CN105012152A - 一种脂质体的制备装置及制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种脂质体的制备装置，包括水化液储存罐、蒸发水化罐、高压泵、挤出器与过滤器，所述水化液储存罐通过连接管与所述蒸发水化罐连接，所述蒸发水化罐与所述高压泵通过连接管连接，所述高压泵与所述挤出器通过连接管连接，所述挤出器与所述水化液储存罐通过连接管连接，所述挤出器与所述过滤器通过连接管连接，在所述水化液储存罐与所述蒸发水化罐上分别设置有搅拌电机，在各连接管上相应设置有控制阀。使用本装置制备脂质体的流程为蒸发成膜、水化、粒径控制、过滤灭菌四个阶段，装置在控制系统的控制下，按照设定的程序运行，最终得到粒径可控，分布均匀的脂质体溶液。实现了脂质体的大规模、自动化制备，且脂质体品质高。

Description

一种脂质体的制备装置及制备方法

技术领域

本申请属于医药或者化妆品制备领域，涉及脂质体的制备装置与制备方法，特别是涉及一种基于被动载药法的脂质体自动化制备装置及使用该装置制备脂质体的方法。

背景技术

脂质体是由磷脂与附加剂为骨架膜材制成的，具有双分子层结构的封闭囊状体。常见的磷脂分子结构中有两条较长的疏水烃链和一个亲水基团。将适量的磷脂加至水或者缓冲溶液中，磷脂分子定向排列，其亲水基团面向两侧的水相，疏水的烃链彼此相对缔合为双分子层，构成脂质体。

脂质体按照所包含类脂质双分子层的层数不同，分为单室脂质体和多室脂质体。小单室脂质体(SUV)：粒径约25～50nm；大单室脂质体(LUV)为单层大泡囊，一般粒径在80～200nm左右，目前已上市的脂质体药物多数是大单室脂质体。多层双分子层的泡囊称为多室脂质体(MIV)，粒径在1～5um之间。

一般制备含药脂质体分为被主动载药法和被动载药法。主动载药法亲水性的药物会保留在脂质体的内水相中；被动载药法疏水性药物会保留在磷脂双分子层中。被动载药法相对比较简单，典型的操作是将磷脂和药物溶解在有机溶液中，通过旋转成膜，然后加入水化液进行水化得到多室脂质体，将多室脂质体通过均质、挤出等方法得到大单室脂质体。由于被动载药法制备的脂质体一般都不能在水相中长期保持，因此需要加入冻干保护剂将产品冻干，一般的冻干保护剂有乳糖、蔗糖、海藻糖等。

然而目前市场上脂质体的制备，都是中小规模，制造过程中，对人员的素质、经验要求比较高。大规模、粒径均一，各批次性能指标稳定的脂质体的制备，也仍然是目前脂质体制备技术的一大难点。

因此，如何设计一种脂质体的制备装置，使脂质体能够大规模制备、摆脱对技术人员素质和经验的依赖以及保持各批次性能指标稳定是本领域技术人员亟待解决的问题。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种脂质体的制备装置及制备方法，实现了脂质体的大规模制备，同时通过自动化生产的方式，摆脱了对技术人员素质和经验的依赖。

本发明提供的技术方案如下：

一种脂质体的制备装置，包括水化液储存罐、蒸发水化罐、高压泵、挤出器、过滤器与控制系统，所述水化液储存罐通过连接管与所述蒸发水化罐连接，所述蒸发水化罐与所述高压泵通过连接管连接，所述高压泵与所述挤出器通过连接管连接，所述挤出器与所述水化液储存罐通过连接管连接，所述高压泵与所述过滤器通过连接管连接，在所述水化液储存罐与所述蒸发水化罐上分别设置有搅拌电机，在所述水化液储存罐与所述蒸发水化罐之间的连接管上设置有第一控制阀，在所述蒸发水化罐与所述高压泵之间的连接管上设置有第二控制阀，在所述高压泵与所述挤出器之间的连接管上靠近所述挤出器的位置设置有第三控制阀，在所述高压泵与所述过滤器之间的连接管上靠近所述过滤器的位置设置有第四控制阀，所述控制系统用于对脂质体的制备过程进行自动或手动的控制。

优选的，所述挤出器包括底座与上盖，所述底座与所述上盖固定连接，在所述底座与所述上盖之间沿所述底座至所述上盖的方向依次设置有膜片密封圈、聚碳酸酯膜、膜片支撑片、多孔支撑片与上盖密封圈。

优选的，所述蒸发水化罐、水化液储存罐、挤出器均采用夹套控温，通过控制系统对夹套循环水的切换，实现体系温度的快速调整。

优选的，在所述蒸发水化罐上设置有均质电机。

优选的，所述挤出器为两个或者两个以上，以并联的方式设置在所述高压泵与所述水化液储存罐之间。

优选的，所述蒸发水化罐搅拌电机的搅拌方式为刮壁搅拌。

本发明中，各部件的功能分别如下：

蒸发水化罐在不同阶段，其作用为：在配料阶段，可作为药物和脂质体成分溶解容器；在溶剂蒸发阶段，作为药物和脂质体成分混合以及溶剂蒸发的容器；在水化阶段，作为脂质体膜成分和冻干保护剂混合物水化的场所；在粒径控制阶段和过滤灭菌阶段，作为高压泵的供料容器。

水化液存储罐在不同阶段，其作用为：配料阶段，作为配置水化液的容器；挤出阶段作为每次挤出操作的中转容器。

实际操作中，也可以根据工艺的特殊性将罐体的功能进行分离，比如另外设置专门的溶解配料罐、挤出中转罐等。设置的罐体上根据实际情况设置有物料入口，真空溶剂回收系统接口、剪切均质电机、CIP接口、SIP接口、称重模块、各种温度、压力、pH或者其他的离子检测等传感器等。蒸发水化罐、挤出器以及水化液储存罐都有其对应的夹套控温系统。

高压泵在不同阶段，其作用为：粒径控制阶段，作为驱动流体流动的动力，使得脂质体能多次通过挤出器；过滤灭菌阶段，其作为驱动流体的动力，使得脂质体能顺利的通过过滤器，实现过滤灭菌的目的。

挤出器主要作用是通过其内部安装的不同孔径的滤膜，大粒径的脂质体在通过该滤膜时会发生破碎，形成更多尺寸更小的脂质体。通过更换滤膜可以获得我们需要的目标粒径的脂质体。同时依据产量的不同也可以采取多个挤出器并联的形式来提高挤出速度。

过滤器主要作用是在最终阶段，制备得到的脂质体通过其实现过滤灭菌的效果。

控制系统由计算机，可编程逻辑控制器，人机界面，电磁阀等组成，程序可经过人机界面输入或者直接通过电脑输入。控制系统按照设定的程序进行对阀门的开启，电机的状态进行调节从而实现对系统进行控制。除了脂质体制备程序外，系统还可带有CIP,SIP程序，方便生产上对系统的清洁和灭菌。

本脂质体制备装置在实际制备脂质体的过程中，需循环水浴加热/降温系统和真空溶剂回收系统配套使用，一般而言循环水浴加热/降温系统和真空溶剂回收系统会布置在洁净区域之外，通过管道引进到设备附近。由于实际中可能存在不同温度下的操作，可能需要多套不同温度的循环水浴系统进行配套使用。

本发明还提供了一种脂质体的制备方法，该脂质体制备包括以下步骤：

S₁、蒸发成膜：将处方量药物、脂质体溶解在有机溶剂中，加入固体冻干保护剂后在蒸发水化罐里蒸发、搅拌，得到固体混合物；

S₂、水化：在所述固体混合物中加入水化液，搅拌形成大室脂质体；

S₃、粒径控制：在高压泵的作用下，所述大室脂质体多次循环通过挤出器挤出，最终得到目标粒径脂质体；

S₄、过滤灭菌：所述目标粒径脂质体通过过滤器过滤灭菌，分装或者冻干得到脂质体成品。

上述脂质体的制备方法，步骤S₂中，还包括均质电机均质的步骤。

其中，所述步骤S₁中的搅拌方式为刮壁搅拌。本发明提供的一种脂质体的制备方法整个脂质体的制备过程均可在控制系统控制下按照预设的程序自动完成。

本发明所提供的一种脂质体的制备装置与现有技术相比较，该脂质体制备装置包括水化液储存罐、蒸发水化罐、高压泵、挤出器与过滤器，各部分都采用连接管连接，在各连接管上相应设置有控制阀门，是整个脂质体的制备过程能够有序进行，实现了脂质体的大规模制备；

本技术方案中的挤出器包括底座与上盖，底座与上盖采用固定螺丝固定使膜片的更换更加容易，在底座上设置有膜片密封圈，在上盖上设置有上盖密封圈避免了挤出过程中的泄露，为了满足不同粒径脂质体的制备要求，本技术方案中采用了两个或者两个以上的挤出器，。

本技术方案中，在水化液储存罐与蒸发水化罐上设置有搅拌电机，搅拌电机上设置有搅拌桨，搅拌方式采用刮壁搅拌，在容器表面积有限的情况下，能够使磷脂与药物能够充分附着在固体的冻干保护剂上，提高成膜质量，还能在蒸发过程中避免物料在罐底的大量聚集，缩短了水化时间。

在脂质体的制备过程中，本技术方案采用控制系统按照预设的程序对脂质体的制备过程进行控制，避免了现有技术中人工作业因为人员素质和经验的差异导致的脂质体的品质不一。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为脂质体的制备装置实施例一的结构示意图；

图2为挤出器的结构示意图；

图3为脂质体的制备装置实施例二的结构示意图；

图4为脂质体制备方法示意图。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。

实施例一

如图1所示，本发明提供一种脂质体的制备装置，包括水化液储存罐100、蒸发水化罐200、高压泵300、挤出器400与过滤器500，水化液储存罐100与蒸发水化罐200通过连接管连接，蒸发水化罐200与高压泵300通过连接管连接，高压泵300与挤出器400通过连接管连接，挤出器400与水化液储存罐100通过连接管连接，高压泵300与过滤器500通过连接管连接。

在水化液储存罐100与蒸发水化罐200上分别设置有搅拌电机600，在搅拌电机上设置有搅拌桨，其中，设置在水化液储存罐100上的搅拌电机为第一搅拌电机601，设置在蒸发水化罐200上的搅拌电机为第二搅拌电机602。

在水化液储存罐100与蒸发水化罐200之间的连接管上，设置有第一控制阀701，在蒸发水化罐200与高压泵300之间的连接管上，设置有第二控制阀702，在高压泵300与挤出器400之间的连接管上靠近挤出器400的位置上设置有第三控制阀703，在高压泵300与过滤器500之间的连接管上靠近过滤器的位置设置有第四控制阀704。

本实施例中的挤出器结构如图2所示，包括底座401与上盖402，其中底座401与上盖402通过固定连接，本实施例中底座401与上盖402采用螺丝408固定，当然也可以采用其他方便拆卸的固定连接方式。在挤出器的底座401与上盖402之间沿底座401至上盖402的方向依次设置有膜片密封圈403、聚碳酸酯膜404、膜片支撑片405、多孔支撑片406与上盖密封圈407。

本实施例中挤出器400采取膜片向下安装的方式，采取高压管道在挤出器底部，上盖的出口采取卡箍和软管的方式和中转罐的底部相连。更换膜片过程中，只需移开软管，拧开上盖的固定螺丝408，移开上盖401，即可以进行更换；同时移开上盖401后也可以方便的对挤出器400进行彻底的清洁。

为了降低目标粒径脂质体的制作难度，挤出器400采用两个或者两个以上，并联在高压泵300与水化液储存罐100之间，本实施例中挤出器400采用两个。

本实施例中搅拌电机600搅拌的方式为刮壁搅拌，采用刮壁搅拌方式，被动载药法传统的做法是需要先将药物和磷脂溶解在有机溶剂中，然后再蒸发去掉有机溶剂，让药物和磷脂在容器表面形成薄膜，然后再加入溶解有冻干保护剂的水或者缓冲溶液，水化形成多室脂质体，多室脂质体在通过高压均质或者挤出的方式得到想要的粒径以及粒径分布。由于容器表面积有限，如果在大量生产时，磷脂和药物根本没有足够的面积附着，导致成膜质量不佳，同时由于成膜过厚，水化过程非常长。脂质体制备在蒸发成膜过程中，采用刮壁搅拌的方式，使得药物、脂质体膜成分以及冻干保护剂的混合物在重力的作用下和搅拌桨不断发生碰撞、挤压最终形成固体混合物，水化液加入后，大部分物料都悬浮在液体中，提高了物料和水的接触面积，大大缩短了水化时间。

本实施例中，还设置有控制系统900，控制系统900用于脂质体的制备过程进行自动或手动的控制，避免了现有技术脂质体的制备过程中，因为操作人员素质和经验的差异导致的脂质体的品质不一的问题。

实施例二

如图3所示，本实施例与实施例一的不同点在于，在蒸发水化罐200上设置有均质电机800，脂质体的制备成膜过程中，物料在搅拌电机搅拌桨的刮壁搅拌作用下，物料在重力的作用下和搅拌桨不断发生碰撞、挤压最终形成固体混合物，水化液加入后，大部分物料都悬浮在液体中，此时，均质电机800能够将悬浮的固体颗粒进行有效的粉碎，大大缩短了水化的时间。

本实施例中蒸发水化罐200、水化液储存罐100、挤出器400均采用夹套控温，通过控制系统对夹套循环水的切换，实现体系温度的快速调整。本实施例中的其他部分与实施例一相同，请参照实施例一。

本实施例脂质体的制备装置其工作原理和控制流程如下：

蒸发成膜阶段：关闭第一控制阀701和第二控制阀702，将溶解有脂质体成分和药物有机溶剂加入到罐体200中，也可以直接在蒸发水化罐中溶解脂质体成分和药物。彻底溶解后，加入固体状态的，颗粒大小合适的冻干保护剂，关闭进料口。搅拌下进行升温，减压蒸发去除有机溶剂。本阶段控制系统需要控制搅拌电机速度，将蒸发水化罐夹套水流切换到对应温度的循环水浴系统上，打开真空溶剂回收系统阀门，进入蒸发成膜阶段，在此之前，我们需要若干次实验得到对应批量的蒸发成膜时间，将该数据输入控制系统，系统运行对应的时间后将进入下一阶段。蒸发成膜完成后，得到磷脂，脂质体膜成分、药物以及冻干保护剂的混合物。如果设备上安装有对应的温度、压力等传感器，控制系统可以对生产过程中的相关参数进行记录，使得生产过程更加符合GMP标准。

水化阶段：上一阶段完成后进入水化阶段，水化阶段开始前，控制系统需要先关闭连接真空溶剂回收系统的接口，将蒸发水化罐夹套水流切换到水化阶段对应的循环水浴温度上，此时打开第一控制阀门701，利用真空或重力将水化液储存罐的已经配置计量好的水化液体放入到蒸发水化罐中，放入完成后，开启搅拌电机和均质电机，同样需要经过若干次实验来确定水化的时间，将确定的时间输入控制系统，控制系统在运行完对应的时间后，进入粒径控制阶段。

粒径控制阶段：粒径控制阶段主要通过对水化完成以后的大室脂质体进行挤出操作来获得对应的粒径。挤出操作温度需要选择在体系相转变温度附近，典型的挤出操作为通过罐底的高压泵，使得物料经过不同孔径的聚碳酸酯膜，挤出若干次直到达到需要的粒径以及要求的粒径分布为止。高压泵一般采用柱塞泵的形式，高压泵可以采用电动也可以采用气动的方式进行驱动。挤出过程中，将蒸发水化罐的液体通过挤出器，进入到水化液存储罐中，每次挤出完成后，打开第一控制阀701，将水化液存储罐100的物料放入到蒸发水化罐200，从而进入下一次循环。在挤出操作中对于每一次的挤出终点，我们可以通过安装在水化液存储罐100的重量传感器模块或者液位传感器模块进行判断，甚至还可以直接采用伺服电机驱动柱塞泵，由于柱塞泵为容积式泵，每旋转一圈排出的液体体积是一致的，通过可编程控制器的计数器可以直接控制伺服电机的转动圈数，即可实现对每次挤出终点的判断。粒径控制阶段，当系统只安装有一个挤出器时，控制系统先打开第二702、第三控制阀703，关闭第一701、第四控制阀704，开启高压泵，使得物料通过挤出器。无论是重力传感器，液面传感器以及计数器等方式，只要触发了挤出终点信号，一次挤出即算完成，高压泵暂停工作，系统记录在当前挤出器的挤出次数。如果系统存在多个挤出器，系统需要让物料分别在某个或某几个挤出器上完成相应挤出次数，然后再进入另外的挤出器，直到完成系统在各挤出器上的设定循环次数。最终完成后，物料通过打开第一阀门701，物料最终回到蒸发水化罐。

过滤灭菌阶段：过滤灭菌阶段，控制系统关闭第三控制阀703，打开第二控制阀702、第四控制阀704使得最终制备的脂质体通过过滤器灭菌，最后进入到灌装机的无菌灌装系统，进行灌装、冻干。

本发明提供的一种脂质体的制备方法，如图4所示，该方法包括以下步骤：

S₁、将处方量药物、脂质体溶解在有机溶剂中，加入冻干保护剂后在蒸发水化罐里蒸发、搅拌，得到固体混合物；

其中，处方量药物与脂质体要求能够溶于同一种有机溶剂。该步骤中，处方量药物与脂质体可以溶解过后置于蒸发水化罐200中，也可以在蒸发水化罐200中完成溶解。

当处方量药物与脂质体溶于同一种有机溶剂置于蒸发水化罐200，加入冻干保护剂后，开始减压蒸发，去掉有机溶剂，在搅拌电机602的刮壁搅拌作用下，最终形成固体的混合物，该过程为脂质体制备过程中的蒸发成膜阶段。

S₂、在固体混合物中加入水化液，搅拌形成大室脂质体；

当蒸发成膜过程结束后，将水化液储存罐100中预先配置好的水化液放入蒸发水化罐200，在搅拌电机602的刮壁搅拌作用下，使蒸发成膜过程得到的固体混合物充分水化，形成大室脂质体，该过程为脂质体制备过程中的水化阶段。

S₃、在高压泵的作用下，大室脂质体多次通过挤出器挤出，得到目标粒径脂质体；

该过程为脂质体制备过程中的粒径控制阶段。

水化过程结束得到大室脂质体，蒸发水化罐200中的大室脂质体通过高压泵300作用，使其通过挤出器400上聚碳酸酯膜404，为了得到目标粒径的脂质体，需要经过多次挤出，每次挤出过后的脂质体会暂时储存在水化液储存罐100内，当一次挤出过程完成后，通过打开第一控制阀701使得物流回到蒸发水化罐，按照上述过程一般挤出5到15次，使脂质体粒径符合目标粒径的要求，该过程为脂质体制备过程中的挤出过程。如果脂质体目标粒径过小，为了降低脂质体的挤出难度，挤出器会设置多个，并联在高压泵与水化液储存罐之间，每个挤出器的聚碳酸酯膜的粒径不同，大室脂质体先多次通过孔径大的挤出器，得到较小粒径的脂质体，然后再多次通过相对较小孔径的挤出器充分挤出，直至到得到目标粒径脂质体。

S₄、所述目标粒径脂质体通过过滤器过滤灭菌后，分装或冻干得到脂质体成品。

该过程为脂质体制备过程中的过滤灭菌阶段。

当脂质体挤出符合目标粒径要求的时候，目标粒径的脂质体由水化液储存罐100、蒸发水化罐200经由高压泵300至过滤器500，经过过滤器500的过滤灭菌得到脂质体成品。

其中，S₂步骤中，为了使固体混合物的水化充分，也为了缩短水化时间，本步骤中还包括了一个均质电机均质的步骤，均质电机均质能够使水化过程中经搅拌的悬浮在液体中的固体颗粒得到充分的粉碎，大大缩短了水化时间。

本制备方法中采用控制系统按照预设的程序对脂质体的制备过程进行有效的控制，避免了现有技术脂质体的制备过程中，因为操作人员素质和经验的差异导致的脂质体的品质不一的问题。

为了对本发明提供的脂质体的制备装置及制备方法能更加清楚的说明，下面提供两个具体目标粒径脂质体的制备过程。

一、制备维生素A神经酰胺脂质体，生产规模30kg。

脂质体配方为：卵磷脂1500g、胆固醇500g、神经酰胺250g、维生素A150g、维生素E50g、海藻糖3kg。本产品最终为冻干制剂，使用时需加水复溶，稀释后涂抹于皮肤表面，主要用来对皮肤进行营养修复。神经酰胺对皮肤的生理作用主要有屏障、粘合、保湿、抗衰老、抗敏感和美白皮肤等,也有缓解、辅助治疗一些皮肤疾病的作用。据研究,神经酰胺是人体肌肤角质层细胞间类脂体的主要成分,其叠层构造与角质层细胞一起实现着防止肌肤水分散发及防止肌肤受外界刺激的屏障功能。卵磷脂是细胞膜主要构成成分，向人体补充卵磷脂，就意味着可以修补被损伤的细胞膜，改善细胞膜功能，使细胞膜软化和年轻化，增加细胞活性。维生素A可通过皮肤吸收，使皮肤表皮细胞活化。改变和调节胶脂的合成，有助于保持皮肤柔软和丰满，改善皮肤的屏障功能，主要用于护肤品。维生素E是脂溶性维生素，为细胞膜上的重要组成成分，亦是细胞膜上的主要抗氧化剂，它可消除脂褐素在细胞中的沉积，改善细胞的正常功能，减慢组织细胞的衰老过程。海藻糖在化妆品上的应用是基于其具有优异的保持细胞活力和生物大分子活性的特性。皮肤细胞，尤其是表皮细胞在高温、高寒、干燥、强紫外线辐射等环境下，极易失去水分发生角质化，甚至死亡脱落使皮肤受损。海藻糖在这种情况下能够在细胞表层形成一层特殊的保护膜，从膜上析出的粘液不仅滋润着皮肤细胞，还具有将外来的热量辐射出去的功能，从而保护皮肤不致受损。

系统参数设置，减压蒸发阶段：搅拌电机转速60rpm，蒸发水化罐夹套水温55℃，减压蒸发时间90min；水化阶段：搅拌速度60rpm，蒸发水化罐夹套水温1℃，水化时间60min；挤出阶段：搅拌速度60rpm，所有夹套温度1℃，100nm膜7次，50nm膜7次。过滤灭菌阶段：蒸发水化罐夹套温度1℃。

将处方量的卵磷脂，胆固醇，神经酰胺，维生素A，维生素E在适当加热条件下，溶解在5L的无水乙醇中，完全溶解后转移到蒸发水化罐中，加入称量好的海藻糖。与此同时加入24.55kg注射用水到水化液储存罐，并冷却到水化温度。启动机器，系统将按照既定程序运行。最终脂质体粒径在70～120nm左右。将得到的脂质体过滤灭菌，灌装，冻干即得到最终产品。

二、制备叶酸靶向紫杉醇脂质体。生产规模30kg。

脂质体配方卵磷脂1750g、叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(FA-PEG-DSPE)90g、胆固醇300g、紫杉醇75g、海藻糖3500g。本产品最终为冻干制剂每瓶含大豆卵磷脂350mg、胆固醇60mg、FA-PEG-DSPE18mg、紫杉醇15mg、海藻糖700mg。

系统参数设置，减压蒸发阶段：搅拌电机转速80rpm，蒸发水化罐夹套水温50℃，减压蒸发时间120min；水化阶段：搅拌速度60rpm，蒸发水化罐夹套水温0℃，水化时间90min；挤出阶段：搅拌速度60rpm，所有夹套温度0℃，100nm膜10次，50nm膜10次。过滤灭菌阶段：蒸发水化罐夹套温度1℃。

将处方量的大豆卵磷脂、胆固醇、叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、紫杉醇，适当加热条件下溶于7L无水乙醇中，完全溶解后转移到蒸发水化罐中，加入称量好的海藻糖。与此同时加入24.29kg注射用水到水化液储存罐，并冷却到水化温度。启动机器，系统将按照既定程序运行。最终得到的脂质体粒径在70～120nm左右。将得到脂质体过滤灭菌，灌装，冻干即得到最终产品。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种脂质体的制备装置，其特征在于，包括水化液储存罐、蒸发水化罐、高压泵、挤出器、过滤器与控制系统，所述水化液储存罐通过连接管与所述蒸发水化罐连接，所述蒸发水化罐与所述高压泵通过连接管连接，所述高压泵与所述挤出器通过连接管连接，所述挤出器与所述水化液储存罐通过连接管连接，所述高压泵与所述过滤器通过连接管连接，在所述水化液储存罐与所述蒸发水化罐上设置有搅拌电机，在所述水化液储存罐与所述蒸发水化罐之间的连接管上设置有第一控制阀，在所述蒸发水化罐与所述高压泵之间的连接管上设置有第二控制阀，在所述高压泵与所述挤出器之间的连接管上靠近所述挤出器的位置设置有第三控制阀，在所述高压泵与所述过滤器之间的连接管上靠近所述过滤器的位置设置有第四控制阀，所述控制系统用于按照预设的程序对脂质体的制备过程进行控制。

2.根据权利要求1所述的脂质体的制备装置，其特征在于，所述挤出器包括底座与上盖，所述底座与所述上盖固定连接，在所述底座与所述上盖之间沿所述底座至所述上盖的方向依次设置有膜片密封圈、聚碳酸酯膜、膜片支撑片、多孔支撑片与上盖密封圈。

3.根据权利要求1所述的脂质体的制备装置，其特征在于，所述蒸发水化罐、水化液储存罐、挤出器均采用夹套控温，通过控制系统对夹套循环水的切换，实现体系温度的快速调整。

4.根据权利要求1～3任意一项所述的脂质体的制备装置，其特征在于，所述挤出器为两个或者两个以上，并联的方式设置在所述高压泵与所述水化液储存罐之间。

5.根据权利要求1所述的脂质体的制备装置，其特征在于，在所述蒸发水化罐上设置有均质电机。

6.根据权利要求1所述的脂质体制备装置，其特征在于，所述蒸发水化罐上搅拌电机的搅拌方式为刮壁搅拌。

7.一种脂质体的制备方法，其特征在于，所述脂质体制备包括以下步骤：

S₁、将处方量药物、脂质体溶解在有机溶剂中，加入冻干保护剂后在蒸发水化罐里蒸发、搅拌，得到固体混合物；

S₂、在所述固体混合物中加入水化液，搅拌形成大室脂质体；

S₃、在高压泵的作用下，所述大室脂质体多次循环通过挤出器挤出，得到目标粒径脂质体；

S₄、所述目标粒径脂质体通过过滤器过滤灭菌，分装或冻干得到脂质体成品。

8.根据权利要求7所述的脂质体制备方法，其特征在于，所述步骤S₂中，还包括均质电机均质的步骤。

9.根据权利要求8所述的脂质体制备方法，其特征在于，所述步骤S₁中的搅拌方式为刮壁搅拌。

10.根据权利要求7～9任意一项所述的脂质体的制备方法，其特征在于，整个脂质体的制备过程均在控制系统控制下按照预设的程序自动控制完成。