CN1483400A - 自动化脂质体制备装置和使用该装置制备脂质体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种自动化脂质体制备装置和使用该装置制备脂质体的方法，其制备装置包含1)、高压泵；2)、溶液混合器；3)、脂质体粒径控制设备；4)、高压超滤透析柱。该装置应用了溶剂分散法制备脂质体的原理，通过高压泵将溶于有机相的磷脂和脂溶性药物与水溶液在溶液混合器中高压快速混合使之形成多相多层脂质体，在高压下迫使生成的多相多层脂质体直接通过脂质体挤压器而得到大单室脂质体，没有包裹在脂质体中的药物和有机溶剂可以用高压超滤透析柱除去。本发明将大规模生产脂质体的必备装置连接为一体，从投料到获得脂质体成品的整个过程一体化，减少了不必要的中间过程，生产规模可依需要调节，产品的质量可控，不仅适用于脂溶性、也适用于水溶性药物。
Description
一、技术领域
本发明属于医药领域，涉及脂质体制备装置，特别涉及自动化脂质体制备装置和使用该装置制备脂质体的方法。
二、背景技术
脂质体(liposome，又称之为脂小球)，是由磷脂双层膜构成的中空小球。构成脂质体的主要成分是磷脂和其他类脂化合物。早在1961年英国学者Bangham和Standish就发现当磷脂分子分散在水中时会自然形成有序排列的类似生物膜结构的多层囊泡。囊泡的每一脂质层均以有序排列的磷脂双分子构成；囊泡中央和各层之间被水相隔开。后来人们将这种具有双层膜形态的类似生物膜结构的中空小球通称为脂质体。脂质体的性质和粒径依其制备方法，所用材料以及组成的不同而差异很大。通常按其结构所包含的双层磷脂膜层数，电荷性质，功能，用途等来对脂质体加以分类。这些分类法由于着眼点不同往往强调了脂质体某一方面的特性，各种分类有着各自不同的优缺点。
(一)按脂质体的形状和粒径分类脂质体可以按其形状和粒径分类。不同的制备方法会形成形状和粒径差异很大的脂质体。脂质体可以制备的非常小(大约25nm，理论可以达到的最小粒径)，也可以非常大(1μm至5μm，相当于动物细胞的粒径)。它们可以包含多层磷脂双层膜，也可以仅含单层磷脂双层膜。由于脂质体的粒径对其应用影响很大，故按其形状和粒径分类是目前最常用的分类方法。
1、多室脂质体(又称多层脂质体，Multilamellar vesicles MLVs)：含有多层磷脂双层膜的脂质体称为多室脂质体，其粒径≤10μm(多为300-5000nm)。一般来说多室脂质体含五层以上的磷脂双层膜。含三到五层磷脂双层膜的脂质体称为复层脂质体(Oligo-lamellar vesicles)。为了方便，很多时候人们把复层和多室脂质体统统称为多室脂质体。
2、小单室脂质体(Small unilamellar vesicles SUVs)： 由一层磷脂双层膜所构成的脂质体。小单室脂质体的粒径小于50nm。随着脂质体的粒径递减，其球体弧度增加，随之造成磷脂双层膜内外膜的不对称。这种内外膜的不对称性在小单室脂质体中表现的尤其突出。比如25nm小单室脂质体(磷脂双层膜的厚度为4-5nm)它的外层膜占用了70％磷脂。内外膜的不对称性使得小单室脂质体的球面有很大的张力。所以相对于大单室脂质体来说，小单室脂质体不稳定，易于融合。
3、大单室脂质体(Large unilamellar vesicles LUVs)：由一层磷脂双层膜所构成的脂质体。其与小单室脂质体的区别仅在于粒径的大小不同。大单室脂质体的粒径一般在80-200nm左右。其在血液中的长时效，高药物包裹量，稳定性，决定了大单室脂质体是理想的静脉给药药物载体。目前已上市的脂质体药物多数是大单室脂质体。
(二)按表面电荷性质分类
1、中性脂质体：主要由卵磷脂，不带电荷的磷脂以及其他不带电荷的类脂化合物构成的脂质体。
2、负电性脂质体：就脂质体整体而言，呈负电性。其磷脂组份中含有部分带负电荷的磷脂，如磷脂酰丝胺酸(PS)，磷脂酰肌醇(PI)，以及磷脂酰甘油脂(PG)。
3、正电性脂质体：脂质体呈正电性。其磷脂组份中含有部分带正电荷的化合物，如两-十八烷-两-甲基胺盐(DODAC)，十八氨。近年来正电性脂质体作为非病毒基因药物的载体受到了广泛的关注。
(三)按功能分类
1.普通脂质体：包括上述单室脂质体、多室脂质体和多相脂质体等。
2.长效脂质体：可以在血液中保留较长一段时间。其表面多以聚乙二醇，甲基聚噁唑啉，聚乙烯吡加以修饰。
3.智能脂质体：利用某些身体内外特殊理化性质而构造的脂质体。这类脂质体随外界条件的变化而变化。可以定时，定点，定量的释放药物。包括了热敏，酸敏，光敏，磁敏，可控释放和靶向给药。
(四)按脂质体发展断代分类
这一分类法主要侧重于脂质体作为给药载体的发展历史及重要的代有突破性的脂质体功能改进指标而言，很难有一个公认的统一说法。
1、第一代脂质体：药物被天然或人工合成磷脂，胆固醇组成的双层膜包裹的最基本，最简单的脂质体结构。主要功能为降低毒性和增加药效。已上市生产的脂质体药物多属此类比如：脂质体两性霉素(商品名，AmBisome)，脂质体阿霉素(Myocet)和脂质体柔红霉素(DaunoXome)已经通过FDA认证，上市生产。
2、第二代脂质体：表面用聚乙二醇-磷脂衍生物(PEG-lipids)修饰的脂质体。修饰后的脂质体提高了药物在血液中的保存时间，增加了药物的被动靶向功能。聚乙二醇-脂质体阿霉素(Doxil)已经通过FDA认证，上市生产，多种聚乙二醇-脂质体药物也已进入临床II/III期实验。
3、第三代脂质体：表面用聚乙二醇-磷脂衍生物(PEG-lipids)修饰的并且在聚乙二醇终端引入靶向基团的脂质体。提高了主动靶向功能，从而显著提高药效。这些靶向基团可以是单克隆抗体，多糖，多肽和维生素。 这类脂质体药物也已进入临床I/II期实验。
4、第四代脂质体：通过修饰而使脂质体具有靶向性，可控缓释性，酸敏融合性，和其他可控性能，从而显著提高药效。这类脂质体药物具有一定的可控性，亦称作智能脂质体。第四代脂质体还处于实验室研究阶段。
(五)按用途和给药途径分类
1、静脉滴注脂质体。
2、外用(经皮给药)脂质体。
3、口服脂质体。
4、眼药脂质体。
5、呼吸道给药脂质体。
6、粘膜给药脂质体。
7、肌注和局部给药脂质体。
8、多肽，蛋白和基因给药脂质体。
9、脂质体疫苗。
10、其它用途的脂质体。
(六)、传统脂质体工业制备方法和缺陷
1)、机械分散法
各种磷脂敷料(如果是脂溶性药物，也应包括在此部分)均匀的溶于有机溶剂中，将有机溶剂蒸掉后制成均匀的薄膜。在磷脂薄膜容器中加入配方量的水或缓冲液或水溶性药液，用机械分散法使薄膜分散于水相既可形成脂质体。在脂质体形成的同时，即可成功的将水溶性药物包裹在脂质体空囊内，或将油溶性药物包裹在脂质体双层膜内。脂质体的粒径可以用不同粒径控制装置缩小至需要的粒径尺寸。未包裹的药物可以用的透析装置加以分离。
机械分散法的局限在于：磷脂薄膜形成步骤受溶剂蒸发设备的影响和限制，既不易制成均匀的磷脂薄膜，也不易大规模生产。此法的药物包裹效率取决于磷脂膜在水相中机械分散程度的好坏。另外如果磷脂膜在水中机械分散程度不好，形成的多相多室脂质体粒径太大，会使脂质体粒径的缩小非常困难。
2)、溶剂分散法
用与水混溶的有机溶剂溶解磷脂敷料和(或)脂溶性药物，将有机磷脂药物溶液缓慢的加入用搅拌的水溶液中，有机溶剂在水相中分散后磷脂被迫形成多相多室脂质体药物溶液。形成的脂质体粒径和包药量受有机溶液和水的比例、搅拌速度、溶液温度、水溶液pH、溶液粒子强度、药物的理化性质、磷脂的种类和配方等多种因素的影响。一般来说，有机溶液量在最终液体中的含量应该在7％-20％之间。
由于该制备法要求有机溶液量在最终液体中的含量应该在7％-20％之间，而磷脂在所用溶剂中的溶解度又不可能太大，所以此法制备的脂质体浓度很低，如果没有有效的浓缩设备，制成的脂质体药液浓度达不到临床用药浓度的要求。同时，此法的药物包裹效率和脂质体粒径的大小取决于制备过程中有机溶液的滴加速度和混合溶液的搅拌速度，当大规模生产时有机溶液的滴加速度很难控制，且机械分散速度亦难达到理想水平。
3)、表面活性剂分散法
对许多大分子化合物前述两种方法很难包裹有效量的药物。所以由此产生了表面活性剂分散法。该方法将大分子化合物、磷脂、表面活性剂按一定比例溶解在水溶液中，利用透析装置缓慢的将表面活性剂除掉即可制成脂质体药物。此法已被用于脂质体基因药物，脂质体蛋白药物以及脂质体多肽药物的制备。
该制备法要求表面活性剂的CMC值在5-20之间，同时使用的表面活性剂不能影响大分子的生物活性。为了提高药物的包埋率，常常在配方中使用带电荷的磷脂或经过高分子修饰的磷脂。
三、发明内容
本发明的目的旨在设计一种自动化脂质体制备装置和使用该装置制备脂质体的方法。该装置应用了溶剂分散法制备脂质体的原理，通过高压泵将溶于有机相的磷脂和脂溶性药物与水溶液在溶液混合器中高压快速混合使之形成多相多层脂质体，这样就可以避免了传统溶剂分散法有机溶液的滴加速度很难控制和机械分散速度难达到理想水平的缺陷。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是，一种用于制备脂溶性和水溶性药物的自动化脂质体制备装置，其特点是，该装置包括：
一磷脂溶液罐1，磷脂溶液罐1通过第一三通阀2与第一有机高压泵3连通；
一药液罐5，药液罐5与第二有机高压泵4连通；
第一有机高压泵3和第二有机高压泵4分别和一混合器6连通；混合器6与一缩小脂质体粒径的挤压器7相连，并与一脂质体储藏罐8的一入口端相通；脂质体储藏罐8底部的出口端通过第二三通阀9和第一三通阀2、连接盘式控制阀10分别相连通；
一缓冲液罐12，缓冲液罐12的入口端与脂质体罐8的另一入口端连通，并与一控制阀13连通，控制阀13的另一端与一提纯脂质体用的超滤器15的一端相连通；缓冲液罐12的出口端通过第三三通阀11与一高压泵14连接；通过高压泵14和提纯脂质体用的高压超滤透析柱15的另一端连接；
提纯脂质体用的高压超滤透析柱15通过另一控制阀16还和一废液罐17相连。
该装置的其它特点是，所说的有机溶液高压泵2、4和高压泵14是：单缸、双缸活塞式有机溶液高压泵，转轮式有机溶液高压泵，往复式有机溶液高压泵，高效液相输液泵，制备用高效液相输液泵的任一种。
所说的储藏罐8是水浴控温储液罐、蒸汽控温储液罐、电控温储液罐、无控温装置的储液罐中的任一种。
所说的缩小脂质体粒径的挤压器7是，带可控温装置或无控温装置的脂质体薄膜挤压器(extruder)，或均质机(homogenizer)，或微粒流质化处理器(microfluidizer processor)或其它脂质体粒径控制设备。
所说的磷脂溶液罐1、挤压器7、脂质体罐8和缓冲液罐12上均带有控温装置。
所说的提纯脂质体用的高压超滤透析柱15是中空纤维超滤透析柱，或凝胶超滤透析柱，或膜超滤透析柱。
采用上述自动化脂质体制备装置的制备脂质体的方法是，整个脂质体生产过程在氮气保护下进行，并按以下方法进行：
1)将处方量的脂溶性药物、脂质体材料的卵磷脂、胆固醇、脂质体材料的油酸和抗氧化剂的维生素E加入有机溶剂，加热使之充分溶解后注入有磷脂溶液罐1中；如果用此法包裹水溶性药物时，水溶性药物在水溶液或缓冲液加热使之充分溶解后注入药液罐5中；
2)将有机磷脂药物和水溶液分别用第一有机高压泵3和第二有机高压泵4压入混合器6中，在混合器中高压机磷脂药物和水溶液快速混合使得有机溶剂快速、均匀分散在水中，迫使磷脂形成多相多室脂质体药物溶液；
3)通过挤压器7即可得到粒径缩小了的脂质体溶液；缩小粒径的工艺过程可以反复进行，脂质体储藏罐8中的脂质体溶液可以通过有机高压泵3、混合器6和挤压器7循环重复操作，直至达到所需粒径范围的脂质体溶液；
4)然后，将脂质体溶液经高压泵14压入高压超滤透析柱15，有机溶剂和未被包裹的药物会透析出来；反复进行超滤透析过程即可以得到提纯的脂质体药物产品，最终产品应该是均匀的乳状溶液，没有沉淀，分层现象；
5)将上述得到的产品装瓶后在2℃-8℃条件下贮藏。
上述使用自动化脂质体制备装置的制备脂质体的方法；所述的脂溶性药物是：
①抗菌药物：包括柔红霉素、两性霉素B；
②抗癌药物：包括5-氟脲嘧啶、盐酸阿霉素、盐酸表阿霉素、硫酸长春新碱、拓扑替康、米托蒽醌、紫杉醇、多烯紫杉醇；以及
③脂溶性药物：包括咪康唑、伊曲康唑、益康唑、酮康唑、氟康唑、芬替康唑、硫康唑、噻康唑、舍他康唑、特康唑、氯康唑、异康唑、氟曲康唑等和水溶性药物；
所述脂质体材料卵磷脂是：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂、鞘磷脂。
所述处方量的脂溶性药物用量为0.1％-16％(摩尔比)；作为脂质体材料的磷脂的用量为50％-80％(摩尔比)；作为脂质体材料的胆固醇的用量为0-30％(摩尔比)；作为脂质体材料的油酸的用量为0-10％(摩尔比)；作为抗氧化剂的维生素E的用量为0-0.4％(摩尔比)。
所述脂质体的粒径可以是80nm，100nm，200nm，400nm，800nm和不同粒径的多相多室脂质体。
本发明的装置将有机溶液高压泵、溶液混合器、脂质体粒径控制设备和高压超滤透析柱联合组成联动成为一体，从投料到获得脂质体成品的整个过程一气哈成，减少了不必要的中间过程，生产规模可依需要调节，产品的质量可控，不仅适用于脂溶性、也适用于水溶性药物。实验证明用该装置制备的脂质体的大小可控，粒径均匀，粒径分布窄。用该装置制备的前体脂质体可以形成有效的pH或离子梯度，从而可以利用梯度法高效率的包裹弱碱弱酸性药物。
四、附图说明
图1是本发明的自动化脂质体制备装置示意图；
图2是本发明的自动化脂质体制备装置制成的脂质体的冷冻切片电子显微照片。
五、具体实施方式
为了更清楚的理解本发明，以下结合发明人给出的依本发明的技术方案所完成的实施例对本发明作进一步的详细说明。
5.1、设备装置和脂质体生产工艺流程
5.1.1、设备装置图
参见图1，装置包括：
一磷脂溶液罐1，磷脂溶液罐1通过第一三通阀2与第一有机高压泵3连通；
一药液罐5，药液罐5与第二有机高压泵4连通；
第一有机高压泵3和第二有机高压泵4分别和一混合器6连通；混合器6与一缩小脂质体粒径的挤压器7相连，并与一脂质体储藏罐8的一入口端相通；脂质体储藏罐8底部的出口端通过第二三通阀9和第一三通阀2、连接盘式控制阀10分别相连通；
一缓冲液罐12，缓冲液罐12的入口端与脂质体罐8的另一入口端连通，并与一控制阀13连通，控制阀13的另一端与一提纯脂质体用的超滤器15的一端相连通；缓冲液罐12的出口端通过第三三通阀11与一高压泵14连接；通过高压泵14和提纯脂质体用的高压超滤透析柱15的另一端连接；
提纯脂质体用的高压超滤透析柱15通过另一控制阀16还和一废液罐17相连。
有机溶液高压泵2、4和高压泵14是：单缸、双缸活塞式有机溶液高压泵，转轮式有机溶液高压泵，往复式有机溶液高压泵，高效液相输液泵，制备用高效液相输液泵的任一种。
储藏罐8是水浴控温储液罐、蒸汽控温储液罐、电控温储液罐、无控温装置的储液罐中的任一种。
缩小脂质体粒径的挤压器7是，带可控温装置或无控温装置的脂质体薄膜挤压器(extruder)，或均质机(homogenizer)，或微粒流质化处理器(microfluidizer processor)或其它脂质体粒径控制设备。
磷脂溶液罐1、挤压器7、脂质体罐8和缓冲液罐12上均带有控温装置。
所说的提纯脂质体用的高压超滤透析柱15是中空纤维超滤透析柱，或凝胶超滤透析柱，或膜超滤透析柱。
上述脂质体制备装置的设计基于溶剂分散法制备脂质体的原理，用两台高压输液泵分别将有机溶剂和水溶液高压、快速注入混合器，使之充分、有效、均匀的混合生成脂质体；将制备脂质体的多种步骤和设备合理的连接在一起，使得脂质体制备、粒径控制、提纯和脂质体浓缩一步完成，避免了制剂中间体的反复转移，减少了不必要的中间过程；生产规模可依需要调节，产品的质量可控；装置适用面广，可用于制备脂溶性和水溶性药物。
5.1.2、生产工艺
整个脂质体生产过程在氮气保护下进行。
处方量卵磷脂，胆固醇和脂溶性药物加入有机溶剂，加热使之充分溶解后注入有机溶液储藏罐1中。如果用此法包裹水溶性药物时，水溶性药物在水溶液或缓冲液加热使之充分溶解后注入水溶液储藏罐5中。将有机磷脂药物和水溶液分别用高压泵3和4压入混合器6中，在混合器中高压机磷脂药物和水溶液快速混合使得有机溶剂快速、均匀分散在水中，迫使磷脂形成多相多室脂质体药物溶液。通过粒径控制器7即可得到粒径缩小了的脂质体溶液。缩小粒径的工艺过程可以反复进行，脂质体储藏罐8中的脂质体溶液可以通过高压泵3、混合器6和粒径控制器7这一循环重复操作，直至达到所需粒径范围的脂质体溶液。然后，将脂质体溶液经高压泵14压入高压超滤透析柱15，有机溶剂和未被包裹的药物会透析出来。反复进行超滤透析过程即可以得到提纯的脂质体药物产品。最终产品应该是均匀的乳状溶液，没有沉淀，分层现象。产品装瓶后应在2℃-8℃条件下贮藏。
以下是发明人给出的实施例，本发明并不局限于这些实施例。
实施例1：使用自动化脂质体制备装置制备100nm粒径的脂质体脂质体配方：
| 名 称 | 分子量 | 摩尔(％) | 投料量(g) |
| 卵磷脂 | 760 | 60 | 18.24 |
| 胆固醇 | 386.7 | 39 | 6.03 |
| 维生素E | 472 | 1 | 0.19 |
将处方量的卵磷脂，胆固醇和维生素E加入20ml乙醇，加热至45℃搅拌使之完全溶解后加入有机储液罐中，将180ml注射用水加入水溶液储液罐中，挤压器内置双层100nm滤膜。开动输液泵，将乙醇辅料溶液和180ml注射用水分别通过高效液相色谱制备泵A和B压入新型自动化脂质体制备装置的混合器和挤压器。调节梯度泵使水相泵与有机相泵的流量比为20-30∶70-80，收集并检测产品的粒径，如过大可将脂质体溶液重新泵入混合器和挤压器。最终可得粒径范围在80-180nm的脂质体溶液。然后，将脂质体溶液经高压泵14压入高压超滤透析柱15，有机溶剂会被包透析出来。反复进行超滤透析过程即可以得到提纯的脂质体药物产品。
用同样方法发明人制备了不同粒径的脂质体。制备脂质体所不同粒径的薄膜和对应的制成的脂质体的冷冻切片电子显微照片如图2所示
实施例2：使用本发明的自动化脂质体制备装置制备100nm粒径的可用于pH梯度法包裹药物的脂质体
用本发明的装置制备的脂质体可以用来包裹所有用传统pH梯度法可以包裹的药物，仅以脂质体阿霉素的制备为例加以验证。
脂质体配方：
| 名 称 | 分子量 | 摩尔(％) | 投料量(g) |
| 卵磷脂 | 760 | 60 | 18.24 |
| 胆固醇 | 386.7 | 39 | 6.03 |
| 维生素E | 472 | 1 | 0.19 |
将处方量的卵磷脂，胆固醇和维生素E加入20ml乙醇，加热至45℃搅拌使之完全溶解后加入有机储液罐中，将180ml的400mM，pH4酒石酸溶液加入水溶液储液罐中，挤压器内置双层100nm滤膜。开动输液泵，将乙醇辅料溶液和的400mM酒石酸溶液分别通过高效液相色谱制备泵A和B压入新型自动化脂质体制备装置的混合器和挤压器。调节梯度泵使水相泵与有机相泵的流量比为20-30∶70-80，收集并检测产品的粒径，如过大可将脂质体溶液重新泵入混合器和挤压器。最终可得粒径在120nm±40nm的脂质体溶液。然后，将脂质体溶液经高压泵14压入高压超滤透析柱15，用400mM，pH4酒石酸溶液作为透析补充液将有机溶剂除去。反复进行超滤透析过程即可以得到提纯的可用于pH梯度法包裹药物的脂质体。
将50mg盐酸阿霉素加入2ml包有400mM，pH4酒石酸的脂质体溶液，待盐酸阿霉素完全溶解后用pH10的Na2CO3溶液调节溶液的酸碱至pH8，置盛有药液的小瓶于60℃水浴中20min。超速离心检测证明药物包埋率达到99％以上。
实施例3：使用新型自动化脂质体制备装置制备脂溶性药物脂质体
本发明装置可以用来制备所有脂溶性药物脂质体，仅以脂质体咪康唑的制备为例加以验证。
药物脂质体处方：
| 名 称 | 分子量 | 摩尔(％) | 投料量(g) |
| 卵磷脂 | 760 | 87 | 19 |
| 胆固醇 | 386.66 | 9.2 | 1.0 |
| 油 酸 | 479.15 | 15.0 | 2.5 |
| 硝酸咪康唑 | 282 | 15 | 0.3 |
| 氮 酮 | 281 | 0.1 | 0.01 |
| 维生素E | 472 | 0.2 | 0.03 |
| 薄荷油 | · | 0.2 | 0.3 |
处方量卵磷脂，胆固醇，油酸，硝酸咪康唑，氮酮，维生素E和薄荷油加入40ml乙醇，加热至45℃搅拌使之完全溶解后加入有机储液罐中，将180ml的纯净加入水溶液储液罐中，挤压器内置双层200nm滤膜。开动输液泵，将乙醇辅料溶液和的水分别通过高效液相色谱制备泵A和B压入新型自动化脂质体制备装置的混合器和挤压器。调节梯度泵使水相泵与有机相泵的流量比为20-30∶70-80，收集并检测产品的粒径，如粒径过大可将脂质体溶液重新泵入混合器和挤压器。最终可得粒径在210nm±30nm的脂质体药物溶液。由于脂质体咪康唑将用于治疗皮肤病，所以乙醇不需除去。生产中不需动用超滤透析装置。
取400ml纯净水缓慢的加入200ml的脂质体咪康唑溶液中。加入时应注意缓慢搅拌。最终产品为均匀的乳状溶液，没有沉淀，分层现象。稀释后脂质体粒径212m±30nm与混合前相比没有显著变化。产品灌装后在2℃-15℃和避光条件下贮藏。
综上所述的实施例可以例举许许多多，发明人在大量的实验中证明，只要在本发明提出的权利要求保护的范围内，都可以达到本发明的目的，在此不一一例举。
Claims (10)
1.一种用于制备脂溶性和水溶性药物的自动化脂质体制备装置，其特征在于，该装置包括：
—磷脂溶液罐[1]，磷脂溶液罐[1]通过第一三通阀[2]与第一有机高压泵[3]连通；
—药液罐[5]，药液罐[5]与第二有机高压泵[4]连通；
第一有机高压泵[3]和第二有机高压泵[4]分别和一混合器[6]连通；混合器[6]与一缩小脂质体粒径的挤压器[7]相连，并与一脂质体储藏罐[8]的一入口端相通；脂质体储藏罐[8]底部的出口端通过第二三通阀[9]和第一三通阀[2]、连接盘式控制阀[10]分别相连通；
—缓冲液罐[12]，缓冲液罐[12]的入口端与脂质体罐[8]的另一入口端连通，并与一控制阀[13]连通，控制阀[13]的另一端与一提纯脂质体用的超滤器[15]的一端相连通；缓冲液罐[12]的出口端通过第三三通阀[11]与一高压泵[14]连接；通过高压泵[14]和提纯脂质体用的高压超滤透析柱[15]的另一端连接；
提纯脂质体用的高压超滤透析柱[15]通过另一控制阀[16]还和一废液罐[17]相连。
2.按照权利要求所述1的自动化脂质体制备装置，其特征在于，所说的有机溶液高压泵[2]、[4]和高压泵[14]是：单缸、双缸活塞式有机溶液高压泵，转轮式有机溶液高压泵，往复式有机溶液高压泵，高效液相输液泵，制备用高效液相输液泵的任一种。
3.按照权利要求所述1的自动化脂质体制备装置，其特征在于，所说的储藏罐[8]是水浴控温储液罐、蒸汽控温储液罐、电控温储液罐、无控温装置的储液罐中的任一种。
4.按照权利要求所述1的自动化脂质体制备装置，其特征在于，所说的缩小脂质体粒径的挤压器[7]是，带可控温装置或无控温装置的脂质体薄膜挤压器(extruder)，或均质机(homogenizer)，或微粒流质化处理器(microfluidizerprocessor)或其它脂质体粒径控制设备。
5.按照权利要求所述1的自动化脂质体制备装置，其特征在于，所说的磷脂溶液罐[1]、挤压器[7]、脂质体罐[8]和缓冲液罐[12]上均带有控温装置。
6.按照权利要求所述1的自动化脂质体制备装置，其特征在于，所说的提纯脂质体用的高压超滤透析柱[15]是：中空纤维超滤透析柱，或凝胶超滤透析柱，或膜超滤透析柱。
7.实现权利要求1所述的自动化脂质体制备装置的制备脂质体的方法；其特征在于，整个脂质体生产过程在氮气保护下进行，并按以下方法进行：
1)将处方量的脂溶性药物、脂质体材料的卵磷脂、胆固醇、脂质体材料的油酸和抗氧化剂的维生素E加入有机溶剂，加热使之充分溶解后注入有磷脂溶液罐[1]中；如果用此法包裹水溶性药物时，水溶性药物在水溶液或缓冲液加热使之充分溶解后注入药液罐[5]中；
2)将有机磷脂药物和水溶液分别用第一有机高压泵[3]和第二有机高压泵[4]压入混合器[6]中，在混合器中高压机磷脂药物和水溶液快速混合使得有机溶剂快速、均匀分散在水中，迫使磷脂形成多相多室脂质体药物溶液；
3)通过挤压器[7]即可得到粒径缩小了的脂质体溶液；缩小粒径的工艺过程可以反复进行，脂质体储藏罐[8]中的脂质体溶液可以通过有机高压泵[3]、混合器[6]和挤压器[7]循环重复操作，直至达到所需粒径范围的脂质体溶液；
4)然后，将脂质体溶液经高压泵[14]压入高压超滤透析柱[15]，有机溶剂和未被包裹的药物会透析出来；反复进行超滤透析过程即可以得到提纯的脂质体药物产品，最终产品应该是均匀的乳状溶液，没有沉淀，分层现象；
5)将上述得到的产品装瓶后在2℃-8℃条件下贮藏。
8.按照权利要求所述7的实现权利要求1所述的自动化脂质体制备装置的制备脂质体的方法；其特征在于，所述的脂溶性药物是：
①抗菌药物：包括柔红霉素、两性霉素B；
②抗癌药物：包括5-氟脲嘧啶、盐酸阿霉素、盐酸表阿霉素、硫酸长春新碱、拓扑替康、米托蒽醌、紫杉醇、多烯紫杉醇；以及
③脂溶性药物：包括咪康唑、伊曲康唑、益康唑、酮康唑、氟康唑、芬替康唑、硫康唑、噻康唑、舍他康唑、特康唑、氯康唑、异康唑、氟曲康唑等和水溶性药物；
所述脂质体材料卵磷脂是：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂、鞘磷脂。
9.按照权利要求所述7的实现权利要求1所述的自动化脂质体制备装置的制备脂质体的方法；其特征在于，所述处方量的脂溶性药物用量为0.1-16％(摩尔比)；作为脂质体材料的磷脂的用量为50-80％(摩尔比)；作为脂质体材料的胆固醇的用量为0-30％(摩尔比)；作为脂质体材料的油酸的用量为0-10％(摩尔比)；作为抗氧化剂的维生素E的用量为0-0.4％(摩尔比)。
10.按照权利要求所述7的实现权利要求1所述的自动化脂质体制备装置的制备脂质体的方法；其特征在于，所述脂质体的粒径可以是80nm，100nm，200nm，400nm，800nm和不同粒径的多相多室脂质体。
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