CN1508154A - 注射性胶原蛋白的制备方法及其产品和应用 - Google Patents
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Abstract
一种注射性胶原蛋白的制备方法及其产品和应用,它是从动物体组织依次通过酵素/酸洗/盐洗的步骤纯化出原生胶原蛋白纤维;经纯化步骤的胶原蛋白进一步以缓冲溶液制成胶原蛋白悬浮液,再进行均质及破碎微小化等步骤后,便可以获得适用于30规格或甚至更小针头的注射性胶原蛋白纤维大小。具有高纯度、高产量、低成本及低免疫排斥,且具有高度生物兼容性的原生胶原蛋白纤维。本发明方法所制备的注射性胶原蛋白,极适于人类软组织的填补,例如皮肤组织、膀胱组织、咽喉组织、乳房组织、生殖器官及硬骨组织。
Description
技术领域
本发明是相关于一种胶原蛋白的制备方法,特别是关于一种注射性胶原蛋白(injectable collagen)的制备方法,尤其关于一种应用于生物体软、硬组织填补的注射性胶原蛋白的制备方法及其产品和应用。
背景技术
众所周知,胶原蛋白是结缔组织中含量最丰富的蛋白质,也是细胞间质(extracel1ular matrix)中主要的组成份之一。由于其特殊的三股螺旋(triple-helix)结构,使得胶原蛋白不仅提供一个组织构成的骨架,同时也提供细胞一个十分良好的生长环境。
胶原蛋白更具有生物兼容性、生物可降解性、无毒性及低过敏反应等特性,因此在生活应用上的用途非常广泛,遍及生物医学材料、医疗药品、化妆品、食品工业及化工原料,产品有各种不同的形式、组成、功效和用途,是经济价值很高的一类产品。
在生物医学材料方面,由于胶原蛋白的免疫原反应性极低(lowimmunogenicity),正广泛地被运用在各种组织的修复治疗中,包括心脏瓣膜、烧烫伤敷料,以及皮下植入剂的使用等。尤其是,将胶原蛋白应用于生物软、硬组织修复与填补方面,更是目前相当热门而众人极感兴趣的课题。
传统获取胶原蛋白的方法,是利用酸性蛋白酵素分解组织纤维,使胶原蛋白完全悬浮于溶液中,再从其中萃取出纯胶原蛋白,然后再控压控温,使恢复胶原蛋白的纤维组织。
例如美国专利U.S.P.No.3,949,073叙述了以传统方法制备,得到非交联胶原蛋白组合物(商品名称:Zyderm II);
美国专利U.S.P.No.4,582,640则叙述以该法制备得到交联胶原蛋白组合物(商品名称:Zyplast)。
由于上述制程中主要适合以牛皮等动物皮肤作为胶原蛋白主要的获得来源,而皮肤由于另外包含脂肪层、毛发等,使得在纯化步骤前,必须增加除去毛发及处理高含量脂肪层等步骤。而且,以丙酮等各种有机溶剂,来进行脱脂、膨胀等步骤时,由于是采用化学方式进行处理,又会使得后续的有机溶剂残留,变成一个极难解决的问题。甚至抗原决定因子等杂质的残留,都造成不必要的免疫反应。
有鉴于上述状况,当今的课题就是如何在纯化胶原蛋白时,能以肌腱为主要来源,快速、高效率且大量地获取胶原蛋白。而且,尽可能地不要以传统的化学纯化方法,且使胶原蛋白可一直保持三股螺旋结构。此点针对目的为获得具有三股螺旋结构的活性胶原蛋白而言,毋宁有其医疗上的重要意义。
此外,如何能在制程中一并高效率地移除各种杂质及各种污染物,也是重要的努力方向。
另外,在上述的胶原蛋白制程之后,若要进一步获得注射性胶原蛋白时,必须使胶原蛋白纤维更加地细微化。上述二类胶原蛋白组合物(亦即,美国专利U.S.P.No.3,949,073及美国专利U.S.P.No.4,582,640所示)中,经交联的胶原蛋白组合物会较非交联者强韧,但由于皆为采取传统方法所获得,亦即分解后经过重组的胶原蛋白,其共同问题就是结构较为松散,易降解而不能抗游移(resist migration),致使所植入于患部的胶原蛋白在注射中或注射后会发生胶体脱水收缩(syneresis)现象,而造成植入粘稠度不均匀、易被分解吸收,且不能持久(persistence)。
为改善持久性与降低胶体脱水收缩现象,其方法之一是增加施用于生物软、硬组织填补的组合物中胶原蛋白的浓度,但注入高浓度组合物于患部的困难度相当高,有许多人皆曾努力于此问题的解决上。
举例来说,美国专利U.S.P.No.4,803,075建议将经交联的可注射性胶原蛋白与一液态的润滑剂结合,但显然并无法有效解决胶体脱水收缩现象的问题;
美国专利U.S.P.No.4,424,208叙述一胶原蛋白组合物,其包含经交联的可注射性胶原蛋白与复原(Reconstituted)的胶原蛋白纤维,其持久性已被改善,但出入注射针筒的可注射性能力并没有解决。
美国专利U.S.P.No.5,42 8,024教示以均质法(Homogenization)来降低胶原蛋白纤维的颗粒大小,经过适当均质器的均质后,可将非经交联的胶原蛋白平均纤维大小降低至少25%,以及经交联的胶原蛋白平均纤维大小降低至少50%。
然而,由于其纯化步骤仍采用前述传统的化学方法,因此仍具有步骤繁复、有机溶剂残留等问题,而且,胶原蛋白纤维颗粒于一段时间后,仍会再次集结,形成大小不一的纤维颗粒,还是造成注射性胶原蛋白均匀性和稳定性的破坏,上述多数个专利皆无法成功地解决此问题,因此也成为现今所亟待解决的方向。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种注射性胶原蛋白的制备方法,是利用牛筋通过酵素/酸洗/盐洗的步骤纯化出原生胶原蛋白纤维;以缓冲溶液制备胶原蛋白悬浮液,再将此胶原蛋白悬浮液以均质机均质化,以获得预设的胶原蛋白纤维大小为150-250μm;此均质处理的胶原蛋白悬浮液,再以破碎机将胶原蛋白纤维微小化至50-100μm;克服现有技术的弊端,达到提供注射性胶原蛋白均匀性和稳定性的目的,
本发明的另一目的是提供一种注射性胶原蛋白的制备方法,为防止胶原蛋白纤维颗粒发生再次集结(aggregate)现象而改变胶原蛋白纤维大小的一致性,通过进一步在胶原蛋白悬浮液中添加分散剂,达到增进注射性胶原蛋白的均匀性与稳定性的目的。
本发明的再一目的是提供一种注射性胶原蛋白及其应用,通过简便且对人体无害的胶原蛋白纯化步骤以及均质化过程,达到提供具有高浓度、持久性、可注射性以及良好保存性的注射性胶原蛋白的目的。
本发明的目的是这样实现的:一种注射性胶原蛋白的制备方法,其特征是:它包括如下步骤:
(1)以不破坏胶原蛋白的纤维组织的制程,自动物体获取一胶原蛋白;
(2)将该胶原蛋白悬浮于生理可接受的基质中,使其成为含有浓度约20-120mg/ml的不溶解原生胶原蛋白纤维的悬浮液;
(3)利用一机械装置将该胶原蛋白纤维悬浮液均质化,以降低其平均颗粒大小,使其能通过30规格或更小的针头。
该不破坏胶原蛋白的纤维组织的制程包括:
(1)将合有胶原蛋白的动物组织加入并悬浮于蛋白质分解酵素溶液中,并在不破坏胶原蛋白的原生结构及三股螺旋结构下,使该组织进行分解;
(2)持续该悬浮状态直至动物组织中所含的非胶原蛋白物质皆被分解;
(3)分离残余的酵素及非胶原蛋白物质。
该动物组织包括牛筋。该基质包括醇类/甘油水溶液。该机械装置包括均质机或高压破碎机。该均质机包括polytron。该高压破碎机更包括Microfluidizer或MicrofluidicsInternational Corporation系列均质机。该均质化步骤后更可使用一交联剂或物理交联方法,以形成一混合有交联胶原蛋白与非交联胶原蛋白的胶原蛋白悬浮液。该交联剂包括碳化二亚胺或戊二醛。该均质化步骤后更可添加一用于防止胶原蛋白纤维颗粒再次集结的分散剂。该分散剂包括明胶、藻酸盐或果胶。该分散剂还包括温度为0-10℃的明胶。
本发明还提供一种注射性胶原蛋白,其特征是:它是从动物体依次通过酵素/酸洗/盐洗的步骤纯化出原生胶原蛋白纤维;以缓冲溶液制备胶原蛋白悬浮液,再将此胶原蛋白悬浮液以均质机均质化,以获得预设的胶原蛋白纤维大小为150-250μm;此均质处理的胶原蛋白悬浮液,再以破碎机将胶原蛋白纤维微小化至50-100μm。
它还包括进一步在胶原蛋白悬浮液中添加分散剂,以增进注射性胶原蛋白的均匀性与稳定性。
本发明又提供一种一种注射性胶原蛋白的应用,其特征是:它适用于制造生物软、硬组织的填补剂。
该生物软、硬组织包括人类的软、硬组织。该人类的软、硬组织是包括皮肤组织、膀胱组织、咽喉组织、乳房组织、生殖器官组织及硬骨组织。
下面结合较佳实施例进一步说明。
具体实施方式
实施例1
本发明的注射性胶原蛋白的纯化制程包括如下步骤:
原料是从哺乳类动物体取得,其包括皮肤、肌腱、血管、硬脑膜(dura mater)、韧带(ligament)及心脏瓣膜(heart valve)等。在本实施例中,我们采用牛筋为纯化胶原蛋白的原料。初切前,必须将牛筋原料多余的组织与脂肪清除干净。初切完成后的牛筋在低温下先以第一缓冲溶液,例如醇类水溶液清洗后,再以第二缓冲溶液,例如中性磷酸钠/氯化钠等混合水溶液进行第二次清洗。经清洗后的牛筋则放入冷藏盒中进行-20℃冷冻。
接着,将冷冻牛筋进行切片处理,以便获得预定厚度或重量的牛筋切片。本实施例为例,该牛筋切片的重量约为1000公克。
然后,将2公升含有0.5g/L酵素及1M盐类(如氯化钠)的0.5N酸性溶液,包括醋酸、乳酸等加入装有牛筋切片的不锈钢容器中。其中,该酵素包括胃蛋白酵素(pepsin)或木瓜蛋白酵素(papain),但因为胃蛋白酵素较易去活性(deactivated),且容易自胶原蛋白制程中移除,所以在本实施例中又以胃蛋白酵素为最佳。经适当的混合与酵素消化,并重复上述步骤后,将溶液储存于0-4℃冰箱中至少48小时以上。
经酵素反应后,胶原蛋白溶液以滤布过滤,并且以挤压的方式将滤饼中多余的溶液挤出,充分将胶原蛋白压干,使胶原蛋白的重量落在预先决定的范围内。
接着,把所形成的面团(dough)状胶原蛋白以含有1M盐类(如氯化钠)的0.5N酸性溶液,例如醋酸、乳酸等充分混合搅拌,将未反应完全的胃蛋白酵素洗出。然后,再以挤压过滤法过滤,并重复上述步骤多数次。
经过酸洗后的胶原蛋白再以4M盐类缓冲溶液,例如磷酸钠/氯化钠等混合水溶液进行清洗并过滤压干。反复上述步骤多数次。最后,将胶原蛋白回复至中性(pH值约为6.8-7.2),且控制重量在预定范围(例如600-640公克)内。
盐洗过后的胶原蛋白再以4公升醇类溶液,例如异丙醇水溶液(异丙醇∶水=1∶4)进行清洗并过滤压干。反复上述步骤多数次,使得胶原蛋白的重量落在预先设定的重量范围内(例如约600-680公克)。最后,将此面团状的胶原蛋白储存于-20℃冰箱中,以供方便取用。
本发明的上述胶原蛋白纯化制程中,胶原蛋白组织在一特殊条件下,经由蛋白酵素分解纤维性胶原蛋白基质,去除非胶原蛋白物质,而可以较简易的制程获得高纯度、高产量,低成本,不会产生免疫系统排斥现象,且具高度生物兼容性的原生(native)胶原蛋白纤维。
相较于传统的胶原蛋白纯化技术,本发明所采用的纯化制程可获得结构完整强韧,低降解性,且纤维尺寸大约是重组胶原蛋白的100倍的原生胶原蛋白。
实施例2
本发明的制备注射性胶原蛋白(1)
将上述制备的原生胶原蛋白的固定重量以低浓度的缓冲溶液(例如10%(v/v)醇类/10%(v/v)甘油水溶液)制备出浓度大约为5-15mg/ml的2公升胶原蛋白悬浮液。
接着,再将此胶原蛋白悬浮液于约15℃或低于15℃的温度下,以均质机(homogenizer,例如polytron)均质化多数分钟,以获得预设的胶原蛋白纤维大小,例如为150-250μm。
然后,再将此泥浆状(slurry)的胶原蛋白悬浮液以高压破碎机,例如Microfluidizer M-110Y(Microfluidics International Corporation)破碎微小化多数分钟,以达均匀且适用于约30规格(gauge)或甚至更小针头的胶原蛋白纤维大小。以本实施例为例,此时胶原蛋白纤维大小约为50-100μm。
在此应特别说明的是:
1、胶原蛋白悬浮液,若未经均质化处理至150-250μm,直接由上述破碎机处理会有堵塞破碎机管槽的状况,而无法进行处理,故适当的均质化为将胶原蛋白纤维继续破碎微小化的必要前处理步骤;
2、由于胶原蛋白纤维颗粒的大小会影响其施用于生物软、硬组织填补的持久性,亦即,胶原蛋白纤维尺寸愈小,愈容易从施打部位游移至别处,而无法形成团块,且产品保存会随时间延长,而出现胶体脱水收缩现象,因此在均质化及微小化的步骤中,确实控制胶原蛋白纤维尺寸大小将非常地重要。
接着,将此胶原蛋白悬浮液以离心机离心,或以约5μm孔隙大小的特制滤膜真空抽滤处理,收集胶原蛋白沉积物或滤饼。控制胶原蛋白的浓度,使在预先设定的范围内(例如约40-50mg/ml)。
最后,再以低浓度的缓冲溶液,例如10%(v/v)醇类/10%(v/v)甘油水溶液,将胶原蛋白沉积物或滤饼稀释制备成浓度约35mg/ml左右的注射性胶原蛋白。此胶原蛋白的浓度可依所需,通过重复过滤/离心次数而调整。
在此,值得特别注意的是:加入甘油的主要目的在于当作一分散剂,用以防止胶原蛋白纤维颗粒发生集结现象,甚至形成大小不一的纤维颗粒,而破坏注射型胶原蛋白的均匀性与稳定性。
最后,将上述制备的注射性胶原蛋白溶液填入所定的注射针筒中,紧密包装后,送往灭菌。
由于本发明的注射性胶原蛋白是在注入标的组织前就已确定其固定结构,所以可立即于注射后见其功效。此点极不同于其它传统发明需于注入人体一段时间后回温再重组,以形成所需的较坚固的结构。
而且,本发明的注射性胶原蛋白是属原生胶原蛋白,结构较传统的重组胶原蛋白完整致密,故机械强度大,且填充于患部的持久性大大提升。
另外,为了更加强胶原蛋白纤维的致密性,可再配合交联技术处理,例如使用碳化二亚胺(carbondiimide)的交联剂,以形成结构更为致密及更不易降解的交联胶原蛋白。
其中,利用混合交联与非交联胶原蛋白做相互搭配组合使用,更能增进其填充于患部的持久性,且达到最理想的生物软、硬组织填补效果。
实施例3
本发明的制备注射性胶原蛋白(2)的制程如下:
重复实施例1的步骤,以取得固定重量的胶原蛋白。
将该胶原蛋白以低浓度的缓冲溶液(例如10%(v/v)醇类/10%(v/v)甘油水溶液)制备出浓度大约为5mg/ml的2公升胶原蛋白悬浮液。
再重复实施例2的步骤,直至以低浓度的缓冲溶液(例如10%(v/v)醇类/10%(v/v)甘油水溶液)将胶原蛋白滤饼离心抽滤,而制成浓度约为38-45mg/ml的注射性胶原蛋白。
接着,在注射性胶原蛋白中加入另一个具有分散剂作用的胶类物质,如明胶、藻酸盐、果胶等。该明胶的来源,例如可将前述面团状的胶原蛋白溶于注射用水中,调制成浓度约1%,pH值约2.5-4的均匀悬浮液。接着加温至温度大约为100-180℃,持续约45-75分钟后,置于室温下冷却。最后,以特定孔径大小的滤布过滤,并将滤液调整至pH值约6.8-7.2,即得本实验所需的明胶。
其后,将上述制作的浓度约1%明胶加入前述制得的注射性胶原蛋白中,调整该注射性胶原蛋白浓度至约为35mg/ml。
最后,将上述制备的注射性胶原蛋白溶液填入所定的注射针筒中再送往灭菌。灭菌后的注射性胶原蛋白保存于低温,即可形成果冻状态,该果冻状态将使胶原蛋白纤维不致聚集,或造成产品脱水凝缩的现象。亦即,纤维的均质微小的特性可被完整的保存。
上述仅为本发明的较佳实施例,本发明并不限于这些实施例,凡基于本发明所揭示的相同精神所为,均应涵盖于本发明的范围之中。凡任何生物兼容且符合医疗所需的可注射性生医材料皆可并入本发明配合使用。
比较例
兹依美国专利U.S.P. No. 3,949,073、美国专利U.S.P.No.4,582,640及美国专利U.S.P.No.5,42 8,024所述的胶原蛋白纯化制程(传统技术),与本发明实施例1所述的进行比较,可发现下列的差异:参阅表1。
表1
项目 | 传统技术 | 本发明 |
纯化方式 | 利用酸性蛋白酵素分解组织纤维,使胶原蛋白完全悬浮于溶液中,由多次加盐沉淀、重溶、再组织纤维结构。 | 不破坏胶原蛋白的纤维组织,直接从牛筋中洗涤除去杂质,以存留胶原蛋白。 |
回收率 | 生产程度步骤多,产品回收率低。 | 生产程序步骤较少,产品回收率高。 |
注射性胶原蛋白纤维大小 | 通过20gauge | 通过30gauge或更细针头 |
注射性胶原蛋白纤维剂型安定性 | 纤维悬浮于生理食盐水,纤维易聚集进而造成产品胶体脱水收缩或凝缩,颗粒不均匀分布,及注射不易的问题。或由提高胶原蛋白含量改善,但却会造成施打部位的植入物钙化现象及施打难度增加。 | 通过分散剂甘油及明胶,藻酸盐等添加,能有效解决可能的凝缩现象,并提高纤维均质安定度及注射容易度。 |
Claims (17)
1、一种注射性胶原蛋白的制备方法,其特征是:它包括如下步骤:
(1)以不破坏胶原蛋白的纤维组织的制程,自动物体获取一胶原蛋白;
(2)将该胶原蛋白悬浮于生理可接受的基质中,使其成为含有浓度约20-120mg/ml的不溶解原生胶原蛋白纤维的悬浮液;
(3)利用一机械装置将该胶原蛋白纤维悬浮液均质化,以降低其平均颗粒大小,使其能通过30规格或更小的针头。
2、根据权利要求1所述的注射性胶原蛋白的制备方法,其特征是:该不破坏胶原蛋白的纤维组织的制程包括:
(1)将含有胶原蛋白的动物组织加入并悬浮于蛋白质分解酵素溶液中,并在不破坏胶原蛋白的原生结构及三股螺旋结构下,使该组织进行分解;
(2)持续该悬浮状态直至动物组织中所含的非胶原蛋白物质皆被分解;
(3)分离残余的酵素及非胶原蛋白物质。
3、根据权利要求1所述的注射性胶原蛋白的制备方法,其特征是:该动物组织包括牛筋。
4、根据权利要求1所述的注射性胶原蛋白的制备方法,其特征是:该基质包括醇类/甘油水溶液。
5、根据权利要求1所述的注射性胶原蛋白的制备方法,其特征是:该机械装置包括均质机或高压破碎机。
6、根据权利要求5所述的注射性胶原蛋白的制备方法,其特征是:该均质机包括polytron。
7、根据权利要求5所述的注射性胶原蛋白的制备方法,其特征是:该高压破碎机还包括Microfluidizer或Microfluidics InternationalCorporation系列的均质机。
8、根据权利要求1所述的注射性胶原蛋白的制备方法,其特征是:该均质化步骤后更可使用一交联剂或物理交联方法,以形成一混合有交联胶原蛋白与非交联胶原蛋白的胶原蛋白悬浮液。
9、根据权利要求8所述的注射性胶原蛋白的制备方法,其特征是:该交联剂包括碳化二亚胺或戊二醛。
10、根据权利要求1所述的注射性胶原蛋白的制备方法,其特征是:该均质化步骤后更可添加-用于防止胶原蛋白纤维颗粒再次集结的分散剂。
11、根据权利要求10所述的注射性胶原蛋白的制备方法,其特征是:该分散剂包括明胶、藻酸盐或果胶。
12.根据权利要求11所述的注射性胶原蛋白的制备方法,其特征是:该分散剂还包括温度为0-10℃的明胶。
13、一种注射性胶原蛋白,其特征是:它是从动物体组织依次通过酵素/酸洗/盐洗的步骤纯化出原生胶原蛋白纤维;以缓冲溶液制备胶原蛋白悬浮液,再将此胶原蛋白悬浮液以均质机均质化,以获得预设的胶原蛋白纤维大小为150-250μm;此均质处理的胶原蛋白悬浮液,再以破碎机将胶原蛋白纤维微小化至50-100μm。
14、根据权利要求13所述的注射性胶原蛋白,其特征是:它还包括进一步在胶原蛋白悬浮液中添加分散剂,以增进注射性胶原蛋白的均匀性与稳定性。
15、一种注射性胶原蛋白的应用,其特征是:它适用于制造生物软、硬组织的填补剂。
16、根据权利要求15所述的注射性胶原蛋白的应用,其特征是:该生物软、硬组织包括人类的软、硬组织。
17、根据权利要求16所述的注射性胶原蛋白的应用,其特征是:该人类的软、硬组织是包括皮肤组织、膀胱组织、咽喉组织、乳房组织、生殖器官组织及硬骨组织。
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