CN1503680A - 用于金属放射性药物的抗坏血酸类似物 - Google Patents

用于金属放射性药物的抗坏血酸类似物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及应用抗坏血酸类似物作为缓冲剂和螯合剂制备金属放射性药物。此外，本发明应用抗坏血酸作为缓冲剂、螯合剂和稳定剂制备和稳定放射性药物以及其制备方法和用途。

Description

用于金属放射性药物的抗坏血酸类似物
                      发明领域
本发明涉及应用抗坏血酸类似物作为缓冲剂和螯合剂制备金属放射性药物。本发明尤其涉及应用抗坏血酸作为缓冲剂、螯合剂和稳定剂制备和稳定放射性药物。本发明还涉及应用抗坏血酸类似物作为缓冲剂、螯合剂和稳定剂制备稳定的放射性药用组合物的方法。
                      背景技术
放射性药物是包含放射性核素的药物。放射性常规用于核医学诊断或治疗各种疾病。它们通常是具有确定组成的有机或无机小分子化合物。它们也可以是没有用放射性核素化学计量标记的大分子，例如抗体或抗体片段。放射性药物是诊断和治疗各种疾病的化学基础。静脉内注射放射性药物以及用γ照像机测定其体内生物分布，可以获得体内诊断信息。放射性药物的生物分布取决于放射性标记化合物的物理化学特性，而且可以用来获得疾病存在、进展和状态情况的信息。
放射性药物主要有两类：生物分布只取决于其物理化学特性的放射性药物；其最终分布取决于其受体结合或其它生物相互作用的放射性药物。后一类一般称为靶特异性放射性药物。
金属放射性药物包括金属放射性核素。靶特异性金属放射性药物可以分为4个部分：靶向分子、连接分子、双官能螯合剂(BFC)和金属放射性核素。靶向分子用作载体，携带放射性核素至疾病组织受体部位。靶向分子可以是大分子(例如抗体)或小生物分子(BM)(包括肽、肽模拟物和非肽类)。生物分子的选择取决于所针对的疾病或疾病状态。放射性核素为放射源。金属放射性核素选择取决于靶特异性金属放射性药物的预定医学用途(例如诊断或治疗用途)。BFC直接或通过连接分子间接共价结合靶向分子，而且通过几个配位键与金属放射性核素有力结合。BFC的选择主要取决于金属放射性核素的性质和氧化状态。连接分子可以是简单的烃链或长的聚(乙二醇)(PEG)或“裸”聚阴离子或阳离子肽序列，它们的作用一般是改进药代动力特性。有时，可代谢连接分子用于增加血液清除率以及降低背景活性，从而增强目标与背景的对比度。
金属放射性核素的使用为通过改进金属与各种螯合剂的配位环境设计新的放射性药物提供了众多机会。金属放射性核素的配位化学决定金属螯合物的几何结构以及放射性药物的溶液稳定性。不同金属放射性核素具有不同的配位化学，需要具有不同供电子原子和螯合剂结构的BFC。“金属型”放射性药物的生物分布只取决于金属螯合剂的物理特性。靶特异性放射性药物的“金属标记物”对靶摄取放射性药物和放射性药物的生物分布具有明显影响。基于小分子的金属放射性药物尤其如此，因为在大多数情况下放射性药物分子的总体大小和分子重量主要取决于金属螯合剂。所以，BFC的设计和选择对开发新的诊断或治疗放射性药物非常重要。
已有建议采用金属放射性核素例如99mTc、117mSn、111In、67Ga、68Ga、89Zr和64Cu进行诊断成像。核医学使用的近80％放射性药物是99mTc标记的化合物。99mTc在临床应用中占有如此重要地位的原因是其良好的物理性质和核医学性质。6小时半衰期的时间足以让放射化学师进行放射性药物合成、核医学医生收集有用的图像。同时，6小时半衰期也允许给予微居里量的99mTc放射性而对患者没有明显辐射影响。单色140KeV质子光容易准直而获得空间分辨率良好的图象。而且，99mTc容易用商业99Mo-99mTc发生器低成获得。
对于生物分子的99mTc标记，双官能螯合剂包括N2S2二胺二硫醇、N2S2单酰胺单酰胺二硫醇、N3S胺二酰胺硫醇、N3S三酰胺硫醇和HYNIC，当它们与N-三(羟甲基)甲基甘氨酸/水溶性膦或N-三(羟甲基)甲基甘氨酸/吡啶类似物或N-三(羟甲基)甲基甘氨酸/取代的含亚胺-N的杂环联合应用时，构成各种三元配体系统。这些三元配体系统在以下文献中公开：美国专利号5,744,120、美国专利号6,010,479、美国专利号5,879,659和PCT专利申请WO 98/53858。各种99mTc标记技术在几篇综述中有介绍(Liu，S.和Edwrds，D.S.，Chem.Rev.1999，99，2235-2268；Jurisson，S.和Lydon，J.D.，Chem.Rev.1999，99，2205-2218；Liu等，Bioconjugate Chem.1997，8，621-636)。放射标记后，获得的反应混合物可以任选用一种或多种色谱法(例如Sep-Pack或高效液相色谱(HPLC))纯化。优选的放射标记方法标记后不用纯化就能够螯合。
金属放射性核素(包括90Y、177Lu、149Pm、153Sm、166HO、211At、47Sc、109Pd、105Rh、186/188Re和67Cu)具有潜在放疗用途。在这些放射性核素中，镧系放射性同位素特别引人注目。有几种镧系同位素可以选择，包括低能量β放射体177Lu、中能量β放射体149Pm和153Sm、高能量β放射体166Ho和90Y。钇和镧系金属具有相似配位化学。螯合技术及其配位化学得到高度发展，而且为人们所充分了解。
放射性核素(如90Y、111In、67Ga、68Ga、89Zr、62Cu、64Cu和67Cu)、二亚乙基三胺四乙酸(DTPA)、四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)及其衍生物侯选用作BFC。已知由于大环螯合剂的预先高度有机化的大环配体结构，所以大环螯合剂如DOTA构成高度稳定的金属螯合物。Krejcarek和Tucker(Biochem.Biophys.Res.Commun.1976，77，581-588)通过混合酸酐开发了活化DTPA类似物，其可与蛋白质连接。后来，Hnatowich等(Science 1983，220，613-616)将DTPA的环形酸酐用于相同目的。这些线性BFC结合不同金属离子，形成热力学稳定金属螯合物。然而，线性BFC的金属螯合物是动力学不稳定的，使放射性核素从金属螯合物释放出来，常常导致严重骨髓毒性。Gansow等(Bioconjugate Chem.1991，2，187-194；Inorg.Chem.1986，25，2772-2781)制备了一系列取代DTPA类似物，形成溶液稳定性提高的金属螯合物。
Meares及其同事首次合成了大环BFC(Anal.Biochem.1985，148，249-253；Nucl.Med.Biol.1986，13，311-318；J.Am.Chem.Soc.1988，110，6266-6267)，形成热力学高度稳定和动力学惰性的67Cu和90Y的螯合物。因为金属螯合物的高度稳定性、对某些金属离子的明显选择性(通过增强供电子原子的特异性空间排列或在配体主链中引入不同供电子原子)以及它们的未螯合形式采取预有机化构象的能力，所以具有三维孔穴的大环螯合物特别令人感兴趣。未螯合配体预有机化程度愈高，络合物愈稳定。
铢有两种同位素186Re和188Re，均可用于肿瘤治疗。186Re的β放射线(Emax＝1.07MeV，91％丰度)和γ光子(E＝137keV，9％丰度)的半衰期为3.68天，治疗时可以成像。188Re的强β放射线(Emax＝2.12MeV，85％丰度)和155keVγ光子(15％丰度)的半衰期为16.98小时。用直接和间接方法标记186/188Re的相关化学、医学应用和抗体最近已有综述(Fritzberg，A.R.等，Pharmaceutical Res.1988，5，325-334；Griffiths，G.L.等，Bioconjugate Chem.1992，3，91-99；Dilworth，J.R.和Parrott，S.，J.Chem.Soc.Rev.1998，27，43-55)。因为元素周期关系使铢与锝化学非常类似，所以用于99mTc标记抗体的方法应该适用于186/188Re标记抗体。
鉴定用于放疗的最合适同位素常常是一项困难的任务，需要权衡各种因素。这些因素包括放射性同位素的肿瘤摄取和保留、血液清除率、放射传递率、半衰期和比活以及以经济形式大规模生产放射性核素的可行性。治疗性放射性药物最关键的一点是将需要量的辐射剂量传递到肿瘤细胞，实现细胞毒性或杀肿瘤作用而不引起不能处理的副作用。
治疗性放射性药物的物理半衰期应当与靶特异性放射性药物在肿瘤部位的生物半衰期匹配。如果放射性核素的半衰期太短，在放射性药物达到最大靶/背景比之前已经衰变大部分。另一方面，如果半衰期太长，会对正常组织产生不必要的辐射剂量照射。最理想的是，放射性核素的半衰期足以使其达到最小剂量率(＞0.4Gy/h)，而且在细胞周期辐射最敏感期对所有细胞进行辐射。放射性核素的半衰期足够长使得有适当的时间制备、发货、运输放射性药物。
为肿瘤治疗对于给定的靶向生物分子选择放射性核素的其它需要考虑的实际因素包括其可获得性和品质。纯度必需足够高而且可重复获得，因为微量杂质都会影响放射标记和放射性药物的放射化学纯度。肿瘤的靶受体位点数量通常有限，因此需要选定的放射性核素的比活高。比活主要取决于放射性核素的生产分离方法。微量金属污染物必需达到最小，因为它们常常与放射性核素竟争BFC，而它们的金属络合物与放射标记的BFC-BM络合物竟争结合受体。
对于肿瘤治疗已经研究了α和β放射体。α粒子是特别好的细胞毒性药物，因为它们在一两个细胞直径内散发大量能量。大多数α放射体是重元素，衰变为危险的子产物，其透射范围在组织仅限于50μm。如果放射性药物内化入肿瘤细胞，则短程粒子放射体更好。实验证实，只有当俄歇电子放射体穿过细胞膜，紧挨细胞核时才非常有效。这对设计新的治疗性金属放射药物是另一大难题。β粒子放射体具有相对较长的射程(根据其能量水平在组织中射程2-12mm)。透射范围长对血液和/或受体表达不一致的实体瘤而言特别重要。即使β粒子放射体在靶组织中不均一分布，其放射剂量分布也很均匀。根据肿瘤的大小和部位，选择不同的β放射体。例如，对于较小转移瘤使用中等能量或低能量β放射体如153Sm和177Lu更好，而对于较大的肿瘤使用高能量β放射体如90Y。
根据需要标记的生物分子类型和研究目的选择放射标记方法。放射性核素(如90Y、111In、67Ga、68Ga、89Zr、62Cu、64Cu和67Cu)的不同放射标记方法参见几篇综述(Parker，D.Chem.Soc.Rev.1990，19，271-291；Liu，F.和Wu，C.Pure & Appl.Chem.1991，63，427-463；Anderson，C.J.和Welch，M.J.Chem.Rev.1999，99，2219-2234；Volkert，W.A.和Hoffman，T.J.Che m.Rev.1999，99，2269-2292；Liu，S和Edwards，D.S.Bioconjugate Chem.2001，12，7-34)。
可用于标记镧系放射性核素标记生物分子的两大类方法为：前标记方法和后标记方法。在后标记方法中，BFC首先直接或通过连接分子间接结合生物分子形成BFC-BM缀合物。在含有弱螯合剂(必要的话)的缓冲液中BFC-BM缀合物与放射性金属氯化物反应就能够很容易完成标记。DTPA缀合的生物分子的放射标记效率一般非常高(快速高效地标记)，在室温、pH5-7下于10分钟内就能够很容易地完成标记。高放射性标记效率的原因在于DTPA类似物的线性螯合剂主链具有柔韧性。但是，DOTA缀合的生物分子的放射标记动力学通常很慢。在这种情况下，常常需要高pH和高温实现快速标记和高放射标记效率。后标记方法用于对螯合步骤中存在的苛刻放射标记条件不敏感的生物分子。对加热敏感的生物分子，最好选择前标记方法。
前标记方法包括用BFC形成金属螯合物，然后在独立步骤中在示踪水平上M-BFC螯合物与生物分子缀合。该方法在化学上是非常明确的，生物分子不会暴露于螯合步骤中使用的苛刻条件。对于研究目的，该方法用于短期内证实原理非常有用。然而，该方法对于常规临床应用太复杂而且耗时。此外，大规模生产也不可行，因为涉及色谱分离高水平放射性的放射标记分子。
放射标记时，一般用缓冲剂控制反应混合物的pH，以便保证再现放射性药物的放射化学纯度。根据螯合的最佳pH值选择缓冲剂。对于90Y-或111In-标记DTPA-和DOTA-缀合的生物分子，常常使用醋酸铵。缓冲剂浓度通常为0.1-0.5M。
包含发射β的放射性核素的放射性药用组合物在制备、发货、运输和贮藏时，放射性药用组合物可能产生辐射分解。辐射分解时放射性核素发出的辐射影响络合物或化合物的其它组成部分或邻近的其它化合物，导致分子间或分子内分解。辐射衰变可能导致放射性金属螯合物或生物活性靶向分子分解或破坏。未与靶向生物分子连接的放射性在非靶组织中累积。使用之前或使用时放射性药用组合物分解显著降低靶向定位能力，从而增加治疗性放射药用组合物的毒性。因此，保证放射性核素与靶向部分连接以及保证保存靶向剂的特异性是非常重要的。
形成自由基如羟基和超氧化基团导致辐射分解(Garrison，W.M.Chem.Rev.1987，87，381-398)。自由基对有机分子的反应性很强。上述自由基对有机分子的反应性是影响治疗性放射药用组合物的溶液稳定性的主要因素。稳定治疗性放射药用组合物是开发靶特异性治疗性放射性药物的再一个难题。所以，使用自由基清除剂作为稳定剂以使放射标记的生物分子的辐射分解最小是非常重要的。
稳定剂是很容易与羟基和超氧化自由基反应的“清除自由基的抗氧化剂”。用于治疗性放射药用组合物的稳定剂应当具有以下特性：用于人类时毒性低或没有毒性，不干扰放射标记化合物至靶细胞或组织的传递或受体结合，在合理时间(例如在治疗性放射性药物的制备、发货、贮藏和运输期间)内能够稳定治疗性放射性药物。
自由基清除剂如龙胆酸已经用来稳定99mTc(DeRosch等，WO95/33757)和186/188Re(Anticancer Res.1997，17，1783-1796)放射性药物。美国专利5,393,512公开了应用抗坏血酸作为186Re和131I-标记的抗体或抗体片段的稳定剂。美国专利5,384,113也公开了龙胆酸和龙胆醇用作放射标记肽的稳定剂。美国专利5,093,105和5,306,482公开了对氨基苯甲酸、龙胆酸和抗坏血酸用作99mTc放射性药物的抗氧化剂。美国专利5,961,955也公开了通过包括用PVP(聚乙烯吡咯烷酮)作辐射保护剂降低放射标记肽、尤其是放射标记蛋白如抗体的降解。
金属放射性药用组合物通常包含BFC-BM缀合物、控制pH的缓冲剂、防止形成放射性金属胶体的弱螯合剂和防止在金属放射性药物的制备、发货和运输中放射性药用组合物辐射降解的稳定剂。pH是成功再现90Y-或111In-对生物分子标记的关键。通常用0.1-0.5M醋酸铵控制反应混合物的pH(pH4.0-8.0)。醋酸铵用于90Y对生物分子标记的目的有两个：(1)在放射标记过程中控制pH；(2)醋酸铵通过形成弱90Y-醋酸盐和防止形成[90Y]胶体，用作转移配体。可以在放射标记之前(即标记前加入)或之后(即标记后加入)在反应混合物中加入辐射稳定剂。但是，缓冲剂和稳定剂联合应用常常使放射性药用组合物的克分子渗透压浓度很高。
已知抗坏血酸为抗氧化剂，已经用于各种药用组合物和放射性药用组合物中。与其它缓冲剂(例如琥珀酸和氨基羧酸盐)不同的是，抗坏血酸不包含氨基或羧基。本领域技术人员不能预测到，使用抗坏血酸作为制备90Y或111In-标记生物分子的缓冲剂和转移配体。所以，非常重要的是，抗坏血酸及其类似物具有下列所有3个作用是令人惊奇而且是在人们意料之外的：(1)用作放射标记时控制反应溶液pH的缓冲剂；(2)用作防止形成放射性金属胶体的转移配体；(3)用作放射性药用组合物制备、发货和运输中的放射性药用组合物的稳定剂。
                      发明概述
使用抗坏血酸作为缓冲剂具有几个优点。已经批准抗坏血酸用于药物和放射性药物。抗坏血酸的pKa为4.2，缓冲能力为pH3.0-5.0。高浓度(＞50mg/mL或0.25M)时，在pH5.5-6.0范围内具有足够的缓冲能力。因为抗坏血酸包含2个羟基，其中1个羟基在pH＞4.2时可去质子化，所以它也可用作防止形成放射性金属胶体的转移配体。尽管已经公开对于各种诊断和治疗放射性药用组合物，使用抗坏血酸作为稳定剂(参见例如Deausch，E.A.等/美国专利号5,384,113/1995；Vanderheyden，J.-L.等/美国专利号5,393,512/1995；Flanagan，R.J.和Tartaglia，D./美国专利号5,093,105/1992；Tartaglia，D.和Flanagan，R.J./美国专利号5,306,482/1994；Shochat，D.等/美国专利号5,961,955/1999；Zamora，P.O.和Merek，M.J./美国专利号6,066,309/2000)，没有指出或公开使用抗坏血酸作为缓冲剂和/或转移配体。
在pH 4-6、存在抗坏血酸下进行放射标记时，反应溶液中不需要缓冲剂如醋酸铵，因为抗坏血酸在该pH范围内具有足够的缓冲能力。这样，可以消除铵阳离子—一种众所周知的血管扩张剂—尤其是在高浓度时的可能副作用，而且使放射性药用组合物的克分子渗透压浓度明显降低。
                      发明详述
[1]本发明的一个实施方案提供一种放射性药用组合物，该组合物包含式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物；以及一定量的下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X为O、NR1或CHR1；
Y为O或S；
Z为羟基或卤素；
R1选自以下基团：0-5个R2取代的(C1-C10)烷基、0-5个R2取代的(C3-C10)环烷基、0-5个R2取代的(C2-C10)链烯基以及0-5个R2取代的芳基；
各个R2独立选自：NH2、OH、CO2H、C(＝O)NH2、NHC(＝NH)NH2、PO3H2和SO3H；
其中式(1)化合物的用量使其具有以下有效作用：(1)稳定式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物以防止辐射引起的降解；以及至少一种以下作用：(2)控制放射性药用组合物的pH；(3)防止形成放射性金属胶体。
[2]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中所述用量使得具有以下有效作用：(1)稳定放射性药物以防止辐射引起的降解；(2)控制放射性药物的pH。
[3]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中所述用量使得具有以下有效作用：(1)稳定放射性药物以防止辐射引起的降解；(2)防止形成放射性金属胶体。
[4]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中所述用量使得具有以下有效作用：(1)稳定放射性药物以防止辐射引起的降解；(2)控制放射性药物的pH；(3)防止形成放射性金属胶体。
[5]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中X为O。
[6]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中Y为O。
[7]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中Z为羟基。
[8]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中m为1至约5。
[9]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中m为1或2。
[10]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中m为1。
[11]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中m为1至约5；X为O；Y为O。
[12]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中m为1或2；X为O；Y为O；Z为羟基。
[13]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中m为1；X为O；Y为O；Z为羟基。
[14]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中式(I)化合物的浓度约为2mg/mL至约200mg/mL。
[15]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中金属放射性同位素水平约为10mCi至约2000mCi。
[16]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中金属放射性同位素浓度高于约5mCi/mL。
[17]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物为诊断性放射性药物。
[18]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物为治疗性放射性药物。
[19]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中所述生物分子为抗体。
[20]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中所述生物分子为抗体片段。
[21]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中所述生物分子为肽。
[22]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中所述生物分子为肽模拟物。
[23]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中所述生物分子为非肽类。
[24]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中所述生物分子为环状IIb/IIIa受体拮抗剂；含RGD的肽；纤维蛋白原受体拮抗剂；IIb/IIIa受体配体；纤维蛋白聚合位点的配体；层粘连蛋白衍生物；纤维蛋白原的配体；凝血酶配体；相当于IIIa蛋白的寡肽；水蛭素型肽；IIb/IIIa受体配体；血栓、血小板结合或动脉粥样硬化斑结合肽；纤维蛋白结合肽；水蛭素型肽；纤维蛋白结合蛋白；结合IIb/IIIa受体的鸟嘌呤衍生物；酪氨酸衍生物；白细胞结合肽；趋化肽；白细胞刺激剂；LTB4拮抗剂；促生长素抑制素类似物；选择蛋白结合肽；生物功能结构域；血小板因子4或生长因子；结合在形成的肿瘤血管中表达或上调表达的受体的化合物；高亲合力结合受体VEGF受体Flk-1/KDR、Flt-1或neuropilin-1的肽、多肽或肽模拟物；结合αvβ3、αvβ5、α5β1、α4β1、α1β1或α2β2的肽、多肽或肽模拟物；作用于受体酪氨酸激酶的化合物；结合组织、器官、酶或体液上的受体或结合位点的蛋白、抗体、抗体片段、肽、多肽或肽模拟物；已经证实在阿耳茨海默氏病患者体内积累的β-淀粉样蛋白；结合心肌或肾脏受体的心房利钠因子(naturetic)衍生肽；结合梗死组织区的抗肌球蛋白抗体；或者位于体内低氧区的硝基咪唑衍生物。
[25]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中螯合剂为环状或开链式聚氨基羧酸酯、二胺二硫醇、三酰胺单硫醇、单胺单酰胺二硫醇、单胺二酰胺单硫醇、二胺二肟或肼。
[26]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中螯合剂为含有选自氮、氧和硫的供电子原子的四配位基。
[27]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中螯合剂为二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)；1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)；1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4，8，11-四乙酸(TETA)；1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(DO3A)；2-苄基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(2-Bz-DOTA)；α-(2-苯乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(丙酸)；2-苄基-环己基二亚乙基三胺五乙酸；2-苄基-6-甲基-二亚乙基三胺五乙酸；或6，6＂-双[N，N，N＂，N＂-四(羧基甲基)氨基甲基]-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′：6′，2＂-三联吡啶。
[28]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中金属放射性同位素为177Lu、149Pm、153Sm、166Ho、90Y、111In、67Ga、68Ga、89Zr、99mTc、117mSn、203Pb、177Lu、47Sc、109Pd、105Rh、186Re、188Re、60Cu、62Cu、64Cu、67Cu、97Ru或212Bi。
[29]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中金属放射性同位素为99mTc、117mSn、111In、203Pb、67Ga、68Ga、89Zr、90Y、177Lu、149Pm、153Sm、166Ho、47Sc、109Pd、105Rh、186Re、188Re、60Cu、62Cu、64Cu或67Cu。
[30]本发明另一实施方案提供实施方案[1]的放射性药用组合物，其中金属放射性同位素为111In、90Y或177Lu。
[31]本发明另一实施方案提供放射性药用组合物，该组合物包括式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物；以及下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
M为金属放射性同位素；
Ch为金属螯合剂；
Ln为任选连接基；
BM为生物分子；
m为1至约10；
X为O、NR1或CHR1；
Y为O或S；
Z为羟基或卤素；
R1选自以下基团：0-5个R2取代的(C1-C10)烷基、0-5个R2取代的(C3-C10)环烷基、0-5个R2取代的(C2-C10)链烯基以及0-5个R2取代的芳基；
各个R2独立选自：NH2、OH、CO2H、C(＝O)NH2、NHC(＝NH)NH2、PO3H2和SO3H；
前提是放射性药用组合物不包含其它缓冲剂或其它螯合剂。
[32]本发明另一实施方案提供缓冲放射性药物的方法，该方法包括使放射性药物与一定量式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure A0280871800261
其中
X为O、NR1或CHR1；
Y为O或S；
Z为羟基或卤素；
R1选自以下基团：0-5个R2取代的(C1-C10)烷基、0-5个R2取代的(C3-C10)环烷基、0-5个R2取代的(C2-C10)链烯基以及0-5个R2取代的芳基；
各个R2独立选自：NH2、OH、CO2H、C(＝O)NH2、NHC(＝NH)NH2、PO3H2和SO3H；
其中所述用量能有效控制放射性药物的pH。
[33]本发明另一实施方案提供实施方案[32]的方法，其中所述放射性药物为式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物；其中
M为金属放射性同位素；
Ch为金属螯合剂；
Ln为任选连接基；
BM为生物分子；
m为1至约10。
[34]本发明另一实施方案提供实施方案[32]的方法，其中在放射性药物制备、发货、贮存以及运输的至少一个环节中，所述缓冲剂控制放射性药物的pH。
[35]本发明另一实施方案提供螯合放射性药物的方法，该方法包括使放射性药物与一定量式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触：
其中
X为O、NR1或CHR1；
Y为O或S；
Z为羟基或卤素；
R1选自以下基团：0-5个R2取代的(C1-C10)烷基、0-5个R2取代的(C3-C10)环烷基、0-5个R2取代的(C2-C10)链烯基以及0-5个R2取代的芳基；
各个R2独立选自：NH2、OH、CO2H、C(＝O)NH2、NHC(＝NH)NH2、PO3H2和SO3H；
其中所述用量能有效防止形成放射性金属胶体。
[36]本发明另一实施方案提供实施方案[35]的方法，其中所述放射性药物为式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物；
其中
M为金属放射性同位素；
Ch为金属螯合剂；
Ln为任选连接基；
BM为生物分子；
m为1至约10。
[37]本发明另一实施方案提供实施方案[35]的方法，其中在放射性药物制备、发货、贮存以及运输的至少一个环节中，所述螯合剂防止形成放射性金属胶体。
[38]本发明另一实施方案提供起稳定放射性药物作用防止辐射引起的降解并且具有至少一种以下作用的方法：(1)控制放射性药物的pH；(2)防止形成放射性金属胶体，所述方法包括使放射性药物与一定量式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure A0280871800281
其中
X为O、NR1或CHR1；
Y为O或S；
Z为羟基或卤素；
R1选自以下基团：0-5个R2取代的(C1-C10)烷基、0-5个R2取代的(C3-C10)环烷基、0-5个R2取代的(C2-C10)链烯基以及0-5个R2取代的芳基；
各个R2独立选自：NH2、OH、CO2H、C(＝O)NH2、NHC(＝NH)NH2、PO3H2和SO3H；
其中所述用量使得具有以下有效作用：(1)稳定放射性药物以防止辐射引起的降解；以及至少以下一个方面：(2)控制放射性药物的pH；(3)防止形成放射性金属胶体。
[39]本发明另一实施方案提供实施方案[38]的方法，其中所述用量使得具有以下有效作用：(1)稳定放射性药物以防止辐射引起的降解；(2)控制放射性药物的pH。
[40]本发明另一实施方案提供实施方案[38]的方法，其中所述用量使得具有以下有效作用：(1)稳定放射性药物以防止辐射引起的降解；(2)防止形成放射性金属胶体。
[41]本发明另一实施方案提供实施方案[38]的方法，其中所述用量使得具有以下有效作用：(1)稳定放射性药物以防止辐射引起的降解；(2)控制放射性药物的pH；(3)防止形成放射性金属胶体。
[42]本发明另一实施方案提供实施方案[38]的方法，其中所述放射性药物为式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物其中
M为金属放射性同位素；
Ch为金属螯合剂；
Ln为任选连接基；
BM为生物分子；
m为1至约10。
[43]本发明另一实施方案提供实施方案[38]的方法，其中在放射性药物制备、发货、贮存以及运输的至少一个环节中，所述用量有效稳定放射性药物以防止辐射引起的降解并具有至少一种以下作用：(2)控制放射性药物的pH；(3)防止形成放射性金属胶体。
[44]本发明另一实施方案提供制备稳定的放射性药用组合物的方法，该方法包括使式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物与一定量式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触：
X为O、NR1或CHR1；
Y为O或S；
Z为羟基或卤素；
R1选自以下基团：0-5个R2取代的(C1-C10)烷基、0-5个R2取代的(C3-C10)环烷基、0-5个R2取代的(C2-C10)链烯基以及0-5个R2取代的芳基；
各个R2独立选自：NH2、OH、CO2H、C(＝O)NH2、NHC(＝NH)NH2、PO3H2和SO3H；
其中式(I)化合物的用量使其具有以下有效作用：(1)稳定式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物以防止辐射引起的降解；以及至少一种以下作用：(2)控制放射性药用组合物的pH；(3)防止形成放射性金属胶体。
[45]本发明另一实施方案提供一种药盒，该药盒包含封闭小瓶并且小瓶中包含预定量的式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物以及一定量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
M为金属放射性同位素；
Ch为金属螯合剂；
Ln为任选连接基；
BM为生物分子；
m为1至约10；
X选自O、NR1和CHR1；
Y为O或S；
Z为羟基或卤素；
R1选自以下基团：0-5个R2取代的(C1-C10)烷基、0-5个R2取代的(C3-C10)环烷基、0-5个R2取代的(C2-C10)链烯基以及0-5个R2取代的芳基；
各个R2独立选自：NH2、OH、CO2H、C(＝O)NH2、NHC(＝NH)NH2、PO3H2和SO3H；
其中所述一定量使其具有以下有效作用：(1)稳定式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物以防止辐射引起的降解；以及至少一种以下作用：(2)控制放射性药物的pH；(3)防止形成放射性金属胶体。
[46]本发明另一实施方案提供一种药盒，该药盒包含：(a)第一个小瓶包含预定量的式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物以及一定量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0280871800311
其中
M为金属放射性同位素；
Ch为金属螯合剂；
Ln为任选连接基；
BM为生物分子；
m为1至约10；
X选自O、NR1和CHR1；
Y为O或S；
Z为羟基或卤素；
R1选自以下基团：0-5个R2取代的(C1-C10)烷基、0-5个R2取代的(C3-C10)环烷基、0-5个R2取代的(C2-C10)链烯基以及0-5个R2取代的芳基；
各个R2独立选自：NH2、OH、CO2H、C(＝O)NH2、NHC(＝NH)NH2、PO3H2和SO3H；
其中所述一定量使其具有以下有效作用：(1)稳定放射性药物以防止辐射引起的降解；以及至少一种以下作用：(2)控制放射性药物的pH；(3)防止形成放射性金属胶体；
(b)第二个小瓶包含药学上可接受的载体或稀释剂。
[47]本发明另一实施方案提供式(I)的新化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X选自O、NR1和CHR1；
Y为O或S；
Z为羟基或卤素；
R1选自以下基团：0-5个R2取代的(C1-C10)烷基、0-5个R2取代的(C3-C10)环烷基、0-5个R2取代的(C2-C10)链烯基以及0-5个R2取代的芳基；
各个R2独立选自：NH2、OH、CO2H、C(＝O)NH2、NHC(＝NH)NH2、PO3H2和SO3H。
应该知道，本发明某些特征为了清楚起见分开在不同实施方案中介绍，但是也可以组合为一个实施方案介绍。反之，本发明不同特征为了简短起见在一个实施方案中介绍，也可以单独介绍或以任何组合方式提供。
                      定义
本发明放射性药用组合物包含放射性同位素-螯合剂-生物分子缀合物、抗坏血酸或其类似物以及其它任选药用赋形剂。包含发射γ射线的同位素或发射正电子的同位素的靶特异性放射性药物可用作成像剂。包含可发射β粒子、α粒子或俄歇电子的同位素的放射性药物可用作治疗性放射性药物。通过直接或者任选通过连接基间接连接一个或多个生物分子的BFC螯合金属放射性同位素。生物分子为蛋白质、抗体、抗体片段、单链抗体、多肽、低核苷酸、肽、肽模拟物或非肽类。生物分子优选分子量低于10,000g/mol的肽、肽模拟物以及非肽类。抗坏血酸或其类似物用于三个目的：在放射性标记时用作控制pH的缓冲剂；用作防止形成放射性金属胶体的螫合剂；用作稳定剂以避免辐射引起放射性标记化合物的降解。发射α粒子、β粒子、γ射线、正电子或俄歇电子并可用于成象或治疗的金属放射性同位素包括99mTc、117mSn、111In、97Ru、203Pb、67Ga、68Ga、89Zr、90Y、177Lu、149Pm、153Sm、166Ho、212Bi、47Sc、109Pd、105Rh、186Re、188Re、60Cu、62Cu、64Cu和67Cu。
可以为金属放射性同位素-螯合剂-生物分子(M-BFC-BM)缀合物一部分的优选生物分子包括以下的实例。
对于诊断血栓栓塞疾病或动脉粥样硬化，BM选自以下：美国专利5,879,657介绍的环状IIb/IIIa受体拮抗剂；美国专利4,578,079、4,792,525、专利申请PCT US88/04403、PCT US89/01742、PCTUS90/03788、PCT US91/02356以及Ojima等在Amer.Chem.Soc.第204次会议(1992，摘录44)上介绍的含RGD的肽；欧洲专利申请90202015.5、90202030.4、90202032.2、90202032.0、90311 148.2、90311151.6、903 11537.6中介绍的肽为纤维蛋白原受体拮抗剂；PCTWO 93/23085(结合锝的生物分子除外)中介绍的特异性结合肽和多肽为IIb/IIIa受体配体、纤维蛋白聚合位点的配体、层粘连蛋白衍生物、纤维蛋白原的配体、凝血酶配体；PCT WO90/00178介绍的相当于IIIa蛋白的寡肽；PCT WO90/03391介绍的水蛭素型肽；PCT WO90/15818介绍的IIb/IIIa受体配体；PCT WO92/13572(结合锝的生物分子除外)或GB 9313965.7介绍的血栓、血小板结合或动脉粥样硬化斑结合肽；美国专利4,427,646和5,270,030介绍的纤维蛋白结合肽；美国专利5,279,812介绍的水蛭素型肽；美国专利5,217,705介绍的纤维蛋白结合蛋白；美国专利5,086,069介绍的结合IIb/IIIa受体的鸟嘌呤衍生物；欧洲专利申请0478328A1以及Hartman等在J.Med.Chem.1992，35，4640介绍的酪氨酸衍生物；氧化的低密度脂蛋白(LDL)。
对于诊断感染，炎症或移植排斥，BM选自以下：PCT WO93/1771 9(结合锝的生物分子除外)、PCT WO92/13572(结合锝的生物分子除外)或美国序列号08-140000介绍的白细胞结合肽；欧洲专利申请90108734.6或A.Fischman等在Semin.Nuc.Med.，1994，24，154中介绍的趋化肽；美国专利5,277,892介绍的白细胞刺激剂；或申请中的美国S.N.08/943,659介绍的LTB4拮抗剂。
对于诊断癌症，BM选自以下：英国申请8927255.3或PCTWO94/00489介绍的促生长素抑制素类似物；PCT WO94/05269介绍的选择蛋白结合肽；PCT WO93/12819介绍的生物功能结构域；血小板因子4或生长因子(PDGF、VEGF、EGF、FGF、TNF MCSF或白介素I11-8)。
BM还可以为结合在形成的肿瘤血管中表达或上调表达的受体的化合物。对于靶向VEGF受体Flk-1/KDR、Flt-1和neuropilin-1，靶向部分包含高亲合力结合所述受体的肽、多肽或肽模拟物。例如，已经合成出包括VEGF C-末端域的23个氨基酸部分的肽，它竞争性抑制VEGF结合VEGFR(S0ker等，J.Biol.Chem，1997，272，31582-8)。Cosic等(Mol.and Cell.Biochem.，1994，130，1-9)介绍了结合碱性FGF受体(bFGFR)的11至23个氨基酸残基的线性肽，bFGFR的优选线性肽拮抗剂为16个氨基酸的肽，Met-Trp-Tyr-Arg-Pro-Asp-Leu-Asp-Glu-Arg-Lys-Gln-Gln-Lys-Arg-Glu。Gho等(Cancer Research，1997，57，3733-40)介绍了以高亲合力结合内皮细胞表面的血管生成素受体的小肽的鉴别方法。优选的肽为Ala-Gln-Leu-Ala-Gly-Glu-Cys-Arg-Glu-Asn-Val-Cys-Met-Gly-Ile-Glu-Gly-Arg，其中两个Cys残基构成分子内二硫键。Yayon等(Proc.Natl.Acad.Sci，USA，1993，90，10643-7)介绍了FGFR的其它线性肽拮抗剂，用随机噬菌体展示肽文库鉴别。两种线性八肽Ala-Pro-Ser-Gly-His-Tyr-Lys-Gly和Lys-Arg-Thr-Gly-Gln-Tyr-Lys-Leu优选用于抑制bFGF结合其受体。
对肿瘤血管表达的整合素的靶向部分包括结合αvβ3、αvβ5、α5β1、α4β1、α1β1和α2β2的肽、多肽和肽模拟物。Pierschbacher和Rouslahti(J.Biol.Chem.1987，262，17294-17298)介绍了选择性结合α5β1和αvβ3的肽。美国专利5,536,814介绍了高亲合力结合整合素α5β1的肽。Burgess和Lim(J.Med.Chem.1996，39，4520-4526)公开了高亲合力结合αvβ3的以下三种肽的合成方法：环[Arg-Gly-Asp-Arg-Gly-Asp]、环[Arg-Gly-Asp-Arg-Gly-D-Asp]以及线性肽Arg-Gly-Asp-Arg-Gly-Asp。美国专利5,770,565和5,766,591公开了高亲合力结合αvβ3的肽。美国专利5,767,071和5,780,426公开了对αvβ3具有高亲合力并含有环外Arg氨基酸的环状肽。Srivatsa等(Cardiovascular Res.1997，36，408-428)介绍了αvβ3的环状肽拮抗剂环[Ala-Arg-Gly-Asp-Mamb]。Tran等(Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，997-1002)公开了高亲合力结合αvβ3的环状肽环[Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Ser-BTD-Ser-Gly-Val-Ala]。Arap等(Science 1998，279，377-380)介绍了结合αvβ3和αvβ5的环状肽Cys-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys和环[Cys-Asn-Gly-Asp-Cys]。Corbett等(Biorg.Med.Chem.Lett.1997，7，1371-1376)介绍了一系列αvβ3选择性肽模拟物。Haubner等(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1997，36，1374-1389)公开了用肽文库获得的肽以及肽模拟物αvβ3拮抗剂。
或者肿瘤血管靶向部分包括与受体酪氨酸激酶相互作用的化合物。受体酪氨酸激酶(TKs)为膜蛋白，它在将致有丝分裂信号穿过细胞转导至细胞核的过程中起关键作用(Rewcastle，G.W.等，J.Med.Chem.1995，38，3482-3487；Thompson，A.M.等，J.Med.Chem。1997，40，3915-3925)。在已经被鉴定并表征的许多TKs中，表皮生长因子受体(EGFR)家族的TKs尤其重要，并且认为其涉及多种异位细胞增殖过程。在几种人的肿瘤中，人EGF受体的过度表达被大大增强(Fry，D.W.Exp.Opin.Invest Drugs 1994，3，577-595；Jardines，L.等，Pathobiology 1993，61，268-282)，同时伴随其蛋白靶的过度磷酸化。这种由致瘤性TK蛋白导致的底物酪氨酸残基磷酸化增加是肿瘤转移的关键步骤。因此，已经有很多开发TKs(TKIs)作为抗癌药物的研究(Burke，T.R.Jr.Drugs Future 1992 17，119-131；Chang，C.J.和Geahlen，R.J.Nat.Prod.，1992，55，1529-1560)。肿瘤细胞中EGF受体的过度表达也提供了通过将螯合剂和放射性核素连接到TK受体配体(酪氨酸激酶抑制剂)开发诊断及治疗性放射性药物的基础。
BM还可以为结合其它组织、器官、酶或体液上的受体或结合位点的蛋白质、抗体、抗体片段、肽、多肽或肽模拟物。其实例包括已经证实在阿耳茨海默氏病患者体内积累的β-淀粉样蛋白、结合心肌或肾脏受体的心房肽利钠因子衍生肽、结合梗死组织区的抗肌球蛋白抗体或位于体内低氧区的硝基咪唑衍生物。
连接基Ln可以具有多种作用。首先它为金属螯合剂(Ch)和一个或多个生物分子(BM)之间提供间隔基团，这样可将金属螯合物M-Ch干扰生物分子与其生物学靶的相互作用的可能性降至最低。在试剂中结合连接基的必要性取决于BM和M-Ch的特性。如果在金属螯合物M-Ch直接连接到BM时显著减小BM对生物学靶亲合力情况下，则需要使用连接基。连接基还提供使多个生物分子独立连接至一个基团的方法，该基团再连接M-Ch。
连接基还提供将药物动力学调节剂结合到本发明药物中的方法。除了生物分子BM与生物学靶的相互作用以外，药物动力学调节剂也用作引导注射药物的生物分配。很多不同官能团可用作药物动力学调节剂，包括但不限于糖类、聚亚烷基二醇、肽或其它聚氨基酸和环糊精。调节剂可用于增强或减弱亲水性以及提高或降低血液清除率。调节剂还可用作引导药物的排除途径。
选择金属螯合剂或连接部分Ch与为特定应用采用的金属离子形成稳定络合物。选择用于诊断性放射性药物的螯合剂或连接部分与发射可成相的γ射线或正电子的放射性同位素形成稳定螯合物。
用于锝和铼的同位素的螯合剂选自二胺二硫醇、三酰胺单硫醇、单胺单酰胺二硫醇、单胺二酰胺单硫醇、二胺二肟和肼。螯合剂通常为含有选自氮、氧和硫的供电子原子的四配位基。优选的试剂包括含有氨氮原子和硫醇硫原子以及肼连接单元的螯合剂。硫醇硫原子和肼可以连接保护基团，保护基团可以在用螯合剂合成放射性药物以前置换除去，也可以优选在合成放射性药物时在原位置换除去。
示例性硫醇保护基团包括Greene和Wuts列出的保护基团[″Protective Groups in Organic Synthesis＂John Wiley & Sons，New York(1991)]，该文献公开的内容通过引用结合到本发明。可以使用本领域已知的任何硫醇保护基团。硫醇保护基团的实例包括但不限于以下基团：乙酰氨基甲基、苯甲酰氨基甲基、1-乙氧基乙基、苯甲酰基和三苯基甲基。
肼连接单元的示例性保护基团为腙，可以为醛腙或酮腙并且有选自氢、烷基、芳基和杂环基的取代基。特别优选的腙参见正在申请的美国序列号08/476,296，将其公开的内容全部通过引用结合到本文。
连接金属放射性核素的肼连接单元称为肼基hydrazido或二氮烯基(diazenido)并且作为放射性核素至放射性药物其余部分的连接点。二氮烯基可以为末端(基团中只有一个原子连接至放射性核素)或为螯合状态。为了获得螯合二氮烯基，该基团至少另有一个原子也必须连接到放射性核素。连接金属的原子称为供电子原子。
用于放射性核素(包括111In、86Y、57Ga、68Ga、89Zr、62Cu、64Cu和67Cu)螯合作用的螯合剂选自聚氨基羧酸酯，例如二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)、1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4，8，11-四乙酸(TETA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(DO3A)、2-苄基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(2-Bz-DOTA)、α-(2-苯乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(丙酸)、2-苄基-环己基二亚乙基三胺五乙酸、2-苄基-6-甲基-二亚乙基三胺五乙酸和6，6＂-双[N，N，N＂，N＂-四(羧基甲基)氨基甲基]-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′：6′，2＂-三联吡啶。不能由市售获得的上述螯合剂的合成方法可以参考以下文献：Brechbiel，M.和Gansow，O.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1992，1，1175；Brechbiel，M.和Gansow，O.，Bioconjugate Chem.1991，2，187；Deshpande，S.等，J.Nucl.Med.1990，31，473；Kruper，J.，美国专利5,064,956，Toner，J.，美国专利4,859,777，上述文献公开的内容全部通过引用结合到本文。
选择治疗性放射性药物的螯合剂或连接部分与发射α粒子、β粒子、俄歇电子或Coster-Kronig电子的放射性同位素形成稳定的络合物。用于铼、铜、钯、铂、铱、铑、银和金同位素的螯合剂选自二胺二硫醇、单胺单酰胺二硫醇、三酰胺单硫醇、单胺二酰胺单硫醇、二胺二肟或肼。用于钇、铋以及镧系元素同位素的螯合剂选自环状或开链式聚氨基羧酸酯，包括二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)、1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4，8，11-四乙酸(TETA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(DO3A)、2-苄基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(2-Bz-DOTA)、α-(2-苯乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(丙酸)、2-苄基-环己基二亚乙基三胺五乙酸、2-苄基-6-甲基-二亚乙基三胺五乙酸和6，6＂-双[N，N，N＂，N＂-四(羧基甲基)氨基甲基]-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′：6′，2＂-三联吡啶。
通过ITLC或更优选HPLC检测放射性标记化合物的放射性化学纯度(RCP)来量度放射性药物的完整性。使用HPLC的优点是在最优化色谱条件下可以将辐射降解导致的放射性杂质从放射性药物中分离出来。本发明放射性药用组合物对时间稳定性的改善可以通对检测样品中放射性标记化合物的RCP变化来证明，样品在代表性时间点采集。本发明放射性药用组合物可有效维持样品的长期稳定性，所述样品经过冷冻、解冻并且在标记后最多5天再测试。
放射药物的初始RCP在很大程度上取决于放射标记条件，例如pH、加热温度和时间。一旦以高产率制备了放射药物，就通过RCP在一定时间内的变化来量度抗氧剂稳定放射性药用组合物的能力。
治疗性放射药用组合物优选在低温下贮存以在避免发货及运输期间大幅度辐射分解。治疗性放射药用组合物中稳定剂用量以及发货和运输期间的贮存温度可以根据具体的放射性标记化合物对辐射分解的敏感度决定。
抗坏血酸也称为维生素C，通常用作抗氧剂以防止99mTC和186/188Re放射性药物的辐射分解(WO95/33757；Anticancer Res.1997，17，1783-1796；美国专利5,093,105和5,306,482)，或防止放射性标记的肽的辐射分解(美国专利：5,393,512、5,384,113和5,961,955)。抗坏血酸为很容易获得的GRAS(公认安全的)物质，常常在药用组合物以及其它制剂中用于生物学目的，它在最终制剂中含量可达200mg/mL。本发明公开的在放射药用组合物中使用抗坏血酸或其类似物的主要优点包括：(1)放射性药物能够以高产率制备(＞90％)；(2)生成放射性金属凝胶极最(＜1％)；(3)放射药用组合物可以贮存几天，同时保持放射性药物的RCP(＞90％)。
本发明化合物可能有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明化合物可以分离为旋光性形式或外消旋形式。如何制备旋光性形式在本领域众所周知，例如通过拆分外消旋形式或用旋光性初始原料合成。本发明化合物也可能存在许多烯烃、C＝N双键等的几何异构体，所有这样的稳定异构体都已包含在本发明范围内。介绍了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，它们可以分离异构体的混合物或单独的异构体形式。除非特别指出具体的立体化学形式或异构体形式，否则化合物结构的所有手性、非对映异构体、外消旋形式以及所有几何异构体形式都已包括在内。用于制备本发明化合物的所有方法以及其中制备的中间体也作为本发明的一部分。
本文使用的术语“取代的”是指在指定原子上的一个或多个氢被选自指定范围的基团取代，前提是不超过指定原子的正常化合价并且取代后获得稳定的化合物。取代基为酮基时(即＝O)，则指定原子的2个氢被取代。酮基取代基不出现在芳基部分。当提到某个环系(例如碳环或杂环)被羰基或双键取代时，是指羰基或双键为所述环的一部分。
本发明已经包括本发明化合物中原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但是不同质量数的原子。作为常见实例但非限制性，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
任何变量(例如R5)在化合物的任何组成部分或结构式中出现不止一次时，在各个出现位置的定义独立于所有其它位置的定义。因此举例来说，如果指出某个基团被0-2个R5取代，则所述基团可以任选被最多两个R5取代并且在每个位置独立从R5的定义中选择取代基。此外，取代基和/或变量的组合只有在这样的组合可获得稳定化合物的情况下才被允许。
当取代基的化学键穿过连接两个环原子的化学键时，则这样的取代基可以连接在环上任何原子。当列出的取代基没有指出连接给定结构式化合物其余部分的原子时，则这样的取代基可以通过它的任何原子连接。取代基和/或变量的组合只有在这样的组合可获得稳定化合物的情况下才被允许。
本文使用的“烷基”是指具有指定碳原子数的支链和直链的饱和脂肪烃。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。“环烷基”是指饱和环基，例如环丙基、环丁基或环戊基。“链烯基”是指具有直链或支链构型以及可以出现在沿链的任何稳定位置的一个或多个不饱和碳碳键的烃链，例如乙烯基和丙烯基。
本文使用的“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘；“抗衡离子”用于表示小的带负电荷类，例如氯化物、溴化物、氢氧化物、醋酸盐和硫酸盐。
本文使用的“碳环”或“碳环残基”是指任何稳定3-7元单环或双环或者7-13元双环或三环，任何环系都可以为饱和、部分不饱和或芳族环。这样的碳环实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基和四氢萘基。
本文使用的术语“杂环”或“杂环环系”是指稳定的饱和、部分不饱和或不饱和(芳族)的5-7元单环或双环或者7-10元双环杂环，它由碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子组成并且包括其中以上定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。氮和硫杂原子可以任选被氧化。只要能够获得稳定结构，所述杂环可以在任何杂原子或碳原子连接其悬挂基团。只要能够获得稳定化合物，本文介绍的杂环可以在碳原子或氮原子上被取代基。杂环中氮可以任选季铵化。杂环中S和O原子总数超过1时，优选这些杂原子彼此不相邻。优选杂环中S和O原子总数不超过1。本文使用的术语“芳族杂环环系”或“杂芳基”是指由碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子组成的5-7元单环或双环或者7-10元双环杂环的稳定芳族环。优选芳族杂环中S和O原子总数不超过1。
杂环的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、邻二氮杂萘基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。优选的杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基和靛红酰基(isatinoyl)。还包括含有例如上述杂环的稠合环以及螺环化合物。
本文使用的术语“氨基酸”是指包含碱性氨基和酸性羧基的有机化合物。包括在此术语的有天然氨基酸(例如L-氨基酸)、修饰氨基酸和非天然氨基酸(例如D-氨基酸)以及已知在生物学上以游离或组合形式存在但蛋白质中不存在的氨基酸。包括在此术语的有修饰氨基酸以及非天然氨基酸，例如Roberts和Vellaccio(1983)公开的氨基酸[The Peptides，5：342-429]，文献中公开的内容通过引用结合到本文。天然蛋白质中存在的氨基酸包括但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天门冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酸盐、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基苯基丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸和缬氨酸。天然的非蛋白质氨基酸包括但不限于精氨琥珀酸、瓜氨酸、半胱氨酸亚磺酸、3，4-二羟基苯基丙氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸、3-单碘代酪氨酸、3，5-二碘代酪氨酸、3，5，5′-三碘代甲状腺原氨酸和3，3′，5，5′-四碘代甲状腺原氨酸。可用于实现本发明的修饰的或非天然的氨基酸包括但不限于D-氨基酸、羟赖氨酸、4-羟脯氨酸、N-Cbz-保护的氨基酸、2，4-二氨基丁酸、高精氨酸、正亮氨酸、N-甲基氨基丁酸、萘基丙氨酸、苯基甘氨酸、β-苯基脯氨酸、叔亮氨酸、4-氨基环己基丙氨酸、N-甲基-正亮氨酸、3，4-脱氢脯氨酸、N，N-二甲基氨基甘氨酸、N-甲基氨基甘氨酸、4-氨基哌啶-4-羧酸、6-氨基己酸、反-4-(氨基甲基)环己烷羧酸、2-、3-和4-(氨基甲基)苯甲酸、1-氨基环戊烷羧酸、1-氨基环丙烷羧酸和2-苄基-5-氨基戊酸。
本文使用的术语“肽”是指通过肽键连接的两个或多个氨基酸(如本文定义)组成的线性化合物。在要求保护的本发明中使用的“肽”的分子量小于10,000道尔顿，优选小于5,000道尔顿、更优选小于2,500道尔顿。术语“肽”还包括含有肽组分和非肽(例如假肽或肽模拟物残基)组分或其它非氨基酸组分的化合物。既包含肽又包含非肽的化合物也可以称为“肽类似物”。
“假肽”或“肽模拟物”是模拟氨基酸残基或肽的结构的化合物，例如在肽模拟物和氨基酸残基间使用除酰胺键以外的连接基(假肽键)和/或使用非氨基酸取代基和/或修饰的氨基酸残基。“假肽残基”是指出现在肽中的假肽或肽模拟物部分。
术语“肽键”是指在一个氨基酸的羧基或另一个氨基酸的氨基之间失去一分子水形成的共价酰胺键。
术语“假肽键”包括可用于替代常规酰胺键的肽键电子等排体。这些置换键或酰胺“等价”键是由通常在肽或蛋白质中没有的原子组合形成，这些原子模拟酰胺键的空间要求并且应该稳定分子至酶降解。
术语“非肽”是指在主链核心化合物上优选少于三个酰胺键或者优选少于三个氨基酸或氨基酸模拟物构成的化合物。
本文使用的短语“药学上可接受”是指在合理的医学判断范围内适合与人体和动物的组织接触而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症并且具有合理的受益/风险比的化合物、原料、组合物和/或剂型。
本文使用的“药学上可接受的盐”是指本发明公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐以及酸性残基(例如羧酸)的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如用无毒无机或有机酸生成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。举例来说，所述常规无毒盐包括以下盐：例如以下无机酸衍生的盐，盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；例如以下用有机酸制备的盐，醋酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酸基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙二酸和羟乙基磺酸。
本发明药学上可接受的盐可以用含有碱性或酸性基团的母体化合物按照常规化学方法合成。通常，所述盐可以如下制备：使母体化合物的游离酸或游离碱与化学计量量的适当碱或酸在水中、有机溶剂或两者的混合物中反应；通常优选非水溶液介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐参见Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418，其中公开的内容通过引用结合到本文。
“稳定化合物”和“稳定结构”是指化合物足够稳定，能够从反应混合物中分离后达到可使用纯度并且配制为有效的治疗药物。
可用于制备诊断药盒的冷冻干燥助剂包括但不限于甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、葡聚糖、Ficoll和聚乙烯吡咯烷(PVP)，所述药盒可用于制备放射性药物。
制备放射性药物以及用于制备所述放射性药物的诊断药盒中可使用的增溶助剂包括但不限于乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇酐单油酸酯、单油酸脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯、聚(氧化乙烯基)聚(氧化丙烯基)聚(氧化乙烯基)嵌段共聚物(Pluronics)以及卵磷脂。优选的增溶助剂为聚乙二醇和Pluronics。
制备放射性药物以及用于制备所述放射性药物的诊断药盒中可使用的抑菌剂包括但不限于苄基醇、氯化苯甲烃铵、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯。
                     实验
通过ITLC或更优选HPLC检测放射性标记化合物的放射性化学纯度(RCP)来量度放射性药物的完整性。使用HPLC的优点是在最优化色谱条件下可以将辐射降解导致的放射性杂质从放射性药物中分离出来。本发明放射性药用组合物对时间稳定性的改善可以通对检测样品中放射性标记化合物的RCP变化来证明，样品在代表性时间点采集。本发明放射性药用组合物可有效维持样品的长期稳定性，所述样品经过冷冻、解冻并且经过5天再测试。
放射药物的初始RCP在很大程度上取决于放射标记条件，例如pH、加热温度和时间。一旦以高产率制备了放射药物，就通过放射药物在一定时间内的RCP变化来量度药用组合物的稳定性。
原料：乙酸(超纯)、氢氧化铵(超纯)、抗坏血酸(钠盐)和龙胆酸钠购自Aldrich或Sigma Chemical Co.，原样使用。90YCl3和111InCl3(0.05N HCl)购自NEN_，N.Billerica，MA。高比活的177LuCl3从Universityof Missouri Research Reactor，Columbia，MO获得。
HPLC方法1采用HP-1100 HPLC系统，UV/可见光检测器(λ＝220nm)，IN-US放射性检测器，Zorbax C18柱(4.6mm×250mm，80_孔径)。流动速率为1mL/min，流动相开始用92％溶剂A(0.025M醋酸铵缓冲液，pH6.8)和8％溶剂B(乙腈)，至18min时为90％溶剂A和8％溶剂B，接着从19至25min用40％溶剂A和60％溶剂B无梯度洗脱。
HPLC方法2采用HP-1100HPLC系统，UV/可见光检测器(λ＝220nm)，IN-US放射性检测器，Zorbax C18柱(4.6mm×250mm，80_孔径)。流动速率为1mL/min，流动相开始用92％溶剂A(0.025M醋酸铵缓冲液，pH6.8)和8％溶剂B(乙腈)，至18min时为80％溶剂A和20％溶剂B，接着从19至25min用40％溶剂A和60％溶剂B无梯度洗脱。
分析方法HPLC方法3采用HP-1100 HPLC系统，UV/可见光检测器(λ＝220nm)，IN-US放射性检测器，Zorbax C18柱(4.6mm×250mm，80_孔径)。流动速率为1mL/min，在前25min采用无梯度流动相92％溶剂A(0.025M醋酸铵缓冲液，pH6.8)和8％溶剂B(乙腈)，接着从26至30min用40％溶剂A和60％溶剂B无梯度洗脱。
ITLC方法采用反相C18 TLC板，洗脱液用甲醇、丙酮和盐水的混合物(2∶1∶1＝v∶v∶v)。通过此方法，放射性标记化合物迁移至溶剂前面，而[90Y/177Lu]胶体和[90Y/177Lu]醋酸盐保持在原点。
                         实施例1制备90Y-(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰氨基}丙基)-丙基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}羰基氨基)丙酸三氟醋酸盐(20mCi)用抗坏血酸(AA，0.1 M或20mg/mL，pH＝7.35)作缓冲剂、转移配体和辐射稳定剂。
(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰氨基}丙基)丙基]乙基}氨基甲酰基)-丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}-羰基氨基)丙酸三氟醋酸盐按照美国专利申请号09/456,300公开的方法制备，随后将其溶解于0.1 M抗坏血酸缓冲液(pH7.35)获得浓度为100μg/mL的溶液。立即将所得溶液真空脱气1-2min。向干净的5mL密封小瓶中加入1.0mL 0.1M抗坏血酸(钠盐)缓冲液(pH7.35)，缓冲液中包含100μg(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰氨基}丙基)丙基]乙基}氨基甲酰基)-丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}-羰基氨基)丙酸三氟醋酸盐。再次将溶液真空脱气。加入约10μL90YCl3(20.5mCi)的0.05N HCl溶液，将反应混合物在95℃加热5min。冷却至室温后，将所得溶液的样品用含龙胆酸钠(10mg/mL)的盐水稀释50倍，然后用HPLC分析(方法1，注射体积＝5μL)。RCP为99.3％。保留时间为14.7min。TLC(反相C18 TLC)显示极少(0.38％)[90Y]胶体和[90Y]醋酸盐杂质。
这清楚说明用抗坏血酸作为pH控制的缓冲剂以及防止[90Y]胶体形成的弱转移配体，则能够以高产率和高放射性化学纯度制备90Y-(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰氨基}丙基)-丙基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}羰基氨基)丙酸三氟醋酸盐。基于以上结果，设计放射性标记试验以寻找用抗坏血酸作为以下功能时的最优放射性标记条件：控制pH的缓冲剂，防止[90Y]胶体形成的转移配体以及90Y-(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰氨基}丙基)丙基]乙基}氨基甲酰基)-丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}-羰基氨基)丙酸三氟醋酸盐的溶液稳定剂。试验设计中考虑四个因素。这些因素包括pH值(5、6和7)、加热时间(5min和35min)、抗坏血酸钠水平(20mg和100mg)以及温度(50℃和95℃)。各个条件使用两个小瓶。各个小瓶的活性水平为约10mCi。取自个小瓶的反应混合物用HPLC和反相C18TLC表征。
放射性标记结果清楚表明：(1)只要加热温度为95℃，AA水平对RCP没有显著影响；(2)pH＝5-7时pH对RCP几乎没有影响；(3)在95℃时更长的加热时间获得略好的RCP；(4)加热温度为影响RCP的最主要因素。
                           实施例2
90Y-(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰氨基}-丙基)丙基]乙基}氨基甲酰基)-丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}-羰基氨基)丙酸三氟醋酸盐(100mCi)的制备方法和溶液稳定性，使用抗坏血酸(AA，20mg/mL或0.1M，PH＝5.0)为缓冲剂、转移配体和辐射稳定剂。
(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰氨基}丙基)丙基]乙基}氨基甲酰基)-丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}-羰基氨基)丙酸三氟醋酸盐按照美国专利申请号09/456,300公开的方法制备，随后将其溶解于0.1M AA缓冲液(pH5.0)获得浓度为100μg/mL的溶液。立即将所得溶液真空脱气1-2min。向干净的5mL密封小瓶中加入5.0mL 0.1M抗坏血酸缓冲液(pH5.0)，缓冲液中包含500μg(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰氨基}丙基)丙基]乙基}氨基甲酰基)-丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}-羰基氨基)丙酸三氟醋酸盐。再次将溶液真空脱气。加入约70μL 90YCl3(101.5mCi)的0.05N HCl溶液，将反应混合物在95℃加热30min。冷却至室温后，将所得溶液的样品用含龙胆酸钠(10mg/mL)的盐水稀释50倍，然后用HPLC分析(方法1，注射体积＝5μL)。将所得混合物在干冰盒(-78℃)中保存5天。在t＝0(RCP＝98.5％)、24h(RCP＝98.4％)、68h(RCP＝98.0％)以及120h(RCP＝98.8％)时分析样品。保留时间为14.8min。
这清楚证明在以下条件能够很容易以高RCP(＞98％)制备90Y-(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰氨基}丙基)-丙基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}羰基氨基)丙酸三氟醋酸盐：500μg(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰氨基}丙基)丙基]乙基}氨基甲酰基)-丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}-羰基氨基)丙酸三氟醋酸盐用于100mCi 90Y的5mL AA溶液，溶液中包含100mg AA，pH＝5.0，在95℃加热30min，产物可保持稳定至少5天(RCP＞96％)。抗坏血酸可以在90Y-标记的生物分子的常规制备及其稳定中用作缓冲剂、转移配体和辐射稳定剂。
                            实施例3
111In-(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰氨基}-丙基)丙基]乙基}氨基甲酰基)-丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}-羰基氨基)丙酸三氟醋酸盐(2.8mCi)的制备方法和溶液稳定性使用抗坏血酸(AA，20mg/mL或0.1M)作为缓冲剂、转移配体和辐射稳定剂。
(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰氨基}丙基)丙基]乙基}氨基甲酰基)-丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}-羰基氨基)丙酸三氟醋酸盐按照美国专利申请号09/456,300公开的方法制备，随后将其溶解于0.1 M抗坏血酸缓冲液(pH6.0)获得浓度为100μg/mL的溶液。立即将所得溶液真空脱气1-2min。向干净的5mL密封小瓶中加入2.0mL 0.1M抗坏血酸缓冲液(pH6.0)，缓冲液中包含150μg(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰氨基}丙基)丙基]乙基}氨基甲酰基)-丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}-羰基氨基)丙酸三氟醋酸盐。再次将溶液真空脱气。加入约7μL 110InCl3(2.8mCi)的0.05N HCl溶液，将反应混合物在100℃加热5min。冷却至室温后，将所得溶液的样品用HPLC分析(方法3，注射体积＝10μL)。将所得混合物在室温下保存24h。在t＝0(RCP＝98.2％)和24h(RCP＝97.6％)时分析样品。保留时间为11.7min。
这清楚证明用抗坏血酸作为缓冲剂、转移配体以及辐射稳定剂，则能够很容易以高产率制备110In-(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰氨基}丙基)-丙基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}羰基氨基)丙酸三氟醋酸盐。110In-(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三(羧基甲基)环十二烷基]乙酰氨基}丙基)-丙基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺酰基)氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}羰基氨基)丙酸三氟醋酸盐在溶液中保持稳定至少24h。抗坏血酸可以在110In-标记的生物分子的常规制备及其稳定中用作缓冲剂、转移配体和辐射稳定剂。
                        实施例4
177Lu-DOTA/(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-{2-[(4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}-羰基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲酰基)-4-氨基丁酰氨基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}-羰基氨基)丙酸缀合双(三氟醋酸盐)的制备及溶液稳定性，使用抗坏血酸(AA，20mg/mL或0.1M)作为缓冲剂、转移配体和辐射稳定剂。
向干净的5mL密封小瓶中加入2.0mL 0.1M抗坏血酸缓冲液(pH6.0)，缓冲液包含137μgDOTA/(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-{2-[(4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}-羰基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲酰基)-4-氨基丁酰氨基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}-羰基氨基)丙酸缀合双(三氟醋酸盐)(其制备参见美国专利申请号09/456,300)。再次将溶液真空脱气。加入约6μL 177LuCl3(～17mCi)的0.05N HCl溶液，将反应混合物在95℃加热45min。冷却至室温后，将所得溶液的样品用HPLC(方法2，注射体积＝2μL)和反相C18TLC分析。放射性化学纯度在标记后0h为94.9％，标记后24h为95％。TLC证明在原点只有极少[177Lu]胶体和[177Lu]醋酸盐杂质(～1.2％，TLC)。
这清楚证明用抗坏血酸作为缓冲剂、转移配体以及辐射稳定剂，则能够很容易以高产率制备177Lu-DOTA/(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-{2-[(4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}-羰基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲酰基)-4-氨基丁酰氨基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}-羰基氨基)丙酸缀合双(三氟醋酸盐)。177Lu-DOTA/(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-{2-[(4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}-羰基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰氨基}乙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲酰基)-4-氨基丁酰氨基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氢喹林基)}-羰基氨基)丙酸缀合双(三氟醋酸盐)在溶液中保持稳定至少24 h。抗坏血酸可以在177Lu-标记的生物分子的常规制备及其稳定中用作缓冲剂、转移配体和辐射稳定剂。

Claims (45)

1.一种放射性药用组合物，该组合物包含式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物；以及一定量的下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X为O、NR1或CHR1；
Y为O或S；
Z为羟基或卤素；
R1选自以下基团：0-5个R2取代的(C1-C10)烷基、0-5个R2取代的(C3-C10)环烷基、0-5个R2取代的(C2-C10)链烯基以及0-5个R2取代的芳基；
各个R2独立选自：NH2、OH、CO2H、C(＝O)NH2、NHC(＝NH)NH2、PO3H2和SO3H；
其中式(I)化合物的用量使其具有以下有效作用：(1)稳定式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物以防止辐射引起的降解；以及至少一种以下作用：(2)控制放射性药用组合物的pH；(3)防止形成放射性金属胶体。
2.权利要求1的放射性药用组合物，其中所述用量使得具有以下有效作用：(1)稳定放射性药物以防止辐射引起的降解；(2)控制放射性药物的pH。
3.权利要求1的放射性药用组合物，其中所述用量使得具有以下有效作用：(1)稳定放射性药物以防止辐射引起的降解；(2)防止形成放射性金属胶体。
4.权利要求1的放射性药用组合物，其中所述用量使得具有以下有效作用：(1)稳定放射性药物以防止辐射引起的降解；(2)控制放射性药物的pH；(3)防止形成放射性金属胶体。
5.权利要求1的放射性药用组合物，其中X为O。
6.权利要求1的放射性药用组合物，其中Y为O。
7.权利要求1的放射性药用组合物，其中Z为羟基。
8.权利要求1的放射性药用组合物，其中m为1至约5。
9.权利要求1的放射性药用组合物，其中m为1或2。
10.权利要求1的放射性药用组合物，其中m为1。
11.权利要求1的放射性药用组合物，其中m为1至约5；X为O；Y为O。
12.权利要求1的放射性药用组合物，其中m为1或2；X为O；Y为O；Z为羟基。
13.权利要求1的放射性药用组合物，其中m为1；X为O；Y为O；Z为羟基。
14.权利要求1的放射性药用组合物，其中式(I)化合物的浓度为约2mg/mL至约200mg/mL。
15.权利要求1的放射性药用组合物，其中金属放射性同位素含量为约10mCi至约2000mCi。
16.权利要求1的放射性药用组合物，其中金属放射性同位素浓度高于约5mCi/mL。
17.权利要求1的放射性药用组合物，其中式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物为诊断性放射性药物。
18.权利要求1的放射性药用组合物，其中式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物为治疗性放射性药物。
19.权利要求1的放射性药用组合物，其中所述生物分子为抗体。
20.权利要求1的放射性药用组合物，其中所述生物分子为抗体片段。
21.权利要求1的放射性药用组合物，其中所述生物分子为肽。
22.权利要求1的放射性药用组合物，其中所述生物分子为肽模拟物。
23.权利要求1的放射性药用组合物，其中所述生物分子不是肽。
24.权利要求1的放射性药用组合物，其中所述生物分子为环状IIb/IIIa受体拮抗剂；含RGD的肽；纤维蛋白原受体拮抗剂；IIb/IIIa受体配体；纤维蛋白聚合位点的配体；层粘连蛋白衍生物；纤维蛋白原的配体；凝血酶配体；相当于IIIa蛋白的寡肽；水蛭素型肽；IIb/IIIa受体配体；血栓、血小板结合或动脉粥样硬化斑结合肽；纤维蛋白结合肽；水蛭素型肽；纤维蛋白结合蛋白；结合IIb/IIIa受体的鸟嘌呤衍生物；酪氨酸衍生物；白细胞结合肽；趋化肽；白细胞刺激剂；LTB4拮抗剂；促生长素抑制素类似物；选择蛋白结合肽；生物功能结构域；血小板因子4或生长因子；结合在形成的肿瘤血管中表达或上调表达的受体的化合物；高亲合力结合受体VEGF受体Flk-1/KDR、Flt-1或neuropilin-1的肽、多肽或肽模拟物；结合αvβ3、αvβ5、α5β1、α4β1、α1β1或α2β2的肽、多肽或肽模拟物；作用于受体酪氨酸激酶的化合物；结合组织、器官、酶或体液上的受体或结合位点的蛋白、抗体、抗体片段、肽、多肽或肽模拟物；已经证实在阿耳茨海默氏病患者体内积累的β-淀粉样蛋白；结合心肌或肾脏受体的心房利钠因子衍生肽；结合梗死组织区的抗肌球蛋白抗体；或者位于体内低氧区的硝基咪唑衍生物。
25.权利要求1的放射性药用组合物，其中所述螯合剂为环状或开链式聚氨基羧酸酯、二胺二硫醇、三酰胺单硫醇、单胺单酰胺二硫醇、单胺二酰胺单硫醇、二胺二肟或肼。
26.权利要求1的放射性药用组合物，其中所述螯合剂为含有选自氮、氧和硫的供电子原子的四配位基。
27.权利要求1的放射性药用组合物，其中所述螯合剂为二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)；1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)；1，4，8，11-四氮杂环十四烷-1，4，8，11-四乙酸(TETA)；1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(DO3A)；2-苄基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(2-Bz-DOTA)；α-(2-苯乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(丙酸)；2-苄基-环己基二亚乙基三胺五乙酸；2-苄基-6-甲基-二亚乙基三胺五乙酸；或6，6＂-双[N，N，N＂，N＂-四(羧基甲基)氨基甲基]-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′：6′，2＂-三联吡啶。
28.权利要求1的放射性药用组合物，其中所述金属放射性同位素为177Lu、149Pm、153Sm、166Ho、90Y、111In、67Ga、68Ga、89Zr、99mTc、117mSn、203Pb、177Lu、47Sc、109Pd、105Rh、186Re、188Re、60Cu、62Cu、64Cu、97Cu、97Ru或212Bi。
29.权利要求1的放射性药用组合物，其中所述金属放射性同位素为99mTc、117mSn、111In、203Pb、67Ga、68Ga、89Zr、90Y、177Lu、149Pm、153Sm、166Ho、47Sc、109Pd、105Rh、186Re、188Re、60Cu、62Cu、64Cu或67Cu。
30.权利要求1的放射性药用组合物，其中所述金属放射性同位素为111In、90Y或177Lu。
31.一种放射性药用组合物，该组合物包括式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物；以及下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
M为金属放射性同位素；
Ch为金属螯合剂；
Ln为任选连接基；
BM为生物分子；
m为1至约10；
X为O、NR1或CHR1；
Y为O或S；
Z为羟基或卤素；
R1选自以下基团：0-5个R2取代的(C1-C10)烷基、0-5个R2取代的(C3-C10)环烷基、0-5个R2取代的(C2-C10)链烯基以及0-5个R2取代的芳基；
各个R2独立选自：NH2、OH、CO2H、C(＝O)NH2、NHC(＝NH)NH2、PO3H2和SO3H；
前提是放射性药用组合物不包含其它缓冲剂或其它螯合剂。
32.一种缓冲放射性药物的方法，该方法包括使放射性药物与一定量式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure A0280871800061
其中
X为O、NR1或CHR1；
Y为O或S；
Z为羟基或卤素；
R1选自以下基团：0-5个R2取代的(C1-C10)烷基、0-5个R2取代的(C3-C10)环烷基、0-5个R2取代的(C2-C10)链烯基以及0-5个R2取代的芳基；
各个R2独立选自：NH2、OH、CO2H、C(＝O)NH2、NHC(＝NH)NH2、PO3H2和SO3H；
其中所述用量有效控制放射性药物的pH。
33.权利要求32的方法，其中所述放射性药物为式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物；其中
M为金属放射性同位素；
Ch为金属螯合剂；
Ln为任选连接基；
BM为生物分子；
m为1至约10。
34.权利要求32的方法，其中在放射性药物制备、发货、贮存以及运输的至少一个环节中，所述缓冲剂控制放射性药物的pH。
35.一种螯合放射性药物的方法，该方法包括使放射性药物与一定量式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure A0280871800071
其中
X为O、NR1或CHR1；
Y为O或S；
Z为羟基或卤素；
R1选自以下基团：0-5个R2取代的(C1-C10)烷基、0-5个R2取代的(C3-C10)环烷基、0-5个R2取代的(C2-C10)链烯基以及0-5个R2取代的芳基；
各个R2独立选自：NH2、OH、CO2H、C(＝O)NH2、NHC(＝NH)NH2、PO3H2和SO3H；
其中所述用量有效防止形成放射性金属胶体。
36.权利要求35的方法，其中所述放射性药物为式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物；其中
M为金属放射性同位素；
Ch为金属螯合剂；
Ln为任选连接基；
BM为生物分子；
m为1至约10。
37.权利要求35的方法，其中在放射性药物制备、发货、贮存以及运输的至少一个环节中，所述螯合剂防止形成放射性金属胶体。
38.一种稳定放射性药物以防止辐射引起的降解并且具有至少一种以下作用的方法：(1)控制放射性药物的pH；(2)防止形成放射性金属胶体，所述方法包括使放射性药物与一定量式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure A0280871800081
其中
X为O、NR1或CHR1；
Y为O或S；
Z为羟基或卤素；
R1选自以下基团：0-5个R2取代的(C1-C10)烷基、0-5个R2取代的(C3-C10)环烷基、0-5个R2取代的(C2-C10)链烯基以及0-5个R2取代的芳基；
各个R2独立选自：NH2、OH、CO2H、C(＝O)NH2、NHC(＝NH)NH2、PO3H2和SO3H；
其中所述用量使得具有以下有效作用：(1)稳定所述放射性药物以防止辐射引起的降解；以及至少一种以下作用：(2)控制放射性药物的pH；(3)防止形成放射性金属胶体。
39.权利要求38的方法，其中所述用量使得具有以下有效作用：(1)稳定放射性药物以防止辐射引起的降解；(2)控制放射性药物的pH。
40.权利要求38的方法，其中所述用量使得具有以下有效作用：(1)稳定放射性药物以防止辐射引起的降解；(2)防止形成放射性金属胶体。
41.权利要求38的方法，其中所述用量使得具有以下有效作用：(1)稳定放射性药物以防止辐射引起的降解；(2)控制放射性药物的pH；(3)防止形成放射性金属胶体。
42.权利要求38的方法，其中所述放射性药物为式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物，其中
M为金属放射性同位素；
Ch为金属螯合剂；
Ln为任选连接基；
BM为生物分子；
m为1至约10。
43.权利要求38的方法，其中在放射性药物制备、发货、贮存以及运输的至少一个环节中，所述用量有效稳定放射性药物以防止辐射引起的降解并具有至少一种以下有效作用：(2)控制放射性药物的pH；(3)防止形成放射性金属胶体。
44.一种制备稳定的放射性药用组合物的方法，该方法包括使式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物与一定量式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure A0280871800101
X为O、NR1或CHR1；
Y为O或S；
Z为羟基或卤素；
R1选自以下基团：0-5个R2取代的(C1-C10)烷基、0-5个R2取代的(C3-C10)环烷基、0-5个R2取代的(C2-C10)链烯基以及0-5个R2取代的芳基；
各个R2独立选自：NH2、OH、CO2H、C(＝O)NH2、NHC(＝NH)NH2、PO3H2和SO3H；
其中式(I)化合物的用量使其具有以下有效作用：(1)稳定式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物以防止辐射引起的降解；以及至少一种以下作用：(2)控制放射性药用组合物的pH；(3)防止形成放射性金属胶体。
45.一种药盒，该药盒包括一个封闭小瓶并且小瓶中装有预定量的式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物以及一定量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
M为金属放射性同位素；
Ch为金属螯合剂；
Ln为任选连接基；
BM为生物分子；
m为1至约10；
X选自O、NR1和CHR1；
Y为O或S；
Z为羟基或卤素；
R1选自以下基团：0-5个R2取代的(C1-C10)烷基、0-5个R2取代的(C3-C10)环烷基、0-5个R2取代的(C2-C10)链烯基以及0-5个R2取代的芳基；
各个R2独立选自：NH2、OH、CO2H、C(＝O)NH2、NHC(＝NH)NH2、PO3H2和SO3H；
其中所述一定量使其具有以下有效作用：(1)稳定式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物以防止辐射引起的降解；以及至少一种以下作用：(2)控制放射性药物的pH；(3)防止形成放射性金属胶体。
46.一种药盒，该药盒包括：(a)第一个小瓶，其装有预定量的式M-Ch-Ln-(BM)m的放射标记性螯合剂-生物分子缀合物以及一定量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0280871800111
其中
M为金属放射性同位素；
Ch为金属螯合剂；
Ln为任选连接基；
BM为生物分子；
m为1至约10；
X选自O、NR1和CHR1；
Y为O或S；
Z为羟基或卤素；
R1选自以下基团：0-5个R2取代的(C1-C10)烷基、0-5个R2取代的(C3-C10)环烷基、0-5个R2取代的(C2-C10)链烯基以及0-5个R2取代的芳基；
各个R2独立选自：NH2、OH、CO2H、C(＝O)NH2、NHC(＝NH)NH2、PO3H2和SO3H；
其中所述用量具有以下有效作用：(1)稳定放射性药物以防止辐射引起的降解；以及至少一种以下作用：(2)控制放射性药物的pH；(3)防止形成放射性金属胶体；
(b)第二个小瓶，其装有药学上可接受的载体或稀释剂。
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