心核コアを持っている。一部のウイルスは、蛋白質および脂質から成るエンベロープも持っている。
ウイルスの主な２種類は、DNAウイルスおよびRNAウイルスである。
ウイルス感染の治療に利用可能な薬物の数は比較的限られている。
【０００９】
インターフェロン（INF）は、抗ウイルス作用、免疫調節作用、および増殖抑制作用を有する強力なサイトカインである。これら蛋白質は、種々の誘導物質に反応して細胞により合成され、次いで同じ種の細胞を抗ウイルス状態にする生化学的変化をもたらす。重要な抗ウイルス活性を持つ主な3種類のインターフェロン：α（24以上の個々の種がある）、β、およびγが現在知られている。臨床的に用いられる組換えαインターフェロンは、約19.5kDaの非グリコシル化蛋白質である。
【００１０】
組換えおよび天然の両αインターフェロンが、特定のインターフェロンタイプに応じ、米国で、尖圭コンジローム、慢性C型肝炎、慢性B型肝炎、HIV感染患者のカポジ肉腫、および多発性硬化症の治療用に承認されている。
【００１１】
アシクロビルは、ヘルペスウイルスを処置するのに局所的および全身的に用いる非環式グアニンヌクレオシド類似体である。バラシクロビルは、アシクロビルのプロドラッグである。
【００１２】
他の抗ヘルペスウイルス剤は、同じく非環式グアニンヌクレオシド類似体であるファムシクロビル、ペンシクロビル、およびガンシクロビルである。他の抗ヘルペスウイルス剤は、無機ピロホスフェート類似体であるホスカルネット、ヨウ化チミジン類似体であるイドクスウリジン、フッ化ピリミジンヌクレオシドであるトリフルウリジン、アデノシン類似体であるビダラビン、およびピリミジンヌクレオシド類似体であるソリブジンである。
【００１３】
現在利用可能な抗レトロウイルス剤のうち、ジドブジンは、チミジン類似体（HIV-1、HIV-2、およびHTLV-1に対して活性）であり、ジダノシンは、プリンヌクレオシド類似体（HIV-1およびHIV-2に対して活性）であり、スタブジンは、チミジンヌクレオシド類似体（HIV-1に対して活性）であり、そして、ザルシタビンは、シトシンヌクレオシド類似体（HIV-1に対して活性）である。
【００１４】
中でも抗ウイルス剤には、独特な構成の三環式アミンであるアマンタジンおよびリマンタジンがある。両薬剤は、インフルエンザAウイルス感染の治療に使われる。トリテルペンは、スクアレンから得られた多様な大グループの天然物（Abe、F and Yamauchi、T. 1987、Chem. Pharm. Bull. 35,1833-1838）を構成する。4000を超えるトリテルペンが今までに分離され、40種類以上の異なる骨格のものが単離された。トリテルペンは、植物界において広範囲にわたり、そして、多数の植物に生じる。
【００１５】
トリテルペンアルコールのブチロスペルモール、ルペオール、およびパルケールは、Theaceae（ツバキ科）（例えば、Camellia japonica L.、Camellia sasanqua Thunb、およびThea sinensis L.）、およびButyrospermum parkii（カライト（karite）の木）を含む多くの植物に広く生じる。
【００１６】
トリテルペンアルコールのジヒドロブチロスペルモール（T. Itoh、T. Tamura、およびT. Matsumoto, Lipid, 1974 vol.9、No.3, 173-184）、ジヒドロルペオール（H. Budzikiewicz、J. M. Wilson、およびC. Djerassi、J. Am. Soc.、1963、vol.85, 3688-3699）、および/またはジヒドロパルケオール（T. Itoh、T. Tamura、およびT. Matsumoto、Lipids、1974 vol.9、No.3, 173-184）は、それぞれブチロスペルモール、ルペオール、およびパルケールの水素化生成物である。
【００１７】
多数の薬理作用がトリテルペンによってもたらされる。そのような作用は、きわめて多様であり、トリテルペンの特定の構造によって決まる。
【００１８】
トリテルペンのジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオール、またはその誘導体の薬理学的効果、またはあらゆる医薬、食品、および化粧品としての使用は、これまで文献に記載されていなかった。
【００１９】
このように、本発明者の最良の知識では、本発明組成物は、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、および/またはジヒドロパルケオールを含み、遊離アルコール形や誘導体形、例えばエステルおよびエーテルは以前には開示されていなかった。
【００２０】
既存の治療剤が効力を欠き、それに関連する多くの不快な副作用があるため新しい抗ウイルス薬や抗炎症薬の強い必要性がある。
【００２１】
（本発明の要約）
ジヒドロブチロスペルモール（7（8）-エン-4,4,14-トリメチル-コレスタン-3-オール）、ジヒドロルペオール（ルパン-3-オール）、および/またはジヒドロパルケオール（9（11）-エン-4,4,14-トリメチル-コレスタン-3-オール）（ここで、該トリテルペンは遊離アルコール形またはその誘導体、特に桂皮酸エステル、酢酸エステル、または脂肪酸エステルであってよい。）は、抗−炎症性および過敏性疾患に関連した驚くべき抗炎症効果と、ウイルス感染の治療に関連した驚くべき抗ウイルス効果を持つことが解ってきた。既存の抗ウイルス薬に比べ、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、および/またはジヒドロパルケオールは、いかなる重大な副作用にも関連がなく、広範囲のウイルスに対して活性であるという利点を持つ。さらに、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、および/またはジヒドロパルケオールは、炎症性サイトカインの分泌を阻害し、炎症または刺激に対する苦痛緩和特性を持ち、それにより治療的潜在性が増大する。
【００２２】
本発明は、医薬的に許容される担体および/または賦形剤を使い、局所、経口、もしくは非経口投与用に調製された1またはそれ以上の上記トリテルペンを含む新規組成物を提供する。本発明組成物、すなわち天然供給源から得ることができる抽出物中に存在する１またはそれ以上のトリテルペンは、薬理作用を増強するためにさらに他の薬理活性物質と混合することができる。
【００２３】
さらに、本発明は、免疫調節、例えばウイルスおよび細菌感染および/または炎症/過敏反応の治療および/または予防のための医薬を製造するための、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、および/またはジヒドロパルケオール、またはその誘導体の使用に関する。
【００２４】
さらに本発明によれば、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、および/またはジヒドロパルケオール、またはその誘導体を、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、および/またはジヒドロパルケオール、またはその誘導体、または該トリテルペンを含む医薬組成物を投与することを含む、個体のウイルスもしくは細菌感染および/または炎症/過敏反応を治療するための哺乳動物の免疫調節方法に用いることができる。
【００２５】
本発明者は、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、および/またはジヒドロパルケオール、または誘導体を含む組成物、例えば桂皮酸、酢酸、または脂肪酸エステルが、経口、非経口、もしくは局所投与後に全身に吸収されると過敏反応を有意に抑制することをみいだした。所望により、そのような組成物は、該トリテルペンの全身的吸収を可能にするのに適した1またはそれ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤を含む。
【００２６】
さらに、本発明者は、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、および/またはジヒドロパルケオールを含む、1またはそれ以上の医薬的に許容される担体および/または賦形剤を用いて局所投与用に製剤化した医薬組成物が局所投与後、皮膚または粘膜の炎症または過敏症を有意に阻害することをみいだした。局所投与は、トリテルペンが治療効果を達成するため、十分な期間、粘膜または皮膚に存在することを可能にすることができよう。
【００２７】
本発明の医薬組成物および栄養補助食品は、コルチコステロイドまたは非ステロイド系抗炎症性薬のような既存の治療剤に比べ、該組成物すべてが薬理学的に適切な用量で無毒であり、生物が十分耐えるので、重大な副作用と全く関連していないという利点を持つ。
【００２８】
このように、本発明は、最初の局面において以下のものを含む組成物を提供する；
1．ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体、および
2．該組成物が経口、非経口、および/または局所投与用に適切に製剤化するための1またはそれ以上の許容される賦形剤および/または担体。
【００２９】
ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールの誘導体は、例えばアルコール部分が誘導体化されるかもしれないものである。このように、該トリテルペンは、遊離アルコール（OH）形もしくはエーテル形、エステル形、または塩として存在する遊離アルコキシドイオンとしてであってよい。当業者に知られているように、アルコール部分は、種々の薬理学的および薬物動態的目的を達成するため、容易に誘導体化することができよう。このように、トリテルペンのプロドラッグは誘導体の適切な態様である。さらに、該トリテルペンは、さらに遊離アルコール形またはトリテルペン誘導体、例えばトリテルペンのエステルまたはエーテルのいずれでも、さらに医薬的に許容される塩形、ラセミ混合物を含む種々の立体異性形であってよい。
【００３０】
エステルの適切な態様は、桂皮酸エステル、酢酸エステル、および脂肪酸エステルからなる群から選ぶことができよう。
【００３１】
上記の免疫調節に関する薬理効果のため、本発明組成物は多くの治療的適用に使用できる。
【００３２】
したがって、本発明は、ヒトのような哺乳動物の免疫調節のための医薬、化粧品、または栄養補助食品を製造するための、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオールおよびジヒドロパルケオールからからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体の使用（用途）を提供する。
【００３３】
さらなる局面において、トリテルペンまたはトリテルペンを含む組成物は、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールから成る群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体を哺乳動物に投与することを含むヒトのような哺乳動物の免疫調節方法に適用される。
【００３４】
上記のごとく、トリテルペンの免疫調節効果は、多くの治療的適用をもたらすことができよう。従って、免疫調節のための医薬を製造するためのトリテルペンの使用、または該トリテルペンを投与することを含む免疫調節方法は、以下の、
過敏症および/または炎症反応、
皮膚または粘膜の炎症または過敏症、
IgE性アレルギー反応および病状、
自己免疫疾患および/または慢性炎症性疾患、
ウイルスもしくは細菌感染、
前立腺炎または良性前立腺肥大、
心血管疾患、特に高脂血症および動脈硬化症、
癌、
の治療と予防と、さらに
痛みの軽減に用いることができよう。
【００３５】
（発明の詳細な説明）
驚くべきことに、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、および/またはジヒドロパルケオールを含む組成物（ここで、該トリテルペンは遊離アルコールまたはその誘導体、特に桂皮酸、酢酸、または脂肪酸のエステルの形であってよい）は、炎症性サイトカイン、TNF-αおよびIL-6を阻害し、驚くべき抗ウイルス効果と抗炎症効果を持つことがわかった。既存の抗炎症薬、例えばステロイドおよびイブプロフェン、および抗ウイルス薬に比べ、本発明組成物は、いかなる重大な副作用とも関連がなく、広範囲の炎症性疾患およびウイルスに対して活性であるという利点を持つ。さらに、本発明組成物は、炎症または刺激に対する苦痛緩和特性を持ち、それにより治療的潜在性が増大する。
【００３６】
ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、および/またはジヒドロパルケオールの構造は、それぞれ式I、II、およびIIIで示される。
【００３７】
式I: 24（25）-ジヒドロブチロスペルモール
【化１】

【００３８】
式II: 20（29）-ジヒドロルペオール
【化２】

【００３９】
式III:24（25）-ジヒドロパルケオール
【化３】

より具体的には、上記のジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、および/またはジヒドロパルケオールは、生きた生物に投与すると以下の薬理効果をもたらす；
炎症、過敏症、および刺激の抑制、
広範囲の病原性ウイルスに対する直接的抗ウイルス作用、
ウイルス感染によって引き起こされた炎症または刺激の苦痛緩和効果。
【００４０】
実施例3および4において、本発明組成物の局所的および全身的抗炎症効果がテストモデルにおいて示された。局所的および全身的抗炎症効果は、それぞれほぼヒドロコルチゾンおよびイブプロフェンのそれであった。さらに、本発明の組成物およびトリテルペンは、炎症性サイトカイン、TNF-αおよびIL-6の分泌を阻害することがわかった。当業者に知られているように、ある種の炎症性サイトカインの分泌がin vitroで本発明のトリテルペンおよび組成物により阻害されれば、本発明組成物は抗炎症効果および抗過敏症効果に関連する他のサイトカインを阻害するであろうと予想される。
本発明組成物の抗ウイルス効果を、十分確立された細胞のウイルス感染モデル（Vero細胞への単純ヘルペス（Herpes simplex）感染およびMDCK細胞へのインフルエンザA感染）で評価した。この実験において、本発明組成物は8〜200μg/mLの濃度で単純ヘルペスと、インフルエンザ感染の両方を用量依存性に阻害した。別の実験（実施例2参照）において、本発明の同じ組成物のラットにおけるLD₅₀は、2000mg/kgより大きいことが示された。これは、本発明組成物のウイルス感染に対する非常に有益な治療指数を示す。
【００４１】
このように、本発明者は、驚くべきことに、
1.ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物（ここで、トリテルペンは遊離アルコールまたは誘導体、好ましくは、桂皮酸、酢酸、または脂肪酸のエステルの形であってよい。）、および
2. 1またはそれ以上の許容される賦形剤および/または担体、
を含む組成物が炎症作用または過敏反応のみならずウイルス感染も有意に抑制することをみいだした。
【００４２】
該組成物は、経口、局所、経皮、もしくは非経口投与、好ましくは局所および経皮投与用の医薬組成物として適切に製剤化することができよう。該組成物は、栄養補助食品または化粧品として適切に製剤化することもできよう。
【００４３】
「栄養補助食品」は、1994年のDietary Supplements Health and Education Act（栄養補助食品健康教育法、DSHEA）の米国食品医薬品局の定義に従った。
DSHEAは、「栄養補助食品」に以下の正式な定義を与えている。
「栄養補助食品は、
1またはそれ以上の以下の食品（栄養）成分：
毎日の総摂取量を増加させることにより栄養を補うためにヒトで使用するビタミン、ミネラル、ハーブもしくは他の植物、アミノ酸、食品物質、またはこれらの物の濃縮物、代謝物、成分、抽出物または混合物を含むかまたは有する栄養を補うことを意図した生成物（煙草以外）であり、
丸剤、カプセル、錠剤、または液体の形で摂取することを意図している。」
【００４４】
同様の定義は、世界の他の部分、例えばヨーロッパに存在する。世界中で、「栄養補助食品（dietary supplements）」に関する異なる名称、例えば「food supplement」、「neutraceuticals」、「functional foods」または単純に「foods」が用いられている。本発明の文脈において、用語「栄養補助食品」はあらゆるそのような名称または定義に及ぶ。
【００４５】
局所に適用する場合は、医薬組成物は皮膚または粘膜の炎症または過敏症を抑制する。すなわち、トリテルペンは、その薬理効果を示すのに十分な期間および/または十分な量が皮膚または粘膜に存在するように該組成物から皮膚または粘膜に放出される。例えば、本発明組成物は、その種の局所の炎症（ステロイド、ヒドロコルチゾン17-ブチレートによっても治療される）を抑制する。
【００４６】
本発明組成物は、全身的に吸収された後、炎症および過敏反応の抑制にも有効である。本明細書に開示したように、本発明者らは、本発明組成物が全身吸収後に炎症を抑制する証拠を示した。
【００４７】
このように、経口、非経口、もしくは局所投与に関わらず組成物は、驚くほど良好な安全性プロフィールを示し、驚くほど良好な抗過敏症効果と抗炎症効果を提供する。すなわち、本発明組成物は、実質的に無毒であり、さらに非常に治療的に有効である。
【００４８】
トリテルペンの、有益な効果を得るのに適切な量は、患者の個々の必要性、症状および疾患の重症度に応じて変化するかもしれない。このように、本発明組成物は、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、またはジヒドロパルケオールを個々にまたは混合物で、重量百分率（w/w）で、典型的には、少なくとも0.1%、例えば少なくとも0.5%、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも5%、例えば少なくとも10%、少なくとも15%、例えば少なくとも20%、例えば少なくとも25%、少なくとも30%、例えば少なくとも35%、例えば少なくとも40%、または少なくとも45%、少なくとも50%、例えば少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、例えば少なくとも70%、例えば少なくとも75%、少なくとも80%、例えば少なくとも85%、少なくとも90%、例えば少なくとも91%、例えば少なくとも92%、少なくとも93%、例えば少なくとも94%、少なくとも95%、または少なくとも96%、少なくとも97%、例えば少なくとも98%、少なくとも99%、例えば少なくとも100%含む。あるいは、組成物中の、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、またはジヒドロパルケオールの個々の重量百分比（w/w）、またはその混合物の重量百分比（w/w）は、典型的には多くとも100%、例えば99%、多くとも98%、例えば多くとも97%、例えば多くとも96%、例えば多くとも95%、例えば多くとも90%、例えば多くとも85%、例えば多くとも80%、例えば多くとも75%、例えば多くとも70%、多くとも65%、例えば多くとも60%、例えば多くとも55%、例えば多くとも50%、例えば多くとも45%、多くとも40%、例えば多くとも35%、例えば多くとも30%、例えば多くとも25%、例えば多くとも20%、例えば多くとも15%、例えば多くとも10%、例えば多くとも9%、例えば多くとも8%、例えば多くとも7%、例えば多くとも6%、例えば多くとも5%、例えば多くとも2%、例えば多くとも1%、例えば多くとも0.5%、例えば多くとも0.1%である。
【００４９】
このように、本組成物は、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、またはジヒドロパルケオール、またはその混合物を、0.1-100%の範囲、例えば1-98%の範囲、例えば2-96%の範囲、例えば5-94%の範囲、例えば7-92%の範囲、例えば10-90%の範囲、例えば12-88%の範囲、例えば14-86%の範囲、例えば16-84%の範囲、例えば18-82%の範囲、例えば20-80%の範囲の量（重量％）で含む。
【００５０】
記載のごとく該組成物はトリテルペン混合物を含んでいてよい。これらは、1、2、または3つ全てのトリテルペンを含むようなあらゆる組み合わせであってよい。さらに、該混合物は、トリテルペンのアルコール形もしくは誘導体形のみ、またはアルコール形および誘導体形の混合物のみを含んでいてよい。さらに、該混合物は、本発明組成物が1またはそれ以上のジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、および/またはジヒドロパルケオールおよび/またはその誘導体、例えば2、3、4、5、6、7、8、9または10のトリテルペン、およびトリテルペンアルコールおよびその誘導体を含む混合物を含んでよいように、該混合物は、各トリテルペンの数種の誘導体もしくは異性体形を含んでいてよい。本発明の好ましい誘導体は、ジヒドロブチロスペルミルアセテート、ジヒドロルペイルアセテート、ジヒドロパルケイルアセテート、ジヒドロブチロスペルミルシンナメート、ジヒドロルペイルシンナメート、ジヒドロパルケイルシンナメートである。
【００５１】
本発明によれば、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、および/またはジヒドロパルケオール、および/またはその誘導体は合成的方法により得るか、もしくは天然供給源から得ることができる。このように、該トリテルペンは、あらゆる適切な化学反応により合成的または生合成的に生成することができよう。また、本発明によれば、これら物質は、抽出、分画、および所望により水素化を、あらゆる適切な順序で行うことにより天然供給源（例えば植物由来）から得られる抽出物の形であってよい。多数の植物が、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、および/またはそれのジヒドロパルケオール、および/またはその誘導体を生産するための供給源として適当であるかもしれない。
【００５２】
このように、本発明のある態様において、トリテルペンまたはトリテルペン混合物は、Butyrospermum parkii、Camellia japonica、Camellia sasanquaおよびThea sinensisからなる群から選ばれる天然の供給源から得ることができる抽出物である。当業者に知られているように、該トリテルペン抽出物は、抽出物中に合成的に製造したトリテルペンを加えて豊富化することができよう。
【００５３】
植物から本発明の組成物を得るときは、植物のあらゆる部分、例えば果実（木の実）、葉、茎、樹皮、または根を用いてよい。特に、適切な植物の油または脂肪は、本発明のトリテルペンの供給源として適切である。本発明のトリテルペンは、例えば植物油の不鹸化分画を用い、あらゆる抽出または分画法により植物から得ることができよう。該抽出は、例えば新鮮もしくは乾燥植物物質を用い、蒸留（例えばハイドロディスチレーション、蒸気蒸留、または真空蒸留）により行うことができよう。抽出は、多くの異なる溶媒、好ましくは有機溶媒のような非極性溶媒を用いて行なうことができよう。しかしながら、極性溶媒、例えば水性溶液または極性有機溶媒を適用することができよう。抽出（熱または冷）は、あらゆる抽出技術、例えば冷浸（浸漬）、浸透、または超臨界抽出（例えば二酸化炭素使用）を用いて行うことができよう。
【００５４】
好ましい抽出物溶媒の非限定的例には、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、炭素数1-4の低級アルカノール、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、およびその混合物がある。好ましい抽出温度は、抽出効力により用いる溶媒の沸点に近いが、さらに低い温度も適用でき、その場合はより長い抽出期間が必要である。
【００５５】
適用する溶媒の組成物を変えることにより、抽出をある種の成分に対してより選択的にし、最終抽出物または濃縮物中の含有量を増加または減少させることができる。
【００５６】
一次抽出処理後、第二段階の処理、例えば、液体‐液体抽出、カラムクロマトグラフィまたはあらゆるタイプの蒸留を用いて抽出物のあらゆる成分を除去または濃縮することができる。これにより、本発明の最終組成物中のあらゆる成分を、除去（avoid）または濃縮することができる。このように、あらゆる成分の内容を標準化することができ、本発明組成物中のジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、および/またはジヒドロパルケオールおよび/またはその誘導体の比率を劇的に変化させ、特定の場合にあらゆる化合物を本発明の特定組成物から排除することができよう。
【００５７】
本発明の好ましい態様において、本発明のトリテルペンを、ブチロスペルモール、ルペオール、および/またはそれのパルケオール、および/またはその誘導体として抽出し、次いで、あらゆる適切な水素化方法により水素化してジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、および/またはそれのジヒドロパルケオール、および/またはその誘導体とする。該トリテルペンは、限定されるものではないが以下の野菜供給源のButyrospermum parkii、Camellia japonica、Camellia sasanqua、またはThea sinensisから得られる。
【００５８】
トリテルペンを植物から得る場合は、本発明の組成物または抽出物は、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、および/またはジヒドロパルケオール、および/またはその誘導体以外のトリテルペンを含むことができよう。そのようなトリテルペンの非限定的例には、ブチロスペルモール、ルペオール、パルケオール、ゲルマニコール、ダマラジエノール（dammaradienol）、24-メチレンダマレノール、α-アミリン、β-アミリン、およびファラジオールがある。また、本発明組成物は、ステロールを含んでよく、その非限定的な例にはβ-シトステロール、カムペステロール、ブラシカステロール、スチグマステロール、アバナステロール、24-メチル-コレスタ-7-エノール、カリテステロールA、カリテステロールB、およびα-スピナステロールがある。そのようなさらなるトリテルペンアルコールおよびステロールは、あらゆる形、例えば遊離アルコールまたは誘導体の形、とりわけ桂皮酸エステル、酢酸エステル、または脂肪酸エステルであってよい。
【００５９】
本発明の医薬組成物、栄養補助食品または化粧品において、該さらなるトリテルペンおよびステロールは、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、および/またはジヒドロパルケオール、および/またはその誘導体の含有量を量的に越えるかもしれない。いくつかの例では、さらなるトリテルペンおよびステロールは、本発明組成物の薬理効果に著しく貢献することができよう。このように、本発明によれば、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、および/またはジヒドロパルケオール、および所望によりさらなるトリテルペンおよびステロールの間に相加効果もしくは相乗効果を生じさせることができよう。
【００６０】
上記薬理作用は、本発明のトリテルペンまたは本発明の組成物の以下の治療的適用のための理論的根拠の一部となる。
【００６１】
このように、第2の局面において本発明は、哺乳動物、例えばヒトの免疫調節のための医薬、化粧品、または栄養補助食品を製造するためのジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体の使用に関する。好ましくは、該医薬は本明細書に定義した組成物を含む。
【００６２】
さらなる局面において、本発明のトリテルペンまたは組成物は、本発明の関連疾患を治療するために個体に投与することができよう。
【００６３】
このように本発明は、ヒトのような哺乳動物の免疫調節方法であって、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールから成る群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体を該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００６４】
本発明の免疫調節は、過敏症の抑制および炎症反応の抑制からなる群から選ばれる。典型的には、免疫調節は、ウイルス感染、細菌感染、過敏性皮膚疾患、アトピー性湿疹、接触性皮膚炎、脂漏性湿疹、乾癬、IgE性アレルギー反応、喘息、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、リウマチ性関節炎、痛風、骨関節炎、前立腺炎、良性前立腺肥大、心血管疾患、高脂血症、またはアテローム硬化症、痛み、および癌からなる群から選ばれる疾患および障害と関連している。
【００６５】
本発明の特定の興味深い態様において、該トリテルペンは、ウイルス感染、インフルエンザ、またはヘルペス用の医薬を製造するのに用いられる。
【００６６】
このように、本発明は、ウイルス感染を治療するための医薬を製造するための、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体の使用に関する。
さらに本発明は、インフルエンザおよびインフルエンザの症状を治療するための医薬を製造するための、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体の使用に関する。
【００６７】
さらに、本発明は、ヘルペスを治療するための医薬を製造するための、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体の使用に関する。
【００６８】
該医薬中に含まれる該トリテルペンまたはトリテルペン混合物は、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるか、またはその誘導体は、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンの遊離アルコールおよびエステル誘導体である。さらに、該医薬に含まれる該トリテルペンまたはトリテルペン混合物は合成的方法により得るか、またはButyrospermum parkii、Camellia japonica、Camellia sasanqua、およびThea sinensisからなる群から選ばれる天然供給源から得ることができる抽出物であってよい。
【００６９】
このように、本発明の態様、例えば i）該トリテルペンを含む組成物、ii）哺乳動物における免疫調節のための医薬を製造するための該トリテルペンの使用、または iii）該トリテルペンを投与することを含む免疫調節方法は、免疫調節に関連する以下の疾患、障害、または病状に関連する。
【００７０】
・過敏症および/または炎症反応。本発明によれば、炎症および過敏反応に関連するすべての知られた病状および疾患は、I-IV型過敏症および直接ヒスタミン放出によって生じるものを含めて関連があり、下記の例はこれについて限定されない：感染（ウイルス、細菌、真菌、寄生虫など）、風邪およびインフルエンザ、接触性皮膚炎、虫刺され、アレルギー性血管炎、外科手術後の反応、移植拒絶（移植片対宿主病）、喘息、湿疹（例えばアトピー性皮膚炎）、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、胆管炎、自己免疫性溶血性貧血、グレーブス病、重症筋無力症、I型糖尿病、炎症性ミオパシー、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、自己免疫性副腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、シェーグレン病、紅斑性狼瘡、原発性血管炎、リウマチ性関節炎、若年性関節炎、混合結合織疾患、乾癬、天疱瘡、類天疱瘡、ヘルペス状皮膚炎など。
【００７１】
・皮膚、例えば真皮および粘膜の炎症および/または過敏症。この効果は、あらゆる皮膚病に関して、もしくは皮膚のそのような症状を引き起こすあらゆる疾患に関して得ることができる。そのような病状の例には、限定されるものではないが、アトピー性湿疹、接触性皮膚炎、脂漏性湿疹、感染症、および/または乾癬がある。
【００７２】
・IgE性アレルギー反応および病状。出願人は、治療的作用が前述の組成物の過敏反応に対する抑制効果によるという仮説を唱える。治療的作用は、全ての既知のIgE性アレルギー反応および病状と関連があるかもしれず、以下の例は、これに限定されるものではない：喘息、湿疹（例えばアトピー性皮膚炎）、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、過敏症等。
【００７３】
・自己免疫疾患および/または慢性炎症性疾患。出願人は、治療の作用が前記組成物の過敏反応に対する免疫調節作用および免疫抑制作用によるという仮説を唱える。治療の作用は、全ての既知の自己免疫疾患と関連しているかも知れず、以下の例は、これに限定されるものではない。自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、胆管炎、自己免疫性溶血性貧血、グレーブス病、重症筋無力症、I型糖尿病、炎症性ミオパシー、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、自己免疫性副腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、シェーグレン病、紅斑性狼瘡、原発性血管炎、リウマチ性関節炎、若年性関節炎、混合結合織疾患、乾癬、天疱瘡、類天疱瘡、ヘルペス状皮膚炎など。
【００７４】
・ウイルスもしくは細菌感染。具体的には、本明細書に記載のごとく、ウイルス感染はウイルス（vira）により引き起こされよう。ウイルス感染は、広範囲のウイルス感染、特に、ヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染、例えば口唇ヘルペス、風邪またはインフルエンザ、ウイルス性咽頭炎、ウイルス性肺炎、ウイルス性肝炎、気管支炎、または呼吸器系の炎症または刺激と関連する他の疾患に関連する。細菌感染は、ウイルス感染に続発することが多く、ウイルス感染も細菌感染の結果としての二次感染であるかもしれないので、細菌感染は該トリテルペンで治療することもできよう。このように、細菌感染は、しばしばウイルス感染を治療することによってのみ、効果的に治療することができよう。
【００７５】
・前立腺炎または良性前立腺肥大。種々の組織の炎症、例えば前立腺の炎症、特に前立腺炎。「前立腺炎」は特定細菌の急性および慢性感染を含む前立腺に対する炎症性の病状、より一般的には、前立腺の炎症の兆候および症状はあるが、特定の微生物を検出することができない事例と定義される。従って、本発明組成物は、良性前立腺肥大、前立腺の腫脹と関連した病状の管理に用いることもできよう。
・心血管疾患、特に高脂血症、およびアテローム性動脈硬化症。
・癌。
・痛みの軽減。出願人は、治療的作用が免疫調節、恐らく過敏反応の抑制効果に関連しているという仮説を唱える。
【００７６】
これらの特定の治療領域の他に、前述のトリテルペンおよび組成物の作用は、過敏反応と関連した全ての既知の病状および疾患と関連し、以下の例は、これに限定されるものではない：感染症（ウイルス、細菌、真菌、寄生虫など）、風邪およびインフルエンザ、接触性皮膚炎、虫刺され、アレルギー性血管炎、外科手術後の反応、移植拒絶（移植片対宿主病）など。
【００７７】
特定の理論に制限されずに、本発明のトリテルペンおよび組成物による炎症反応および過敏反応の抑制の少なくとも一部は、炎症性サイトカインの分泌抑制に関するかもしれない。具体的には、本発明者らは、TNF-αおよびIL-6の分泌抑制の証拠を提供する。しかしながら、当業者に知られているように、同じく他の炎症性サイトカインも存在する。このように、該他のサイトカインの分泌が本発明のトリテルペンおよび組成物によって抑制されると仮定すると、該サイトカインと関連した炎症性疾患および過敏反応が本発明の組成物およびトリテルペンによって抑制されるかもしれないということが予期される。
【００７８】
本発明の興味深い態様において、該治療方法は、種々のタイプの単純ヘルペスまたは本明細書に記載の他のウイルスにより引き起こされるようなウイルス感染と関連がある。さらに、いくつかの例では、ウイルス感染はインフルエンザまたはインフルエンザのいくつかの症状と関連があるかもしれない。このように、興味深いことに、本発明は、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体を含む哺乳動物、例えばヒトのウイルス感染を治療する方法に関する。記載したように、該治療方法には、インフルエンザおよびインフルエンザの症状および/またはヘルペスの治療が含まれる。
【００７９】
しかしながら、潜在的なウイルスの標的は多く、大きく異なるが、RNAウイルスとDNAウイルスのウイルスの区別は明らかである。DNAウイルスの重要なファミリーは、単純ヘルペスウイルス（HSV）のようなヘルペスウイルスである。2種類のHSVが同定されており、HSV-1は、口唇ヘルペス（ヘルペス（cold sore））、ヘルペス性口内炎、角結膜炎、および脳炎の原因であるが、一方、HSV-2は陰部ヘルペスの原因であり、全身感染の原因になることがある。HSV-1は陰部ヘルペスを引き起こし、HSV-2が咽頭炎を引き起こし得るので、HSV-1ウイルスとHSV-2ウイルスの区分は厳密ではない。人工の約70%がHSV-1に感染し、患者の3分の1で感染の再発が起きる。
【００８０】
ヘルペスウイルスファミリーの別のメンバーは、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）である。VZVは、2つの別個の疾患である水痘（chickenpox）および帯状疱疹（shingles）を引き起こす。
【００８１】
ヘルペスウイルスファミリーのさらに別のメンバーは、サイトメガロウイルス（CMV）である。CMVの感染は、世界中でみられ、免疫不全の個体、特に骨髄または固体臓器移植のレシピエント、およびAIDS患者における日和見感染症としてその最も重大な影響を持つ。AIDS患者の90パーセントは、CMVに感染する。
【００８２】
ヘルペスウイルスファミリーの別のメンバーは、エプスタイン・バーウイルス（EBV）である。このウイルスは、世界中で青年および若年成年に発生する単核球症（腺熱）として知られている急性発熱性疾患を引き起こす。該症状は、発熱、頭痛、不調、および咽喉炎である。その病気は、一般に穏やかな肝炎と関連している。
【００８３】
ヘルペスウイルスファミリーのさらに別のメンバーは、ヒトヘルペスウイルスタイプ6（HHV-6）である。世界中で発生するこのウイルスは、Tリンパ球に感染し、成人人口の少なくとも90%に潜伏感染として存在する。HHV-6は、幼児の高熱、次いで全身性黄斑として顕性化する突発性発疹（突発疹）を引き起こす。該ウイルスは、免疫力が低下している個体に重度の肺炎をもたらすかもしれない。
【００８４】
DNAウイルスの別のファミリーはアデノウイルスである。アデノウイルス感染はそれ自身、一般的に急性咽頭炎として存在する。成人で、アデノウイルスは、急性濾胞性結膜炎および極希に肺炎を引き起こすかもしれない。
【００８５】
DNAウイルスのさらに別のファミリーはパポバウイルスである。この小さなウイルスは慢性感染を生じる傾向がある。パポバウイルスの重要なメンバーは、ヒトパピローマウイルス（HPV）である。尋常性疣贅を引き起こし、頚部癌（タイプ16および18）の病因に関与している多種類のHPVがある。パポバウイルスファミリーの他のメンバーは、免疫抑制された個体に発生するBKウイルス（ポリオーマウイルス）およびJCウイルスである。
【００８６】
DNAウイルスの別のファミリーはパルボウイルスである。このファミリーの重要なメンバーは、学童の一般的感染症である伝染性紅斑（第5疾患）を生じるヒトパルボウイルスB19である。貧血を伴う慢性感染は、易感染性対象に発生する。
【００８７】
RNAウイルスの重要なファミリーはピコルナウイルスである。これらのうち、ポリオウイルスは、感染しやすいヒトがポリオウイルスタイプ1、2、または3に感染すると、小児麻痺を引き起こす。ピコルナウイルスファミリーの他のメンバーは、コクサッキー・ウイルス、エコウイルス、およびエンテロウイルスであり、これらにはそれぞれ多くの異なるサブタイプがあり、すべて糞-経口経路により蔓延する。それらは、皮、粘膜、筋肉、神経、心臓、および稀に他の臓器、例えば肝臓および膵臓に関する広範囲の疾患の原因となる。ピコルナウイルスファミリーの特に重要なメンバーは、120を超えるサブタイプがあるライノウイルスである。ライノウイルスは、風邪の原因となり、多くの免疫型があるためワクチンコントロールは実質的に可能ではない。
【００８８】
RNAウイルスの別のファミリーはレオウイルスである。レオウイルス感染は、主として子供に発生し、穏やかな呼吸器症状および下痢を引き起こす。レオウイルスファミリーのメンバーであるロタウイルスは、世界的に散発性および流行性の下痢の両方の原因であり、現在幼年期の下痢の最も重要な原因の1つである。
【００８９】
RNAウイルスのさらに別のファミリーは、トガウイルスである。このうち、風疹ウイルスは風疹の原因である。該疾患は時折世界中で発生するが、流行は珍しくない。トガウイルスファミリーの別のメンバーはアルボウイルスである。385以上のウイルスがアルボウイルスに分類されている。それらは人畜共通感染症のウイルスである（ヒトが唯一知られた脊椎動物宿主であるオニョンニョンウイルスの例外がある）。大部分のアルボウイルス病は一般に穏やかであるが、流行は頻繁であり、流行が起こると死亡率が高い。アルボウイルスの1群にアルファウイルスがあり、これは全て蚊が媒介する。ヒトでの感染は、発熱、皮膚発疹、筋肉痛、および時に脳炎を特徴とする。別の一群のアルボウイルスはフラビウイルスであり、そのうちのいくつかはダニが媒介し、他のものは蚊が媒介する。黄熱病は、最もよく知られたフラビウイルス病の1つであり、重症度が大きく異なる。高熱を特徴とし、死亡率は重症の場合40%に達する。別のフラビウイルス病は、主としてアフリカおよびアジアで発見されるデング熱である。本疾患は通常風土病的であるが、流行が報告された。
【００９０】
日本脳炎は、フラビウイルスによって引き起こされる蚊が媒体する脳炎である。該疾患は、南東アジアや極東の稲作諸国で最も頻繁に報告された。他のウイルス感染と同様、臨床的顕在化は変化しやすい。死亡率は7から40%まで変化し、子供でより高い。
【００９１】
別の一群のRNAウイルスは、200を超えるウイルスファミリーを形成するブンヤウイルスであり、そのほとんどが節足動物が媒介する。ブンヤウイルスにより引き起こされるコンゴ・クリミア出血熱は、主としてアジアおよびアフリカでみられる。症状はインフルエンザ様で、発熱と出血性徴候を伴う。死亡率は10-50%である。ブンヤウイルスの特定のタイプにハンタウイルスがある。ハンタウイルスは、風土病的であり、エアロゾル化した排泄物により蔓延する。ハンタウイルスによって引き起こされた最も重い病気は、5-10%の死亡率を持つ韓国出血熱である。米国では、新しいハンタウイルスが急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を引き起こす。
【００９２】
別の重要な一群のRNAウイルスにオルソミクソウイルスがあり、インフルエンザA、B、およびCの3つの重要なタイプがある。インフルエンザAは、流行病および伝染病の原因となる。インフルエンザBは、しばしばさらに小さな、もしくは局地的（例えば学校）でより穏やかな発生をもたらす。インフルエンザCはヒトではほとんど病気を起こさない。
【００９３】
さらに別の一群のRNAウイルスはパラミクソウイルスである。このうち、パラインフルエンザウイルスタイプI〜IVは世界中に分布し、風邪とまったく同様の特徴を有する病気パラインフルエンザを引き起こす。別のパラミクソウイルスは、世界中で発生する伝染性の高い病気であるはしか（麻疹）の原因である。さらに別のパラミクソウイルスは、直接的接触により、飛沫感染により広がるおたふくかぜの原因である。症状は非特異的であり、発熱、倦怠感、頭痛、および食欲不振が含まれる。呼吸器合胞体ウイルスは、冬ごとに流行する多くの呼吸器感染を引き起こすパラミクソウイルスである。該ウイルスは、幼児の細気管支炎の一般的原因であり、症例の約10%が肺炎を合併する。
【００９４】
別の一群のRNAウイルスはラブドウイルスである。このうち、狂犬病ウイルスは、いくつかの国で大きな問題であり、高い死亡率をもたらす。
【００９５】
さらに別の一群のRNAウイルスはレトロウイルスであり、このウイルスは、酵素、逆転写酵素を用いてDNA中間体を経て複製する能力により他のRNAウイルスと区別される。2つのレトロウイルス、HIV-1およびHIV-2（AIDSの原因）は、病気の進行が遅いためレンチウイルスとして分類される。別のレトロウイルスは、熱帯性痙攣性不全対麻痺を引き起こすHTLV-1である。
【００９６】
別の一群のRNAウイルスはアレナウイルスである。このグループのプロトタイプウイルスはリンパ球性脈絡髄膜炎である。この感染は、人畜共通伝染病であり、天然の保有体は家ネズミである。該病気は、発熱、筋肉痛、および頭痛を特徴とし、場合により脳炎を生じ得る。アレナウイルスによって引き起こされる別の病気はラッサ熱である。該病気は、非特異的な症状と発熱を特徴とする。入院患者の15-20%が死亡する。
【００９７】
ともにRNAウイルスであるマールブルクウイルス病およびエボラウイルス病は、同様の臨床徴候を示す発熱性疾患を引き起こすので、それらについてここで共に言及する。該疾患は、強い頭痛、重い筋肉痛、および高熱の急激な発現、次いで衰弱を特徴とする。下痢は大量で、腹部の痙攣および嘔吐を伴う。死亡率は高い。
【００９８】
上記のごとく、該トリテルペン投与のいくつかの態様において、該医薬に含まれる該トリテルペンまたはトリテルペン混合物は、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるか、もしくはジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンの遊離アルコールおよびエステル誘導体から選ぶことができよう。さらに、該投与されるトリテルペンまたはトリテルペン混合物は、合成的方法によって得るか、またはButyrospermum parkii、Camellia japonica、Camellia sasanqua、およびThea sinensisからなる群から選ばれる天然供給源から得ることができる抽出物であってよい。
【００９９】
本発明の興味深い態様は、該組成物または医薬がさらに1またはそれ以上の治療的活性物質を含むか、またはトリテルペンが治療的作用を増強するために1またはそれ以上の治療的活性物質と共に投与されるものに関する。
【０１００】
記載したように、該トリテルペンは経口、非経口、経皮、経粘膜もしくは局所投与のために適切に製剤化することができよう。経口、局所、経皮、経粘膜もしくは非経口投与のための医薬組成物は、例えば固体、半固体、または液体組成物の形であってよく、従来の製薬的方法に従って製剤化される。例えば、「Remington:The science and practice of pharmacy」、第20版、Mack Publishing, Easton PA, 2000 ISBN 0-912734-04-3、および「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」、Swarbrick、J ＆ J. C .Boylan編、Marcel Dekker, Inc., New York、1988、ISBN 0-8247-2800-9 参照）。
【０１０１】
本発明によれば、該トリテルペンは、該組成物の経口、非経口、もしくは局所投与後全身的に吸収されるかもしれない。興味深い態様において、該トリテルペンは、該組成物またはトリテルペンを局所投与後、皮膚または粘膜に局所的な治療作用を示す。
【０１０２】
本発明で使用する医薬的に許容される賦形剤または担体の選択およびその最適濃度はトリテルペンの選択、選んだ剤形の種類、および投与方法に基づいて決定される。しかしながら、医薬製剤の分野の当業者は、例えば、「Remington:The science and practice of pharmacy」、第20版、Mack Publishing, Easton PA, 2000 ISBN 0-912734-04-3 に手引きをみることができよう。医薬的に許容される賦形剤は、その組成物が投与されるであろう個体に実質的に無害な物質である。そのような賦形剤は、国の薬品機関（national drug agency）の要求を適切に満たす。英国薬局方、米国薬局方、および欧州薬局方のような公式の薬局方はよく知られた医薬的に許容された賦形剤の基準を定めている。
【０１０３】
局所、経粘膜、および経皮用組成物、例えば粘膜または皮膚（dermis）の投与については、本発明に用いる組成物は、常套的に無毒性の医薬的に許容される担体および賦形剤（ミクロスフェアおよびリポソームを含む）を含んでよい。
【０１０４】
局所投与は、一般に、皮膚または粘膜、例えば肺、鼻、口、消化管、腟、子宮、および直腸の粘膜に対するあらゆる投与を含む。経皮および経粘膜投与は、局所投与の形の変化であり、これにより、トリテルペンは受動的方法（拡散のような）によるか、または皮膚または粘膜を経てトリテルペンを積極的に輸送することにより皮膚または粘膜に浸透する。
本発明に用いる局所、経粘膜、および経皮用組成物は、一連の固体、半固体、および液体組成物を含む。特に適切な組成物は、例えば、ペースト、軟膏、親水性軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、溶液、エマルジョン、サスペンション、ローション、塗布薬、レゾリブレット（resoriblet）、坐剤、浣腸剤、ペッサリー、成型ペッサリー、腟カプセル、腟錠、シャンプー、ゼリー、石鹸、スティック、スプレー、粉末、フィルム、フォーム、パッド、スポンジ（例えばコラーゲンスポンジ）、パッド、ドレッシング（例えば吸収性傷ドレッシング）、ドレンチ、バンデージ、プラスター、および経皮デリバリー（送達）システムがある。
【０１０５】
本発明の経口用組成物は、一連の固体、半固体、および液体組成物を含む。特に適切な組成物には、例えば、溶液、サスペンション、エマルジョン、素錠、即時放出錠、修飾放出錠、胃耐性錠、口分散性（orodispersible）錠、発泡錠、チュアブル錠、軟カプセル、硬カプセル、修飾放出カプセル、胃耐性カプセル、素顆粒、発泡顆粒、経口使用する液体を製造するための顆粒、コーティング顆粒、胃耐性顆粒、修飾放出顆粒、経口投与用粉末、経口使用する液体を製造するための粉末がある。
【０１０６】
非経口的経路による投与には、静脈内、intrah、動脈内、脳室内、関節包内、髄腔内、筋肉内、皮下、皮内、バッカル、舌下、鼻内、直腸内、腟内、もしくは経皮経路を含む。特に適した組成物は、例えば液体、エマルジョン、サスペンション、オイル、発泡錠、チュアブル錠、およびインプラントがある。
【０１０７】
医薬的に許容される担体および/または賦形剤は水や水以外のビークルであり得、該他のビークルを組成物に用いることができ、これには固体または液体、例えば溶媒、増粘剤、および粉末を含むことができる。単体、または１またはそれ以上のビークルの組成物として用いることができるこれらビークルの各タイプの例は以下の通りである：
皮膚軟化剤、例えば、ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノーレート、グリセリルモノステアレート、プロパン‐1,2-ジオール、ブタン‐1,3-ジオール、セチルアルコール、イソプロピルイソステアレート、ステアリン酸、イソブチルパルミテート、イソスチルステアレート、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ヘキシルラウレート、デシルオレエート、オクタデカン-2-オール、イソセチルアルコール、セチルパルミテート、ジメチルポリシロキサン、ジ-n-ブチルセバケート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、ブチルステアレート、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ひまし油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ブチルミリステート、イソステアリン酸、パルミチン酸、イソプロピルリノレート、ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート、デシルオレエート、ミリスチルミリステート;
典型的には溶媒、例えば水、塩化メチレン、イソプロパノール、ひまし油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、植物および動物油、グリセロール、エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、および他のグリコール、またはアルコール、不揮発性油；
湿潤剤または加湿剤、例えば、グリセリン、ソルビトール、ナトリウム 2-ピロリドン-5-カルボキシレート、可溶性コラーゲン、ジブチルフタレート、ゼラチン；
粉末、例えば、チョーク、タルク、カオリン、デンプンおよびその誘導体、ゴム、コロイド状二酸化珪素、ポリアクリル酸ナトリウム、化学修飾珪酸アルミニウムマグネシウム、水和珪酸アルミニウム、カルボキシビニルポリマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチレングリコールモノステアレート;
ゲル化剤または膨張剤、例えば、ペクチン、ゼラチンおよびその誘導体、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたは酸化セルロース、セルロースゴム、グアールゴム、アカシアゴム、カラヤゴム、トラガカントゴムゴム、ベントナイト、寒天、アルギネート、カルボマー、ゼラチン、ブラッダーラック（bladderwrack）、セラトニア、デキストランおよびその誘導体、ゴーティ（ghatti）ゴム、ヘクトライト（hectorite）、オオバコの殻、キサンタンゴム;
ポリマー、例えばポリ乳酸またはポリグリコール酸ポリマー、またはそのコポリマー、パラフィン、ポリエチレン、酸化ポリエチレン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルピロリドン；
界面活性剤、例えば非イオン性界面活性剤、例えばグリコールおよびグリセロールエステル、マクロゴールエーテルおよびエステル、糖エーテルおよびエステル、例えばソルビタンエステル、イオン性界面活性剤、例えばアミン石鹸、金属石鹸、硫酸化脂肪アルコール、硫酸アルキルエーテル、硫酸化油、および両性界面活性剤、およびレシチン；
緩衝剤、例えばナトリウム、カリウム、アルミニウム、マグネシウム、またはカルシウム塩（例えば、塩化物、炭酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、グルセプテート、または酒石酸塩）。
【０１０８】
さらに、医薬または栄養補助食品を製造するための本発明の使用では、上記組成物を、添加剤、例えば界面活性剤、溶媒、増粘剤、安定化剤、防腐剤、酸化防止剤、香味料等と混合し、全身もしくは局所投与に適切な望ましい生成物の製剤を得ることができよう。同様に、本発明の医薬または栄養補助食品は、さらにそのような添加物を含むでいてよい。所望により、該組成物は、組成物の消化液中の分散性を改善してバイオアベイラビリティを改善するためもしくは組成物の最終剤形を得るため、界面活性剤、例えば胆汁塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、またはポリアルコール混合鎖長脂肪酸エステルも含んでいてよい。
【０１０９】
上記製剤に加えて、本発明組成物は、トリテルペンおよび/または所望により1またはそれ以上の活性物質の放出速度を調節（例えば即時放出、持続放出、遅延放出、徐放）するように製剤化してもよい。このように、該担体または組成物は、デポー製剤として製剤化してよい。そのような長期作用製剤は、埋め込み（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉注射によって投与してよい。このように、例えば該組成物は、適切なポリマーもしくは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いるか、またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくいとして製剤化することができよう。
【０１１０】
あるいはまた、他のデリバリーシステムを用いてよい。リポソームおよびエマルジョンは、本発明組成物を送達するのに用いることができるよく知られたデリバリービークルの例である。さらに、該組成物は、持続放出系、例えば治療剤を含む固体ポリマーの半透性マトリックスを用いて送達することができよう。種々の持続放出物質が樹立され当業者によく知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて数時間〜数日間および数週間（100日以上まで）組成物からトリテルペンを放出することができよう。
【０１１１】
（実施例）
実施例1
研究の要約
トリグリセリド中で調製された、3.1%（w/w）ジヒドロブチロスペルミルアセテート、および2.8%（w/w）ジヒドロルペイルアセテートを含む本発明組成物について、それぞれサル腎臓（Vero）細胞、およびMDCK細胞を用い、単純ヘルペスウイルスおよびインフルエンザAウイルスに対する考えられる抗ウイルス効果について評価した（プラークアッセイ）。
本発明組成物は、IC₅₀が40-200μg/mLで用量依存性に両ウイルスを抑制した。
【０１１２】
被検物質
本発明組成物は、シアバター（Butyrospermum parkii）の水素化および分画により調製された。該組成物は、GC-MS、EIによりフルスキャンモードで分析された。HP-5カラム30m、ID 0.25mm、0.25μmフィルム厚（5%ジフェニル、95%ジメチルポリシロキサン）を用いた。試料を酢酸エチル（1mg/mL）に溶解し、成分を、内部標準としてスティグマステロールを用いて定量した（酢酸エチル中の0.02mg/mL溶液）。該組成物は、3.1%（w/w）ジヒドロブチロスペルミルアセテート、および2.8%（w/w）ジヒドロルペイルアセテートを含むことがわかった。
エタノール中10mg/mLを含む本発明組成物のストック溶液をウイルス実験用に調製した。該化合物を溶解するには超音波処理と穏やかな加温が必要であった。該溶液は、乳白光を発し続けた。冷却すると化合物は沈殿した。この沈澱物は容易に再溶解した。
【０１１３】
試験系
1）単純ヘルペス1型ウイルスにはVero細胞。
2）インフルエンザAウイルスにはMDCK細胞。
【０１１４】
細胞毒性試験
ストック溶液は、ハンクス平衡塩類溶液（HBSS）で1000μg/mLおよび200μg/mLの濃度に希釈した。エタノール溶媒も同等の濃度に希釈した（すなわち、10%および2%）。サル腎臓（Vero）細胞、およびMDCK細胞を6-ウェルプレートのウェルにデュプリケートで希釈化合物および希釈溶媒と共に接種した。接種物を除去し、培地3mLを加えた。細胞障害性効果について、細胞を3日間毎日試験した。
【０１１５】
方法
ストック溶液および溶媒はそれぞれHBSSで希釈した。濃度範囲は、2000、400、80、16、3.2、そして0.64μg/mL化合物（20、4、0.8、0.16、0.032、および0.0064% エタノールに対応）であった。希釈したストックウイルス（ヘルペスおよびインフルエンザ）の等量を、等量の希釈化合物またはエタノールと混合した。ヘルペスおよびインフルエンザを、範囲400〜0.64μg/mL（4〜0.0064% エタノール）の希釈物と混合した。
VeroまたはMDCK細胞の6-ウェルプレートのウェルにトリプリケートで化合物（エタノール）ウイルス混合物を接種した（それぞれ、ヘルペスまたはインフルエンザ試料）。3ウェルに投入するウイルス希釈物を混合したHBSSを接種した。HBSSを接種した細胞を陰性コントロールとした。吸着後、接種物を除去し、細胞をHBSS 3mLで一度リンスし、アガロー重層培地3mLを加え戻した。陽性コントロールウェルにプラークが発現したら、ウェルを固定し、ギムザ染色した。
【０１１６】
結果
組成物は、ヘルペスウイルスとインフルエンザウイルスをいずれの場合もIC₅₀40〜200μg/mLで用量依存性に抑制した。用いた用量で細胞毒性は観察されなかった。
【０１１７】
実施例2
要約
実施例1に記載の本発明組成物のラットにおける急性経口毒性について評価した。用量2000mg/kgで該物質は毒性や死亡率を生じないことわかった。このように、LD₅₀は2000mg/kg体重以上であると結論された。
被検物質
実施例1に記載の本発明組成物を本実験に使用した。
研究の説明
ラットの急性経口毒性を、OECDガイドラインNo 420、「Acute Oral Toxicity-Fixed Dose Method」（7月、1992）、および「Official Journal of the European Communities」No:L383A、35,29.12.1992、パートB1「Acute Toxicity（Oral）- Fixed Dose Method」に公表されたEEC Directiveが推奨する方法に従って測定した。
【０１１８】
研究は、1匹の雌ラットに組成物を2000mg/kg体重投与する照準研究で開始した。このラットで毒性の臨床徴候は観察されなかった。
照準研究の結果に基づいて、雌ラット5匹から成る1群に用量2000mg組成物/kg体重を投与する本研究を行った。
主研究の全ての動物は処置から生残し、明白な毒性症状を示さなかった。該ラットは、試験期間中、正常な体重増加を示した。
この報告に記載の実験条件下で、試験した用量レベル（2000mg組成物/kg体重）、必要最高用量レベルで死亡は生じなかった。最小致死量は、2000mg組成物/kg体重以上であった。
【０１１９】
実施例3
要約
実施例1に記載の本発明組成物の、マウスホルボールエステル耳水腫試験における局所抗炎症性効果を評価した。本発明組成物は、試験した両用量で有意に耳水腫を抑制した。
目的
別の実験で、実施例1記載の本発明組成物が、in vitroでリポ多糖刺激腹腔マクロファージ（マウス）の炎症性サイトカイン（TNF-αおよびIL-6）の分泌を抑制することを示した後、抗炎症薬をスクリーニングおよび評価するのに一般に用いられる方法であるマウスのテトラデカノイルホルボールアセテート（TPA）誘発耳炎症試験で局所投与による該組成物のiv vivo効果を試験することにした。Locoid（登録商標）皮膚溶液（0.1%ヒドロコルチゾン 17-ブチレート）を陽性コントロールに用いる。
【０１２０】
被検物質およびビークル
被検物質は、実施例1に記載の本発明組成物（化合物1）およびデンマークの製薬会社から得たLocoid（登録商標）皮膚溶液（ヒドロコルチゾン 17-ブチレート）である。被検物質はビークルとして用いるアセトンに溶解する。
【０１２１】
動物
本研究は、M & BA/S、DK-8680 RyからのストックBom:NMRIの雌のSPF NMRIマウスを用いて行う。
【０１２２】
ハウジング
本研究は、ろ過空気が供給された動物室で行われる。室内温度は21-23℃で相対湿度は≧50%に設定される。動物室は、明12時間、暗12時間周期の照明とする。照明は、6時から18時まで点灯する。動物をMacrolonIII型ケージ（40x25x14cm）に、各ケージあたり9匹収容する。ケージは少なくとも1週間に1回清掃し、床敷きを交換する。動物室を清掃し、Diversol Bxで消毒する。
【０１２３】
床敷き
床敷きは、おがくず（Tapvei 4HV）（Tapvei Oy,73620 Kortteinen、フィンランド）である。
【０１２４】
飼料
コンプリートペレット化齧歯類用飼料「Altromin 1314」（Chr. Petersen、DK-4100 Ringsted）を自由に与える。
【０１２５】
飲料水
動物はクエン酸を加えてpH3とした国内品質の飲料水を入れたボトルに自由に近づける。
【０１２６】
動物の無作為化と割当
到着日に、動物を各々10匹ずつの群に無作為に割当てる。
【０１２７】
動物およびケージの識別
各動物は、尾の色のマークで確認される。各ケージは、研究番号2021、ケージ番号、グループ番号、および動物番号によって示されている。
【０１２８】
体重
該動物を第‐1日に体重測定する。
【０１２９】
手順
被検物質は、第0日のTPA処理の20分前および20分後に右耳の内側表面に20μL量を適用する。全群、左耳を20μlアセトンで、右耳を20μl TPA（400μg/ml）で処理する。
【０１３０】
群および用量は次のとおりである：

TPA適用の3時間後に、マウスをと殺し、耳を切り取り重さを量る。平均重量と標準偏差を計算する。A群と比較した水腫の抑制率をB、C、およびDについて計算する。
【０１３１】
所見
耳の腫脹は、右耳と左耳の重量差で測定する。平均重量および標準偏差を計算する。化合物1は、耳の腫脹を5.0mg/耳および1.0mg/耳でそれぞれ76%および52%抑制した（p＜0.05、Wilcoxon）。ヒドロコルチゾン 17-ブチレート溶液は耳の腫脹を90%抑制した（p＜0.05、Wilcoxon）。
【０１３２】
結論
化合物1は、ヒドロコルチゾン 17-ブチレート投与後にみられる効果として、用量依存性および同じサイズのオーダーのより高用量で耳の腫脹を抑制した。この所見は、化合物1がヒドロコルチゾン 17-ブチレートのようなグルココルチコイドと関連した不快な副作用を伴わなかったので注目に値する。
【０１３３】
実施例4
要約
実施例1に記載の本発明組成物の、ラットのカラゲニン誘発足水腫試験における全身的抗炎症性効果を評価した。本発明組成物は、有意で、用量依存性の抗炎症性効果を示した。
【０１３４】
目的
別の実験で、本発明組成物（化合物2）がin vitroでリポ多糖刺激腹腔マクロファージ（マウス）の炎症性サイトカイン（TNF-α、およびIL-6）の分泌を抑制することが示された後、抗炎症薬のスクリーニングおよび評価に一般に用いられる方法であるラットのカラゲニン誘発足水腫テストにより全身投与による該組成物のiv vivo効果を試験することにした。抗炎症性薬をテストするために選んだ炎症性物質のカラゲニンは、アイルランドの海コケのChondrusから得られたムコ多糖である。イブプロフェンを陽性コントロールに用いる。
【０１３５】
被検物質およびビークル
被検物質は、ジヒドロトリテルペンが主として脂肪酸エステル（合成物2）の形であるようにさらに修飾した実施例1に記載の本発明組成物である。イブプロフェンは、Astion A/S、デンマークから得る。被検物質をビークルとして用いるピーナッツオイルに溶解する。
【０１３６】
動物
本研究は、M & B A/S、Tornbjergvej 40、DK-4623 Lille Skensvedから得たストックMol:SPRDの雄のSPF Sprague Dawleyラットを用いて行った。順応期間の開始時のラットの平均体重は80-100gであった。
【０１３７】
ハウジング
本研究は、ろ過された空気を供給された動物部屋で行われる。室内温度は21-23℃で相対湿度は≧50%に設定される。動物室は、明12時間、暗12時間周期の照明とする。照明は、6時から18時まで点灯する。
動物をMacrolonIII型ケージ（40x25x14cm）に、各ケージあたり6匹収容する。ケージは少なくとも1週間に1回清掃し、床敷きを交換する。動物室を清掃し、Diversol Bxで消毒する。
【０１３８】
床敷き
床敷きは、おがくず（Tapvei 4HV）（Tapvei Oy, 73620 Kortteinen、フィンランド）である。
【０１３９】
飼料
コンプリートペレット化齧歯類用飼料「Altromin 1314」（Chr. Petersen、DK-4100 Ringsted）を自由に与える。
【０１４０】
飲料水
動物はクエン酸を加えてpH3とした国内品質の飲料水を入れたボトルに自由に近づける。
【０１４１】
動物の無作為化と割当
到着日に、ラットを各々10匹ずつの群に無作為に割当てる。
【０１４２】
動物およびケージの識別
各動物は、尾の色のマークで確認される。各ケージは、研究番号2022、ケージ番号、グループ番号、および動物番号によって示されている。
【０１４３】
体重
該動物を投与の第-2および0日に体重測定する。
【０１４４】
投薬
足にカラゲニンを注射する0-5分前に、被検物質またはビークルの20ml/kg体重を胃管栄養法により経口投与する。
【０１４５】
群および用量は次のとおりである：

カラゲニン（Sigma）は、無菌0.9%NaCl溶液中の1%懸濁液として調製する。被検物質処置後5分以内にラットの右後足の足裏組織中に容量0.1mlを25ゲージ針から注射する。
【０１４６】
測定
投与およびカラゲニン注射直前、および3および5時間後に、足の容積をプレシスモメーターLE7500（Letica Scientific Instruments、スペイン）を用いて測定する。
【０１４７】
臨床徴候
全ての明らかな健康障害の兆候およびあらゆる行動変化を研究の間毎日記録する。正常からのあらゆる逸脱は、発生時間、持続時間、および強度を記録する。
【０１４８】
所見
3時間後、足水腫の63、59、および44%の抑制が化合物2のそれぞれ1000、500、および250mg/kg投与後にみられた（p＜0.05、Wilcoxon）。5時間後、足水腫の75、56、および44%の抑制が化合物2のそれぞれ1000、500、および250mg/kg投与後にみられた（p＜0.05、Wilcoxon）。イブプロフェン150mg/kgでは、各々3および5時間後にそれぞれ81および88%の足水腫の抑制がみられた（p＜0.05、Wilcoxon）。
【０１４９】
説明
化合物2は、有意に、用量依存性に、また150mg/kgイブプロフェン投与後にみられた効果と同じサイズのオーダーのより高い用量で足水腫を抑制した。化合物2は、イブプロフェンのような非ステロイド系の抗炎症薬と関連した不快な副作用を伴わないためこの所見は注目に値する。

Claims

i)ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物またはその誘導体、および
ii) 1またはそれ以上の許容される賦形剤および/または担体
を含む組成物。
トリテルペン、トリテルペン混合物またはその誘導体が、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンの遊離アルコールおよびエステル誘導体から選ばれる請求項1記載の組成物。
エステル誘導体が、桂皮酸エステル、酢酸エステルおよび脂肪酸エステルからなる群から選ばれる請求項1または2に記載の組成物。
トリテルペンまたはトリテルペン混合物の量が少なくとも0.1重量％である請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
トリテルペンまたはトリテルペン混合物が合成的方法により得られる請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
トリテルペンまたはトリテルペン混合物が、Butyrospermum parkii、Camellia japonica、Camellia sasanqua、およびThea sinensisからなる群から選ばれる天然供給源から得ることができる抽出物である請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
経口、局所、経皮、もしくは非経口投与、好ましくは局所または経皮投与のための医薬組成物として調製された請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
医薬、栄養補助食品、または化粧品として調製された請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
哺乳動物の免疫調節のための医薬、化粧品、または栄養補助食品を製造するための、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオールおよびジヒドロパルケオールからからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物またはその誘導体の使用。
免疫調節が過敏症の抑制および炎症反応の抑制からなる群から選ばれる請求項9記載の使用。
免疫調節が、ウイルス感染、細菌感染、過敏性皮膚疾患、アトピー性湿疹、接触性皮膚炎、脂漏性湿疹、乾癬、IgE性アレルギー反応、喘息、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、リウマチ性関節炎、痛風、骨関節炎、前立腺炎、良性前立腺肥大、心血管疾患、高脂血症またはアテローム性動脈硬化症、痛み、および癌からなる群から選ばれる疾患および障害に関連するものである請求項9または10に記載の使用。
ウイルス感染を治療するための医薬、化粧品、または栄養補助食品を製造するための、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオールおよびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体の使用。
インフルエンザおよびインフルエンザの症状を治療するための医薬を製造するための、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオールおよびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体の請求項12記載の使用。
ヘルペスを治療するための医薬を製造するための、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオールおよびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体の請求項12記載の使用。
ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオールおよびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体が、ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンの遊離アルコールおよびエステル誘導体から選ばれる請求項9〜14のいずれかに記載の使用。
トリテルペンまたはトリテルペン混合物が合成的方法により得られる請求項9〜15記載の使用。
トリテルペンまたはトリテルペン混合物が、Butyrospermum parkii、Camellia japonica、Camellia sasanqua、およびThea sinensisからなる群から選ばれる天然供給源から得ることができる抽出物である請求項9〜15のいずれかに記載の使用。
医薬が請求項1〜7のいずれかに記載の組成物を含む請求項9〜15のいずれかに記載の使用。
医薬が経口、局所、経皮、もしくは非経口投与、またはその組み合わせにより投与される請求項9〜18のいずれかに記載の使用。
該医薬の局所投与後、該トリテルペンまたは該トリテルペン混合物が粘膜もしくは皮膚に存在する請求項9〜19のいずれかに記載の使用。
該医薬がさらに1またはそれ以上の治療的活性物質を含む請求項9〜20のいずれかに記載の使用。
ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体を投与することを含む哺乳動物、例えばヒトにおける免疫調節のための方法。
ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物、例えばヒトにおける過敏症および/または炎症反応を抑制するための請求項22記載の方法。
ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物、例えばヒトにおける過敏性皮膚疾患を治療または予防するための請求項22記載の方法。
ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物、例えばヒトにおけるアトピー性湿疹、接触性皮膚炎、脂漏性湿疹、および/または乾癬を治療または予防するための請求項24記載の方法。
ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物、例えばヒトにおけるIgE性アレルギー性反応および/または病状を治療または予防するための請求項22記載の方法。
ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物、例えばヒトにおける喘息、アレルギー性鼻炎、および/またはアナフィラキシーを治療または予防するための請求項26記載の方法。
ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物、例えばヒトにおける自己免疫疾患および/または慢性炎症性疾患を治療または予防するための請求項22記載の方法。
ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物、例えばヒトにおける糖尿病、クローン病、潰瘍性大腸炎、リウマチ性関節炎、痛風、または骨関節炎を治療または予防するための請求項28記載の方法。
ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物、例えばヒトにおける痛みを軽減するための請求項22記載の方法。
ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物、例えばヒトにおける前立腺炎または良性前立腺肥大を治療または予防するための請求項22記載の方法。
ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物、例えばヒトにおけるウイルス感染もしくは細菌感染を治療または予防するための請求項22記載の方法。
ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物、例えばヒトにおける心血管疾患を治療または予防するための請求項22記載の方法。
ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物、例えばヒトにおける癌を治療または予防するための請求項22記載の方法。
ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体を投与することを含む哺乳動物、例えばヒトにおけるウイルス感染を治療するための方法。
インフルエンザおよびインフルエンザの症状を治療するための請求項35記載の方法。
ヘルペスを治療するための請求項35に記載の方法。
ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールから選ばれる群のいずれかの誘導体がエステルである請求項22〜37のいずれかに記載の方法。
トリテルペンまたはトリテルペン混合物が合成的方法により得られる請求項22〜38のいずれかに記載の方法。
トリテルペンまたはトリテルペン混合物がButyrospermum parkii、Camellia japonica、Camellia sasanqua、およびThea sinensisからなる群から選ばれる天然供給源から得ることができる抽出物である請求項22〜39のいずれかに記載の方法。
ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体が請求項1〜7のいずれかに記載の組成物である請求項22〜40のいずれかに記載の方法。
ジヒドロブチロスペルモール、ジヒドロルペオール、およびジヒドロパルケオールからなる群から選ばれるトリテルペンまたはトリテルペン混合物、またはその誘導体が、経口、局所、経皮、もしくは非経口投与、またはその組み合わせにより投与される請求項22〜41のいずれかに記載の方法。
局所投与後の該トリテルペンまたは該トリテルペン混合物が粘膜または皮膚に存在する請求項22〜42のいずれかに記載の方法。
さらに1またはそれ以上の治療的活性物質を含む請求項22〜43のいずれかに記載の方法。
適切な野菜供給源からブチロスペルモール、ルペオール、および/またはパルケールを含む抽出物を得、該抽出物を水素化し、所望により精製／濃縮し、次いで該抽出物を1またはそれ以上の適切な担体および／または賦形剤と製剤化することを含む請求項1〜7のいずれかに記載の組成物、栄養補助食品、または化粧品を製造するための方法。
野菜供給源がButyrospermum parkii、Camellia japonica、Camellia sasanqua、またはThea sinensisである請求項29記載の方法。