CN1474827A

CN1474827A - 光学活性蒽环灵的合成方法

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Publication number: CN1474827A
Application number: CNA018190383A
Authority: CN
Inventors: C��ϰ͸�ŵ; C·迪巴格诺; F·迪拉塔; ˹��ͼ˹��µ�; A·拉马西奥蒂; P·克罗蒂
Original assignee: Menarini Ricerche SpA
Current assignee: Menarini Ricerche SpA
Priority date: 2000-11-16
Filing date: 2001-11-15
Publication date: 2004-02-11
Anticipated expiration: 2021-11-15
Also published as: CN1249071C; KR100821795B1; MXPA03004188A; ATE333460T1; EE05155B1; BR0115250B1; CY1106182T1; CA2429136C; AU2002214054A1; IT1317106B1; KR20030055306A; PL361618A1; EE200300180A; ES2267834T3; PL212720B1; BR0115250A; JP2004513952A; DE60121615T2; JP4359043B2; WO2002040496A1

Abstract

本申请记载了光学活性蒽环灵的合成方法，该方法的特征在于存在关键的中间体－(R)2－羟基－1，2，3，4－四氢萘，它由5，8－二烷氧基－3，4－二氢萘经过酰化、不对称二羟基化，形成酰氯，然后脱氯化氢，最后经水解制备而成。

Description

光学活性蒽环灵的合成方法

发明领域

本申请涉及光学活性蒽环灵(anthracyclines)的合成方法，其中包括关键的光学活性中间体(R)2-乙酰-2-异羟基-1，2，3，4-四氢化萘5，8-二烷氧，如式l所示。

其中：R＝C_1-3烷基，优选甲基。它是由5，8-二烷氧基-3，4-二氢萘经过酰化，不对称二羟基化，形成酰氯，再脱氯化氢，最后水解制备而成的。

本申请还涉及中间体式V和式VI化合物：

其对映体过量大于95％。

技术领域

众所周知，式VIII蒽环灵化合物作为抗癌药物，具有广泛的治疗用途。

其中R₁＝H，OH，OCH₃；R₂＝H，OH；R₃＝X，Y或Z，其中

具有上述性质的已知式VIII化合物有，例如道诺霉素((如式VIII所示，其中：R₁＝OCH₃，R₂＝H，R₃＝X)，阿霉素(如式VIII所示，其中：R₁＝OCH₃，R₂＝OH，R₃＝X)，I’Hydrarubicin((如式VIII所示，其中：R₁＝H，R₂＝H，R₃＝X)，eI’表阿霉素(如式VIII所示，其中：R₁＝OCH₃，R₂＝OH，R₃＝Y)，或者是EP721456中记载的化合物，特别是其中R₁＝H，R₂＝OH，R₃＝Z的式VIII化合物，目前这个二糖蒽环灵化合物正在临床开发。

合成式VIII蒽环灵化合物需要多个步骤，这种合成通常是以式I光学活性四氢化萘作为起始物，该物质是由邻苯二甲酸酐或其衍生物，如二氯邻苯二甲酰或氯甲酯邻苯二甲酰，经过弗瑞德-克来福特反应，然后环化得到的。由此得到的四环化合物在13-氧代的位置上有乙烯甘油保护，其7位被溴化，并可通过已知方法形成7-OH衍生物(已知的方法参见阿肯蒙等人，Experientia，1978， 34，1255；王等人，加拿大化学杂志，1971， 49，2712；斯旺顿等人，四面体，1984， 40，4625)。去保护后，式VII蒽环灵酮(anthracyclinone)(其中：R₂＝H)化合物被用作制备萘环化合物，或者是根据已知的方法形成一个14酰氧基衍生物(如式VII所示的化合物，其中R₂＝O-酰基)。然后，如文献(参见阿肯蒙等人，Experientia，1978， 34，1255；泰若使玛等人，日本化学会公报，1986， 59，423)记载的方法，式VII化合物和被保护的单糖或双糖反应成苷，然后如在EP……6中所述，脱去保护就可得到式VIII蒽环灵化合物。

在上述方法中，或者在其他包括中间体四氢化萘的类似方法中，关键的中间体是如上定义的式I四氢化萘化合物。

这个AB合成子(王等人，加拿大化学杂志，1971， 49，2712)能形成相应的式VII光学活性蒽环灵酮化合物，在该化合物中R₁＝H，OH，OCH₃，且R₂＝H，OH，O-酰基，其中酰基基团选自甲酰基，乙酰基，单，双或三氯乙酰基，优选乙酰基。

如上所述，该化合物最终将形成目的产物蒽环灵化合物。

由于只有具有(S)构型的蒽环灵酮化合物在C-9位材会显示出抗肿瘤活性，所以蒽环灵酮C-9位的立体化学性质对这些化合物的生物活性是非常重要的。

因此，很显然的，式I所示的中间体化合物四氢化萘也必定具有相同的立体化学性质(例如一个绝对构型R)。

式I四氢化萘由常规的方法制备。根据文献记载，作为一个外消旋混合物，四氢化萘是由2-乙酰基-5，8-二甲氧基四氢化萘III，在C-2位在氧气的存在的条件下，用叔-丁醇钾/叔-丁醇羟化后“原位”(“insitu”)还原得到的，(王等人，加拿大化学杂志，1971， 49，2712；贾得那等人，有机化学杂志，1968，33，3294)。

化合物III是由5，8-二甲氧基-3，4-二氢化萘II和N-N-二苯乙酰胺-POCl₃，在Vilsmeier-Haack反应条件下反应，然后进行双键还原而得到的，其产率很低。

一些尝试酰化化合物II的方法已被报道，但是全都失败了(RamaRao等人，印度化学杂志，1985， 24B，697)。

其他的式III化合物的由以下4步合成，其产率大约为50％：由5，8-二酰氧基-3，4-二氢化萘和乙酰氯/AlCl₃反应，形成氯乙酰基衍生物，然后和LiCl反应脱去氯化氢，水解，再在“原位”(“in situ”)甲基化(Russell等人，化学协会化学通讯杂志，1983，994)。

文献报道的另一种获得母体化合物III的反应途径包括五个步骤：其中以5，8-二羟基-1，4-二氢萘作为起始物，总产率大约为50％(Giles等人，南非化学杂志，1990， 43，87)。

而后外消旋四氢化萘I可通过常规方法，即由非对映异构体席夫碱，在(-)-1-苯基乙胺乙酰侧链上进行外消旋拆分就可转化成纯的对映异构体化合物(Arcamone等人，BP 02691/75，1975)。其它的纯对映异构体化合物是通过Sharpless氏不对称环氧化作用由动力学拆分，然后氧化由还原2-乙酰基-5，8-二甲氧基-3，4二氢萘所得到的烯丙基乙醇，而得到的(Sharpless等人，J.Am.Chem.Soc.1981， 103，6237)。另一种获得光学活性纯四氢化萘的方法包括，立体选择性还原外消旋物质和发面酵母(bakers’yeast)，制成非对映异构体二醇混合物，然后再进行色谱拆分和氧化还原反应(Terashima等人，化学和药学通报，1984， 32，4328)。

四氢化萘I的不对称合成是由母体化合物III，通过M.Nakaiima等人，四面体，1993，49，10807记载的对映异构选择性二羟基化反应开始合成的，但是，其中有一些步骤和最后过量的四氢化萘I，化学量的四氧化锇的特殊应用(代替了催化量)，以及贵重手性胺在-110℃下的应用(通常是化学量)，这些使得这个合成反应难以在工业上应用。

文献报道的AB合成子的其他不对称合成方法，使用了手性化合物或者包含手性衍生化合物的天然物质，但是，所有的这些合成都非常复杂，而且不适于工业应用(Krohn，Angew.Chem.国际英文版，1986， 25，790)。

发明总述

本发明叙述了如上定义的式VIII蒽环灵化合物的制备过程，其中如上定义的式I光学活性四氢化萘是由5，8-二烷氧基-3，4-二氢化萘II作为起始物经过立体选择制备的，这与应用拆分外消旋混合物的方法来制备恰恰相反，该拆分方法不仅难于操作，而且产率低于30％。本申请所用的方法的优点在于，提供了关键的中间体化合物I，这不仅使其产率远远高于文献的报道，而且在工业上也便于应用。

特别是，尽管由于产率低，所以文献报道均没理想的成果以及令人满意的结果，但是，酰化式II化合物(Rama Rao等人，印度化学杂志，1985，24B，697，Russell等人，化学协会化学通报杂志，1983，994，Giles等人，南非化学杂志，1990，43，87)，5，8-二烷氧基-3，4-二氢化萘(式II化合物，其中R是C_1-3烷基基团，优选甲基)，可以在酰氯和三氯化铝的存在下，令人惊奇的只通过一步酰化反应，就能形成相应的酰化衍生物III。此外，这种改进性的应用，也就是提供不饱和酰化衍生物的对映异构选择性催化二羟基化的反应过程(Sharpless等人，化学综述。1994， 94，2483)，在获得光学活性二醇化合物IV的制备过程中，能得到一个好的产率。然后，经过Sharpless反应(Sharpless等人，四面体，1992，48，10515)和脱卤化过程以及一些已知方法，该化合物就转变成相应的1-氯-2-乙酰-衍生物，例如通过催化氢化反应，或者在锡以及游离基母体化合物的存在下，再或者通过催化还原反应就能直接脱羟基。最后经过酯基团的水解反应能得到式I化合物，该反应产率优良，而且旋光纯度高。发明详述

在流程图I中记叙了获得式I四氢化萘化合物的过程，其中R＝CH₃。在这个过程中，初始产物是5，8-二甲氧基-3，4-二氢化萘II，它是由丁二烯和对-醌经过已知方法制备得到的(Fieser等人，美国化学会杂志，1948， 70，3151)。

尽管文献报道的酰化式II化合物的尝试由于产率低，因此都没有成效或者没有另人满意的结果，但是5，8-二甲氧基-3，4-二氢化萘II在过量三氯化铝的存在下，在-35℃-25℃，优选0℃，经过乙酰氯处理，优选5-9摩尔三氯化铝对1摩尔乙酰氯。然后，经常用的后处理和乙酸乙酯结晶反应之后，产物2-乙酰-5，8-二甲氧基-3，4-二氢化萘的产率高于70％。

式III化合物是通过Sharpless不对称二羟基化反应，立体选择性地得到式IV二醇化合物，该方法记载在制备其它烯烃化合物的文献中(Sharpless等人，化学综述，1994， 94，2483)。在这个步骤中该反应所用的反应剂是AD-mixα(奥尔德利希目录，反应剂39275-8，参见有机化学杂志1992，57，2768)，然后进一步加入锇盐(K₂OsO₂(OH)₄)和甲磺酰胺。

锇盐对于底物来说通常是催化量的。这个反应在低温-4e+20℃下进行，优选0℃，产率为70％，其中对映异构体过量高于95％。

光学活性式IV二醇化合物，在酸催化剂的作用下，用三甲基氯乙酸酯(trimethylortoacetate)进行反应，在“原位”(“in situ”)形成环化中间体，转化成氯乙酸酯，然后根据文献记载的对个别二醇的处理方法，再用三甲硅烷氯化物处理(Sharpless等人，四面体，1992，48，10515)。

这个步骤的产率高于80％。

可以通过光化学处理，或者在三丁基锡氢化物和游离基母体化合物的存在下，例如AIBN或BPO，经过热处理，或催化氢化就可将氯乙酸酯还原成式VI乙酸酯化合物。

其产率高于80％。

可以通过催化还原式IV二醇化合物直接得到乙酸酯化合物。

乙酸酯的水解可以通过离子交换树脂进行，其产率是定量的。其他已知的乙酸酯的水解方法是，用甲醇钠或氢氧化钠进行处理。

据流程图I所述的过程，用相应的起始物，可以很容易地合成所有式I所代表的化合物。

因此，本发明的一个目的产物四氢化萘I，是经过4-5个步骤制备得到，其总产率远远高于已知方法的报道。

此外，如上所述的反应条件，使得这个合成过程可以在工业范围内得以应用。接下来的合成步骤是，根据文献的记载将蒽环灵酮转变成最终的蒽环灵化合物。

根据如下所述的实施例可以更好的理解本发明所述的合成过程，这个过程如流程图I所示，例如制备式I四氢化萘化合物，其中R＝CH₃。实施例1

式III的合成

在氮气流的存在下，向三氯化铝(449g)在二氯甲烷(2l)的混悬液中，在0℃下滴加乙酰氯(380ml)。30分钟后，在0℃的条件下进行搅拌，将5，8-二甲氧基-3，4-二氢化萘II(80g)的二氯甲烷(2.5l)溶液缓慢滴加到溶液中。0℃下搅拌30分钟后，将混合物用冰水解。分离有机相后，用1N(3×6l)的HCl，水(3×4l)，盐水(2×4l)洗涤，并在40℃的条件下蒸发溶剂，得到黄色的固体残渣(98g)。经乙酸乙酯回流结晶后，即可得到71g式III化合物。

产率为73％。

¹H NMR(CDCl₃)：2.44(s，3H，H₁₀)；2.53(m，2H，H₆)；2.80(m，2H，H₅)；

3.30，3.84(2s，6H，OCH₃)；6.75(dd，2H，H₂+H₃)；7.81(m，1H，H₈)；

¹³C NMR(CDCl₃)：19.9，20.5(C₅，C₆)；25.3(C₁₀)；55.9，56.1(OCH₃)；

108.5，113.2(C₂，C₃)；122.6，127.2(C_4a，C_8a)；131.5(C₈)；

137.2(C₇)；150.4，151.0(C₁，C₄)；198.8(C₉).

薄层色谱：r.f.0.80(石油醚/乙酸乙酯＝80/20).

HPLC：r.t.＝8.9min(条件：Lichrospher 100 RP 18(5μm，250×4mm)CH₃CN/H₂O+0.1％TFA＝60/40；1ml/min；λ＝214nm；20μl的1mg/10ml溶液)实施例2

式IV的合成

向ADmix-α(600g)和K₂OsO₂(OH)₄(1g)的水(2l)溶液中，加入叔-丁醇(2.15l)，甲磺酰胺(40.7g)和碳酸氢钠(109g)。搅拌混合物即可得到最终的固体物质溶液，在0℃下冷却，加入4-乙酰基-3，4-二氢化萘(100g)，并强力搅拌96小时。

前体化合物的反应完成后，经过薄层色谱检验(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)，一部分一部分地加入630g二亚硫酸钠，搅拌1小时后，加入41乙酸乙酯并进行相分离。

有机相用1N(1×2l)的NaOH，H₂O(1×2l)洗涤，并在真空下挥发溶剂。

将得到的固体物质溶解在750mlCH₂Cl₂中，并用K₂SO₄(4×200ml)饱和的3％H₂SO₄溶液，NaHCO₃s.s.(1×300ml)和水(1×300ml)对上述溶液进行提取。

有机相在无水MgSO₄中干燥，并在真空中蒸发溶剂，得到固体残余物。

将此产物在乙酸乙酯/环己烷＝1/1中结晶，过滤并在真空下干燥。

可获得78.7g结晶固体物质，产率为70.5％。

¹H NMR(CDCl₃)：1.87(m，2H，H₆)；2.38(s，3H，H₁₀)；2.79(m，2H，H₅)；

3.78，3.84(2s，6H，OCH₃)；3.81(m，1H，H₈)；

4.87(d，1H，OH₈)；5.29(s，1H，OH₇)；6.71(s，2H，H₂+H₃).

¹³C NMR(CDCl₃)：19.1(C₁₀)；25.8(C₅)；28.7(C₆)；55.7，55.7(OCH₃)；

68.5(C₈)；78.7(C₇)；108.0，108.8(C₂，C₃)；125.8，127.1(C_4a，C_8a)；151.1，152.3(C₁，C₄)；214.2(C₉).

薄层色谱：r.f.0.25(石油醚/乙酸乙酯＝80/20).

HPLC：r.t.＝4.1min(条件：Lichrospher 100 RP 18(5μm)，250×4mmCH₃CN/H₂O+0.1％TFA＝50/50；1ml/min；λ＝214nm；20μl的2.8mg/10ml溶液)

e.e.＝98％，由手性HPLC确定(条件：Chiralcel OD 250×4.6mm；正己烷/乙醇＝90/10；1ml/min；λ＝214nm；20μl的1.3mg/10ml溶液)

m.p.＝141-143℃

[α]_D ²⁵＝-21.9°(c＝1.0，CHCl₃)实施例3

式V的合成

在氮气流的存在下，向二醇(77g)在二氯甲烷(600ml)的溶液中，加入trimethylortoacetate(59.3ml)和piridinium甲苯-4-磺酸盐(2g)，将此溶液在室温下搅拌24小时。真空蒸发溶剂，得到固体剩余物。

将此固体物质溶解在二氯甲烷(600ml)中，在氮气中存在下，加入三甲硅烷氯化物(65ml)。反应混合物在室温下搅拌1小时，真空蒸发溶剂后，用环己烷(400ml)处理，强力搅拌3小时。

过滤得到固体物质，并在真空中干燥。

可得到98.1g的目的产物(定量产率)。

¹H NMR(CDCl₃)：1.96(s，3H，H₁₀)；1.97-3.15(m，4H，H₅+H₆)；

2.43(s，3H，H₁₂)；3.81，3.87(2s，6H，OCH₃)；5.35(d，1H，H₈)；

6.76(dd，2H，H₂+H₃)；

¹³C NMR(CDCl₃)：19.6(C₁₁)；20.2，20.5(C₅，C₆)；

26.3(C₁₂)；52.9(C₈)；55.6，56.0(OCH₃)；

82.9(C₇)；108.3，110.1(C₂，C₃)；123.2，125.4(C_4a，C_8a)；

150.7，151.6(C₁，C₄)；169.6(C₁₁)；204.2(C₉).

薄层色谱：r.f.0.55(石油醚/乙酸乙酯＝75/25).

m.p.＝128-138℃

[α]_D ²⁵＝-16.2°(c＝1.0，CH₂Cl₂)实施例4

式VI的合成

向氯乙酸酯(97.3g)在甲苯(2l)的溶液中，在氮气流的存在下加入AIBN(1.5g)，三丁基锡氯化物(225ml)。得到的混合物在200瓦特钨灯照射下搅拌24小时，然后用500ml水提取。分离有机相，干燥，并在真空中蒸发溶剂。剩余物在搅拌中用环己烷(500ml)处理，过滤，并于40℃下真空干燥。

得到67.8g白色固体目的产物。

产率：80.3％。

¹H NMR(CDCl₃)：1.95，2.50(2m，2H，H₆)；2.05(1.3H，H₁₀)；2.22(1，3H，H₁₂)；2.40，2.90(2m，2H，H₅)；3.00(dd，2H，H₈)3.77，3.80(2s，6H，OCH₃)；6.66(m，2H，H₂+H₃).

¹³C NMR(CDCl₃)：19.5，21.0(C₅，C₆)；24.0(C₁₀)；26.7(C₁₂)；30.2(C₈)；55.6，55.5(OCH₃)；83.6(C₇)；107.0，107.2(C₂，C₃)；122.7，125.1(C_4a，C_8a)；150.9，151.4(C₁，C₄)；170.5(C₁₁)；206.5(C₉).

薄层色谱：r.f.0.28(石油醚/乙酸乙酯＝95/5).

HPLC：r.t.＝7.4min(条件：Lichrospher 100 RP 18(5μm)250×4mm，CH₃CN/H₂O+0.1％TFA＝60/40；1ml/min；λ＝214nm；20μl1.2mg/10ml的溶液)

m.p.＝110-118℃

[α]_D ²⁵：-46.3°(c＝1.0，CHCl₃)实施例5

式I的合成

向乙酸酯(66g)的甲醇(5l)溶液中加入预先用30％NaOH(8×400ml)激活的Amberlite IRA-400树脂(OH)(183ml)，用水(5×400ml)洗脱，并加入甲醇(4×400ml)。将反应得到的混合物在室温下搅拌一夜。过滤除去树脂后，在真空下蒸发溶剂，从环己烷/乙酸乙酯中结晶后得到固体剩余物，然后过滤，干燥，即可得到目的产物51.85g。

产率：92％。

¹H NMR(CDCl₃)：1.89(m，2H，H₆)；2.33(s，3H，H₁₀)；2.91(m，4H，H₅+H₈)；3.65(s，1H，OH)；3.77，3.80(2s，6H，OCH₃)；6.66(s，2H，H₂+H₃).

¹³C NMR(CDCl₃)：19.2(C₅)；23.9(C₁₀)；29.7，32.4(C₆，C₈)；55.5，55.6(OCH₃)；76.4(C₇)；107.0，107.4(C₂，C₃)；122.7，125.5(C_4a，C_8a)；151.1，151.6(C₁，C₄)；212.3(C₉).

薄层色谱：r.f.0.27(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)。

HPLC：r.t.＝5.9min(条件：Lichrospher 100 RP 18(5μm)250×4 mm，CH₃CN/H₂O+0.1％TFA＝50/50；1ml/min；λ＝214nm；20μl的2.5mg/ml溶液)

e.e.＝＞99％，由手性HPLC确定(条件：Chiralcel OD 250×4.6mm；正己烷/乙醇＝90/10；1ml/min；λ＝214nm；20μl的1.35mg/10ml溶液)

m.p.：126-129℃

[α]_D ²⁵＝-46.2°(c＝1.0，CHCl₃)

流程图I

Claims

1.式VIII蒽环灵化合物的制备方法：

其中R₁＝H，OH，OCH₃；R₂＝H，OH；R₃＝X，Y或Z，其中

包括形成式(I)中间体：

其中R＝C_1-3烷基，

其特征在于，所述的式(I)中间体化合物由式(II)5，8-二烷氧基-3，4-二氢化萘作为起始物制备

其中R＝C_1-3烷基

2.如权利要求1所述的制备方法，其中：

a)如权利要求1所述的式II 5，8-二烷氧基-3，4-二氢化萘，经一步酰化反应即可形成相应的酰基衍生物(III)，

其中R＝C_1-3烷基

b)式(III)酰基衍生物经过对映异构选择性羟基化反应形成式(IV)二醇化合物

其中R＝C_1-3烷基

它是由如权利要求1定义的式(I)四氢化萘，通过已知方法制备的，

c)如上所述的四氢化萘转变成式VII蒽环灵酮化合物

其中R₁＝H，OH，OCH₃，R₂＝H，OH，O-酰基，其中酰基基团选自甲酰基，乙酰基，单，双或三氯乙酰基，利用已知技术，这个化合物最终将形成如权利要求1定义的式VIII蒽环灵化合物。

3.如权利要求2所述的方法，其中R＝甲基，R₂＝乙酰基。

4.如权利要求2和3所述的方法，其中式(II)酰化为式(III)的过程是在-35℃至+25℃的温度下，在过量三氯化铝的存在下，于乙酰氯中进行的。

5.如权利要求4所述的方法，其中酰化反应在0℃下进行。

6.如权利要求1-5所述的方法，其中步骤b)所述的对映异构选择性二羟基化反应，是通过用反应物AD-mixα的催化量的锇，并进一步加入锇盐和甲磺酰胺来实现的。

7.如权利要求6所述的方法，其中所用的锇盐是K₂OsO₂(OH)₄。

8.如权利要求7所述的方法，其中反应在-4-+20℃的温度下进行。

9.如权利要求8所述的方法，其中反应在0℃下进行。

10权利要求1-9所述的方法，其中式(VIII)蒽环灵化合物是：道诺霉素(如式VIII所示，其中：R₁＝OCH₃，R₂＝H，R₃＝X)，阿霉素(如式VIII所示，其中：R₁＝OCH₃，R₂＝OH，R₃＝X)，I’Hydrarubicin(如式VIII所示，其中：R₁＝H，R₂＝H，R₃＝X)，I’表阿霉素(如式VIII所示，其中：R₁＝OCH₃，R₂＝OH，R₃＝Y)，或者是式VIII四环化合物，其中R₁＝H.R₂＝OH，R₃＝Z，其中X，Y和Z如权利要求1所定义。

11.光学活性式V化合物

12.光学活性式VI化合物