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Technischer Bereich
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
optisch aktiven Anthracyclinen, wobei das optisch aktive Schlüsselintermediat
(R)-2-Acetyl-2-hydroxy-5,8-dialkoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen
der Formel I
in welcher: R = C
1-3-Alkyl, vorzugsweise Methyl,
ausgehend
von 5,8-Dialkoxy-3,4-dihydronaphthalin durch Acylierung, asymmetrische
Dihydroxylierung, Überführung in
Chloracetat, Dehydrochlorierung und abschließende Hydrolyse hergestellt
wird.
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Die
Erfindung betrifft auch das Intermediat der Formel V:
mit einem Enantiomerenüberschuss
größer als
95%.
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Stand der Technik
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Es
ist bekannt, dass Anthracycline der Formel VIII
in welcher: R
1 =
H, OH, OCH
3; R
2 =
H, OH; R
3 = X, Y oder Z wobei
Verbindungen
mit einer breiten therapeutischen Verwendung als antineoplastische
Wirkstoffe sind.
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Bekannte
Verbindungen der Formel VIII mit den oben genannten Eigenschaften
sind zum Beispiel Daunomycin (VIII, wobei: R
1 =
OCH
3, R
2 = H, R
3 = X), Doxorubicin (VIII, wobei: R
1 = OCH
3, R
2 = OH, R
3 = X), Idarubicin
(VIII, wobei: R
1 = H, R
2 =
H, R
3 = X) und Epirubicin (VIII, wobei:
R
1 = OCH
3, R
2 = OH, R
3 = Y),
oder die in
EP721456 beschriebenen
Verbindungen, insbesondere die Verbindung der Formel VIII, wobei
R
1 = H, R
2 = OH,
R
3 = Z, ein Disaccharidanthracyclin, das
sich nun in der klinischen Entwicklung befindet.
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Die
Synthese des Anthracyclins der Formel VIII erfordert viele Schritte
und wird normalerweise ausgehend von einem optisch aktiven Tetralin
der Formel I hergestellt, welches mittels einer Friedel-Crafts-Reaktion
mit Phthalsäureanhydrid
oder dessen Derivaten wie Phthalsäuredichlorid oder Phthalsäurechloridmethylester
zur Reaktion gebracht und anschließend zyklisiert wird. Der so
erhaltene Tetracyclus wird an der 13-Oxo-Position mit Ethylenglykol
geschützt,
in Position 7 bromiert und mittels bekannter Verfahren in ein 7-OH-Derivat
umgewandelt (siehe Arcamone et al., Experientia, 1978, 34, 1255;
Wong et al. Can. J. Chem., 1971, 49, 2712; Swenton et al., Tetrahedron,
1984, 40, 4625). Nach dem Entschützen,
wird das Anthracyclin der Formel VII (in welcher R2 =
H) als solches verwendet oder gemäß bekannter Verfahren in ein
14-Acycloxyderivat umgewandelt (Verbindung der Formel VII in welcher
R2 = O-Acyl). Anschließend werden die Verbindungen
der Formel VII mit geschützten
Mono- oder Disacchariden wie in der Literatur beschreiben (siehe
Arcamone et al., Experientia, 1978, 34, 1255; Terashima et al.,
Bull. Chem. Soc. Jpn, 1986, 59, 423) glykosyliert, durch Entschützen wird
das Anthracyclin der Formel VIII erhalten.
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Im
oben beschriebenen Verfahren, oder in anderen gleichartigen Verfahren,
die als Intermediat ein Tetralin umfassen, ist das Schlüsselintermediat
das Tetralin der Formel I selbst wie oben definiert.
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Dieses
AB-Synthon (Wong et al. Can. J. Chem., 1971, 49, 2712) ermöglicht die
Bildung des korrespondierenden optisch aktiven Anthracyclinons der
Formel VII, in welcher R1 = H, OH, OCH3 and R2 = H, OH, O-Acyl,
wobei die Acylgruppe ausgewählt
wird aus Formyl, Acetyl, Mono-, Di- oder Trichloracetyl, vorzugsweise
Acetyl.
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Wie
oben gesagt, wird die Verbindung schließlich in das gewünschte Anthracyclin
umgewandelt.
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Die
Stereochemie der Position C-9 des Anthracyclinons ist sehr wichtig
für die
biologische Aktivität
dieser Verbindungen, da nur die Verbindungen mit (S)-Konfiguration
in C-9 eine Antitumor-Aktivität
aufweisen.
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Daher
müssen
auch die Tetralinintermediate mit Formel I offensichtlich die gleiche
Stereochemie (d. h. eine absolute Konfiguration R) besitzen.
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Das
Tetralin I wird normal hergestellt. Gemäß der Literatur als eine racemische
Mischung ausgehend von 2-Acetyl-5,8-dimethoxytetralin III durch
Hydroxylation in Position C-2 mit Kalium-tert-butoxid/tert-Butanol in
Gegenwart von Sauerstoff gefolgt von Reduktion "in situ" (Wong et al., Can. J. Chem., 1971,
49, 2712; Gardner et al., J. Org. Chem. 1968, 33, 3294).
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Die
Verbindung III wurde mit sehr geringen Ausbeuten durch Reaktion
von 5,8-Dimethoxy-3,4-dihydronaphthalin II mit N,N-Diphenylacetamid-POCl3 unter Anwendung von Bedingungen der Vilsmeier-Haack-Reaktion,
gefolgt von einer Reduktion der Doppelbindung hergestellt.
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Es
wurde über
verschiedene Versuche berichtet, Verbindung II zu acylieren, aber
keiner war erfolgreich (Rama Rao et al. Ind. J. Chem. 1985, 24B,
697).
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Alternativ
wurde Verbindung III mit einer Ausbeute von etwa 50% in 4 Schritten
durch Reaktion von 5,8-Diacetoxy-3,4-dihydronaphthalin mit Acetylchlorid/AlCl3 und Bildung eines Chloracetylderivats,
gefolgt von Dehydrochlorierung mit LiCl, Hydrolyse und Methylierung „in situ" hergestellt (Russell
et al. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1983, 994).
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Ein
anderer in der Literatur berichteter Reaktionsweg zum Erhalt des
Vorläufers
III umfasst fünf
Stufen, ausgehend von 5,8-Dihydroxy-1,4-dihydronaphthalin mit einer
Gesamtausbeute von etwa 50% (Giles et al. S. Afr. J. Chem., 1990,
43, 87).
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Das
racemische Tetralin I wird anschließend in die reine enantiomere
Verbindung unter Verwendung der üblichen
Verfahren, die für
die Trennung von Racematen verwendet werden, durch diastereomere Schiff-Basen
an der lateralen Acetylkette mit (–)-1-Phenylethylamin umgewandelt
(Arcamone et al. BP 02691/75, 1975). Alternativ wurde die enantiomerreine
Verbindung durch eine kinetische Trennung über eine asymmetrische Sharpless-Epoxidierung
hergestellt, gefolgt von Oxidation des erhaltenen Allylalkohols,
der durch Reduzierung von 2-Acetyl-5,8-dimethoxy-3,4dihydronaphthalin
erhalten wurde (Sharpless et al. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6237).
Ein anderes Verfahren zum Erhalt des optisch reinen Tetralins besteht
in der stereoselektiven Reduktion der racemischen Mischung mit Bäckerhefe
zu diastereoisomeren Diolmischungen gefolgt von chromatographischer
Trennung und Reoxidation (Terashima et al., Chem. Pharm. Bull. 1984,
32, 4328).
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Eine
asymmetrische Synthese des Tetralin I ausgehend von Vorläufer III
durch enantioselektive Dihydroxylierung wird in M. Nakajima et al.
Tetrahedron, 1993, 49, 10807, beschrieben, aber die verschiedenen Stufen
und der endgültige Überschuss
an Tetralin I und insbesondere die Verwendung von Osmiumtetraoxid in
stöchiometrischen
Mengen anstelle von katalytischen Mengen und die Verwendung von
teueren chiralen Amine (stets in stöchiometrischen Mengen) Mengen
bei einer Temperatur von –110°C machen
die industrielle Verwendung dieser Synthese sehr schwierig.
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Andere
asymmetrische Synthesen des AB-Synthons unter Verwendung von chiralen
Verbindungen oder Verbindungen, die chirale Derivate von natürlichen
Verbindungen umfassen, werden in der Literatur berichtet, aber all
diese Synthesen sind sehr komplex und für eine industrielle Anwendung
ungeeignet (Krohn, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 790).
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Rho
et al., Bull. Korean Chem. Soc. 2000, 21(8), 774–778 beschreibt die Umwandlung
einer Verbindung der Formel (II) in eine Verbindung der Formel (I).
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Darstellung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von
Anthracyclinen der Formel VIII wie oben beschrieben VIII, in welchem
das optisch aktive Tetralin der Formel I wie oben beschrieben stereoselektiv
hergestellt wird, ausgehend von 5,8-Dialkoxy-3,4-dihydronaphthalin
II, das, im Gegensatz zu den Verfahren, welche die Trennung der
racemischen Mischung anwenden, die schwer auszuführen ist und Ausbeuten von
weniger als 30% ergeben, den Vorteil aufweist, das Schlüsselintermediat
I in viel höheren
Ausbeuten als den in der Literatur berichteten zu erhalten und das
einfach industriell ausgebeutet werden kann.
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Insbesondere
kann, obwohl die Literatur die Versuche zur Acylierung von Verbindung
II als vergeblich oder aufgrund der geringen Ausbeuten als uninteressant
berichtete (Rama Rao et al. Ind. J. Chem. 1985, 24B, 697, Russell
et al. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1983, 994, Giles et al. S. Afr.
J. Chem., 1990, 43, 87), das 5,8-Dialkoxy-3,4-dihydronaphthalin
(Verbindung der Formel II, in der R eine C1-3-Alkylgruppe,
vorzugsweise Methyl ist) überraschenderweise
in nur einem Schritt in Gegenwart eines Acylchlorids und Aluminiumtrichlorid unter
Bildung des korrespondierenden Acylderivats III acyliert werden.
Darüber
hinaus ermöglicht
diese innovative Anwendung des Verfahrens der enantioselektiven
katalytischen Dihydroxylierung von Olefinen (Sharpless et al., Chem.
Rev. 1994, 94, 2483), um das ungesättigte Acylderivat zu ergeben,
das optisch aktive Diol IV in einer guten Ausbeute zu erhalten.
Diese Verbindung wird anschließend
durch Sharpless-Verfahren (Sharpless et al., Tetrahedron, 1992,
48, 10515) in das korrespondierende 1-Chlor-2-acetyl-Derivat umgewandelt
und bekannten Verfahren folgend dehalogeniert, zum Beispiel durch
katalytische Hydrierung oder in der Gegenwart von Zinn und einem
radikalischen Vorläufer,
oder kann direkt durch katalytische Reduktion dehydroxyliert werden.
Die abschließende
Hydrolyse der Estergruppe ermöglicht
die Bildung von Verbindung I in guten Ausbeuten und hoher optischer
Reinheit.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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In
Schema I wird ein Verfahren zum Erhalt des Tetralins der Formel
I, in welcher R = CH3 ist, berichtet. In
diesem Fall ist das Augangsprodukt 5,8-Dimethoxy-3,4-dihydronaphthalin
II, das ausgehend von Butadien und p-Chinon durch bekannte Verfahren
erhalten wurde (Fieser et al., J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 3151).
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Trotz
der Tatsache, dass in der Literatur die Versuche zur Acylierung
der Verbindung II als vergeblich oder aufgrund der geringen Ausbeuten
als uninteressant berichtet wurden, wird das 5,8-Dimethoxy-3,4-dihydronaphthalin
II in Gegenwart eines Überschusses
an Aluminiumtrichlorid, vorzugsweise 5–9 mol Aluminiumtrichlorid
pro ein mol Acylchlorid, bei einer Temperatur von –35°–25°C, vorzugsweise
bei 0°C,
mit Acylchlorid behandelt. Nach der üblichen Aufarbeitung und Kristallisation
mit Ethylacetat wird das Produkt 2-Acetyl-5,8-dimethoxy-3,4-dihydronaphthalin
in Ausbeuten von mehr als 70% erhalten.
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Verbindung
III wird durch eine asymmetrische Sharpless-Dihydroxylierung, die
für andere
Olefinsubstrate in der Literatur beschrieben wurde (Sharpless et
al., Chem. Rev. 1994, 94, 2483), stereoselektiv in das Diol IV umgewandelt.
Das in diesem Schritt verwendete Reagenz ist AD-mix α (Aldrichkatalog,
Reagenz 39275-8, siehe auch J. Org. Chem. 1992, 57, 2768) mit einer
zusätzlichen
Gabe des Osmiumsalzes (K2OsO2(OH)4) und Methansulfonamid.
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Das
Osmiumsalz liegt bezogen auf das Substrat stets in katalytischen
Mengen vor. Die Reaktion wird bei tiefen Temperaturen ausgeführt, –4 bis +20°C, vorzugsweise
bei 0°C,
die Ausbeute beträgt
70%, mit einem Enantiomerenüberschuss
von mehr als 95%.
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Das
optisch aktive Diol IV wird durch die „in situ"-Bildung eines ringförmigen Intermediats in ein
Chloracetat V umgewandelt, unter Verwendung von Orthoessigsäuretrimethylester
in Gegenwart eines sauren Katalysators gefolgt von Behandlung mit
Trimethylsilylchlorid gemäß eines
bereits in der Literatur für
andere Diole beschriebenen Verfahrens (Sharpless et al. Tetrahedron,
1992, 48, 10515).
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Diese
Stufe ergibt Ausbeuten von mehr als 80%.
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Die
Reduktion des Chloracetats zum Acetat VI kann photochemisch oder
durch thermische Behandlung in Gegenwart von Tributylzinnhydrid
und radikalischen Vorläufern
wie AIBN oder BPO oder durch katalytische Hydrierung ausgeführt werden.
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Die
Ausbeuten betragen mehr als 80%.
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Das
Acetat kann direkt durch katalytische Reduktion von Diol IV erhalten
werden.
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Die
Hydrolyse des Acetats kann mit Ionenaustauscherharzen in quantitativen
Ausbeuten ausgeführt werden.
Alternativ die bekannten Verfahren zur Hydrolyse von Acetaten, wie
die Behandlung mit Natriummethoxid oder Natriumhydroxid.
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Was
in Schema 1 berichtet wurde, kann leicht auf die Synthese aller
Verbindungen der Formel I angewandt werden, unter Verwendung der
korrespondierenden Ausgangsprodukte.
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Das
Tetralin I, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, wird
daher in nur 4–5
Stufen mit einer Gesamtausbeute erhalten, die sehr viel höher ist
als die bei bekannten Verfahren berichtete.
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Darüber hinaus
machen die Reaktionsbedingungen, wie sie beschrieben sind, ein industrielles
Upscaling des Verfahrens möglich.
Die nachfolgenden Stufen des Verfahren über das Anthracyclinon zum
endgültigen
Anthracyclin werden wie in der Literatur beschrieben durchgeführt.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
wird im Licht des im Folgenden berichteten Beispiels, das sich auf das
Schema 1 beziehen, d. h. auf die Herstellung des Tetralins der Formel
I, in welcher R = CH3 ist, deutlicher werden.
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Beispiel 1
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Synthese von III
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Zu
einer Suspension aus Aluminiumtrichlorid (449 g) in Dichlormethan
(2 l) in einem Stickstoffstrom wird bei 0°C tropfenweise Acetylchlorid
(380 ml) zugegeben. Nach 30 min Rühren bei 0°C, wird zu der so erhaltenen
Lösung
langsam tropfenweise eine Lösung
aus 5,8-Dimethoxy-3,4-dihydronaphthalin II (80 g) in Dichlormethan
(2,5 l) zugegeben. Nach 30 min Rühren
bei 0°C
wird die Mischung mit Eis hydrolysiert. Nach Abtrennung der organischen
Phase und Waschen mit HCl 1 N (3 × 6 l), H2O
(3 × 4
l) und Kochsalzlösung
(2 × 4 l),
wird das Lösungsmittel
unter Vakuum bei 40°C
abgedampft, um einen gelben, festen Rückstand (98 g) zu ergeben.
Durch Kristallisation aus Ethylacetat unter Rückfluss wurden 71 g der gewünschten
Verbindung III erhalten.
Ausbeute 73%.
1H
NMR (CDCl3): 2,44 (s, 3H, H10);
2,53 (m, 2H, H6); 2,80 (m, 2H, H5); 3,30, 3,84 (2s, 6H, OCH3);
6,75 (dd, 2H, H2 + H3);
7,81 (m, 1H, H8);
13C
NMR (CDCl3): 19,9, 20,5 (C5,
C6); 25,3 (C10); 55,9, 56,1 (OCH3); 108,5, 113,2 (C2,
C3); 122,6, 127,2 (C4a, C8a); 131,5 (C8);
137,2 (C7); 150,4, 151,0 (C1,
C4); 198,8 (C9).
TLC:
r.f. 0,80 (Petrolether/Ethylacetat = 80/20).
HPLC: r.t. = 8,9
min (Bedingungen: Lichrospher 100 RP 18 (5 μm, 250 × 4 mm) CH3CN/H2O + 0,1% TFA = 60/40; 1 ml/min; λ = 214 nm;
20 μl einer
Lösung
1 mg/10 ml)
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Beispiel 2
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Synthese von
IV
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Zu
einer Lösung
von AD-mix α (600
g) und K2OsO2(OH)4 (1 g) in Wasser (2 l) werden tert-Butanol
(2,15 l), Methansulfonamid (40,7 g), Natriumbicarbonat (109 g) zugegeben.
Die Mischung wurde bis zur vollständigen Lösung der festen Bestandteile
gerührt,
auf 0°C
abgekühlt,
mit 4-Acetyl-3,4-dihydronaphthalin (100 g) versetzt und 96 h kräftig gerührt.
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Nach
vollendeter Reaktion des Vorläufers,
kontrolliert mittels TLC (Petrolether/Ethylacetat = 80/20), wurden
630 g Natriumbisulfit portionsweise zugegeben und nach 1 h Rühren wurden
4 l AcOEt zugegeben und die Phasen getrennt.
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Die
organische Phase wurde mit NaOH 1 N (1 × 2 l), H2O
(1 × 2
l) gewaschen und unter Vakuum eingedampft.
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Der
erhaltene Feststoff wurde in 750 ml CH2Cl2 gelöst
und die Lösung
wurde mit 3%iger H2SO4,
gesättigt
mit K2SO4 (4 × 200 ml),
NaHCO3 s.s. (1 × 300 ml) und H2O
(1 × 300
ml) extrahiert.
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Die
organische Phase, getrocknet über
wasserfreiem MgSO4, wurde im Vakuum eingedampft
und es blieb ein fester Rückstand
zurück.
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Das
Produkt wurde aus AcOEt/Cyclohexan = 1/1 umkristallisiert, abfiltriert
und unter Vakuum getrocknet.
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78,7
g eines kristallinen Feststoffs wurden erhalten. Ausbeute 70,5%.
1H NMR (CDCl3): 1,87
(m, 2H, H6); 2,38 (s, 3H, H10);
2,79 (m, 2H, H5); 3,78, 3,84 (2s, 6H, OCH3); 3,81 (m, 1H, H8);
4,87 (d, 1H, OH8); 5,29 (s, 1H, OH7); 6,71 (s, 2H, H2 +
H3).
13C NMR
(CDCl3): 19,1 (C10);
25,8 (C5); 28,7 (C6);
55,7, 55,7 (OCH3); 68,5 (C8);
78,7 (C7); 108,0, 108,8 (C2,
C3); 125,8, 127,1 (C4a,
C8a); 151,1, 152,3 (C1,
C4); 214,2 (C9).
TLC:
r.f. 0,25 (Petrolether/Ethylacetat = 80/20).
HPLC: r.t. = 4,1
min (Bedingungen: Lichrospher 100 RP 18 (5 μm) 250 × 4 mm CH3CN/H2O + 0,1% TFA = 50/50; 1 ml/min; λ = 214 nm;
20 μl einer
Lösung
2,8 mg/10 ml)
e.e. = 98%, bestimmt durch chirale HPLC (Bedingungen:
Chiralcel OD 250 × 4,6
mm; n-Hexan/EtOH = 90/10; 1 ml/min; λ = 214 nm; 20 μl einer Lösung 1,3
mg/10 ml)
Smp. = 141–143°C.
[α]D 25 = –21,9° (c = 1,0,
CHCl3)
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Beispiel 3
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Synthese von
V
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Zu
einer Lösung
von Diol (77 g) in CH2Cl2 (600
ml) wurde unter Stickstoff Orthoessigsäuretrimethylester (59,3 ml)
und Pyridinium-toluol-4-sulfonat (2 g) gegeben. Die Lösung wurde
bei Raumtemperatur für
24 h gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde abgedampft und es blieb ein fester Rückstand zurück.
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Der
Feststoff wurde in CH2Cl2 (600
ml) gelöst
und unter Stickstoff mit Trimethylsilylchlorid (65 ml) versetzt.
Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt und
nach Abdampfen des Lösungsmittels
unter Vakuum wurde unter heftigem Rühren 3 h mit Cyclohexan (400
ml) behandelt.
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Der
Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet.
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98,1
g des gewünschten
Produkts wurden erhalten (quantitative Ausbeute).
1H
NMR (CDCl3): 1,96 (s, 3H, H10);
1,97–3,15
(m, 4H, H5 + H6);
2,43 (s, 3H, H12); 3,81, 3,87 (2s, 6H, OCH3); 5,35 (d, 1H, H8);
6,76 (dd, 2H, H2 + H3);
13C NMR (CDCl3):
19,6 (C11); 20,2, 20,5 (C5,
C6); 26,3 (C12);
52,9 (C8); 55,6, 56,0 (OCH3);
82,9 (C7); 108,3, 110,1 (C2,
C3); 123,2, 125,4 (C4a,
C8a); 150,7, 151,6 (C1,
C4); 169,6 (C11);
204,2 (C9).
TLC: r.f. = 0,55 (Petrolether/AcOEt
= 75/25)
Smp. = 128–138°C.
[α]D 25 = –16,2° (c = 1,0,
CH2Cl2).
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Beispiel 4
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Synthese von
VI
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Zu
einer Lösung
von Chloracetat (97,3 g) in Toluol (2 l) wurden in einem Stickstoffstrom
AIBN (1,5 g) und Tributylzinnhydrat (225 ml) gegeben. Die Mischung
wurde unter dem Licht einer 200-Watt-Wolframlampe für 24 h gerührt und
anschließend
mit Wasser (500 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet
und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan
(500 ml) unter Rühren
behandelt, abfiltriert und unter Vakuum bei 40°C getrocknet.
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67,8
g des gewünschten
Produkts werden in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Ausbeute
80,3%.
1H NMR (CDCl3):
1,95, 2,50 (2m, 2H, H6); 2,05 (1,3H, H10); 2,22 (1,3H, H12);
2,40, 2,90 (2m, 2H, H5); 3,00 (dd, 2H, H8); 3,77, 3,80 (2s, 6H, OCH3);
6,66 (m, 2H, H2 + H3).
13C NMR (CDCl3):
19,5, 21,0 (C5, C6);
24,0 (C10); 26,7 (C12); 30,2 (C8);
55,6, 55,5 (OCH3); 83,6 (C7);
107,0, 107,2 (C2, C3);
122,7, 125,1 (C4a, C8a);
150,9, 151,4 (C1, C4);
170,5 (C11); 206,5 (C9).
TLC: r.f.
= 0,28 (Toluol/Ethylacetat = 95/5)
HPLC: r.t. = 7,4 min (Bedingungen:
Lichrospher 100 RP 18 (5 μm)
250 × 4
mm, CH3CN/H2O +
0,1% TFA = 60/40; 1 ml/min; λ =
214 nm; 20 μl
einer Lösung
1,2 mg/10 ml)
Smp.: 110–118°C.
[α]D 25: –46,3° (c = 1,0,
CHCl3).
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Beispiel 5
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Synthese von
I
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Zu
einer Lösung
von Acetat (66 g) in Methanol (5 l) wurde der Amberlit IRA-400-Harz
(OH) (183 ml) gegeben, der vorher durch Behandlung mit 30%iger NaOH
(8 × 400
ml) aktiviert und mit Wasser (5 × 400 ml) gewaschen und mit
Methanol (4 × 400
ml) versetzt wurde. Die Reaktionsmischung wird eine Nacht lang bei Raumtemperatur
gerührt.
Nach dem Entfernen des Harzes durch Filtration und Verdampfen des
Lösungsmittels
unter Vakuum wurde ein fester Rückstand
erhalten, der nach Kristallisation aus Cyclohexan/Ethylacetat, Filtration
und Trocknen 51,85 g des gewünschten
Produkts ergab.
Ausbeute 92%.
1H
NMR (CDCl3): 1,89 (m, 2H, H6);
2,33 (s, 3H, H10); 2,91 (m, 4H, H5 + H8); 3,65 (s,
1H, OH); 3,77, 3,80 (2s, 6H, OCH3); 6,66
(s, 2H, H2 + H3).
13C NMR (CDCl3):
19,2 (C5); 23,9 (C10);
29,7, 32,4 (C6, C8);
55,5, 55,6 (OCH3); 76,4 (C7);
107,0, 107,4 (C2, C3); 122,7,
125,5 (C4a, C8a);
151,1, 151,6 (C1, C4);
212,3 (C9).
TLC: r.f. = 0,27 (Petrolether/Ethylacetat
= 80/20).
HPLC: r.t. = 7,4 min (Bedingungen: Lichrospher 100
RP 18 (5 μm)
250 × 4
mm, CH3CN/H2O +
0,1% TFA = 50/50; 1 ml/min; λ =
214 nm; 20 μl
einer Lösung
2,5 mg/ml)
e.e. => 99%,
bestimmt durch chirale HPLC (Bedingungen: Chiralcel OD 250 × 4,6 mm;
n-Hexan/EtOH = 90/10; 1 ml/min; λ =
214 nm; 20 μl
einer Lösung
1,35 mg/10 ml)
Smp.: 126–129°C.
[α]D 25 = –46,2° (c = 1,0,
CHCl3).
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