CN1457798A - 莪术油的羟丙基－β－环糊精包合物及制剂和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种莪术油的羟丙基－β－环糊精包合物及制剂和制备方法，它是由下述原料按重量比组成：莪术油∶羟丙基－β－环糊精＝1∶1－100；通过将溶于有机溶媒的莪术油加入到含羟丙基－β－环糊精的水溶液中，经搅拌后，冷冻干燥形成易溶于水的包合物；包合后水溶液经超滤和0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥制成注射用冻干粉针。本发明可用来注射、口服、外用，具有抗病毒、抗癌的作用。

Description

莪术油的羟丙基-β-环糊精包合物及制剂和制备方法

所属技术领域

本发明涉及一种莪术油的羟丙基-β-环糊精包合物及制剂和制备方法，该包和物可用来注射、口服、外用，具有抗病毒、抗癌的作用。

背景技术

莪术油是自姜科植物蓬莪术Curcuma phaeocaulis Valeton.或广西莪术Curcuma kwangsiensis S.G.Lee et C.F.或温郁金Curcuma Wenyujin Y.H.chen et C.Ling提取的植物挥发油，其质量标准应符合中国药典规定，莪术油具有抗癌、抗病毒、止痛、止痒等作用，以莪术油制成的注射剂，栓剂、软膏已广泛应用于临床上。

莪术油含多种脂溶性成分，主要含有莪术醇等萜类成份，难溶于水，上市的莪术油注射剂，主要采用一些表面活性剂助溶，如吐温等，制备成大容量的输液，具有含药少，给药时间长，不方便，不稳定，易过敏等弱点，极大限制了莪术油的应用。另外，有文献报道(王丽君，中草药2001.4.314.316；陈星灿，中草药1990-8 11-18)，采用β-环糊精，对莪术油进行包合，取得了成功，包合后的莪术油包合物可溶于水，稳定性提高，并提高了生物利用度。但由于β-环糊精溶解度仍低于注射剂溶解要求，且具有溶血等副作用，所以不能应用于注射剂。经检索，未发现有关于莪术油采用羟丙基-β-环糊精对莪术油进行包合的专利及文献。

发明内容

本发明针对上述存在的问题而提供一种莪术油的羟丙基-β-环糊精包合物及制剂和制备方法。该方法利用环糊精包合作用，将莪术油包合，使其易溶于水。莪术油含有脂溶性成分，以抗癌成分莪术醇为代表。

羟丙基-β-环糊精为β-环糊精的衍生物，具有筒状分子结构，分子量为1540，极易溶于水，包合量大，无溶血反应，毒性低，可应用于注射剂。由于莪术油含有多种复杂成分，分析羟丙基-β-环糊精可能是以多种形式将其包合。经试验，莪术油与羟丙基-β-环糊精(HPCD)按-定的重量比包合后，溶解度达到10％以上，由不溶于水达到易溶于水，稳定性也有较大提高。由液体状态变成固体状态。

本发明的技术方案如下：

它是由下述原料按重量比组成：

莪术油∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-100

本发明的制备方法为：

选择符合中国药典规定的莪术油，一般选择浙江瑞安制药厂生产的产品。将按上述重量比的莪术油溶于适量的有机溶媒中，一般为甲醇、乙醇、丙酮等，加入量为1∶1-5(重量比体积)，将按上述重量比的羟丙基-β-环糊精(HPCD)溶于蒸馏水中，水加入量按HPCD计算，在1∶5-50(重量比体积)范围内。将含HPCD的水溶液强烈搅拌，缓慢滴加莪术油溶液，全部加完后，继续搅拌0.5-24小时，使用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥，得疏松白色粉末，即为莪术油的羟丙基-β-环糊精包合物。得到的包合物也可以采用乙醚洗涤，以除掉未包合的莪术油。

本发明的包合物也可以采用其它方法制备，如超声波法，即将上述含莪术油溶液加到HPCD溶液后，置于超声波发生器中，如超声波清洗机，振荡机等中，进行超声振荡代替上述搅拌，也可得到包合物。或采用研磨法，即将莪术油溶液加入HPCD中，加入适量水研均，低温干燥得包合物。其干燥方法，也可以采用喷雾干燥方法制备。

本发明中的包合物中莪术油与HPCD重量比为1∶1-100，其中以1∶10-30比例溶解度最大，包合率最高，羟丙基-β-环糊精用量最少。而两者重量比为1∶1时，即有包合物形成，但此时包合率较低，药物损失较大，其中以1∶30包合率最高，包合率可达95％以上。

按本发明得到的包合物特征为含有莪术油中以莪术醇为代表的所有成分和羟丙基-β-环糊精化学成分，且易溶于水。其薄层色谱图谱，包括莪术油，莪术油包合物醇提取物，莪术油包和物醚提取物样品，经展开后斑点显示，莪术油与莪术油包合物醇提取物斑点(化学成分)完全一致，而莪术油包合物醚提取物不含有上述斑点成分，说明莪术油与HPCD形成了包合物；其红外光谱(IR谱)莪术油包合物IR谱不同于羟丙基-β-环糊精及莪术油和莪术油与HPCD混和物IR谱，在莪术油与HPCD包合物(1∶10)系列IR谱中，在化学位移1700cm^-1处，其包和物与混和物具有明显不同，混合物有一明显峰，而包合物没有；其DSC差热扫描图谱，莪术油的羟丙基-β-环糊精包合物与莪术油的HPCD混和物和莪术油及HPCD明显不同；相溶解度法证实，随着HPCD浓度提高，莪术油溶解度增大。

本发明的包合物，在百级净化车间，经过超滤除热源和无菌过滤(0.22μm)，经过冷冻干燥后，可制成冻干粉针。本发明的包合物，可加入适量的辅料，制备成栓剂，软膏剂和滴眼剂，片剂，胶囊等。

本发明优点在于提供了-种易溶于水的莪术油的羟丙基-β-环糊精包和物，同时可提高其稳定性，提高其生物利用度，提供了可注射用的莪术油及冻干粉针制备方法。

本发明中的包合物主要通过如下方法证明，其-采用薄层色谱法测定其包合物是否形成。其方法为取莪术油乙醇溶液(1mg莪术油溶于1ml乙醇)，莪术油包合物乙醇溶液(1mg莪术油包合物溶于1ml乙醇)，莪术油包合物(经乙醚洗涤)乙醚溶液(1mg莪术油包合物溶于3ml乙醚)，分别点样1-5μl，在硅胶G-CMC板上展开，展开剂为石油醚-丙酮-乙酸乙酯(94∶5∶1)，显色剂为5％香草醛冰醋酸-高氯酸(5∶1)溶液，结果，薄层色谱图显示莪术油与莪术油包合物乙醇溶液斑点完全一致，而莪术油包合物乙醚溶液无斑点，说明莪术油HPCD形成了包合物。其二对莪术油包合物，莪术油与HPCD混和物和HPCD，莪术油做了红外光谱(IR谱)，采用溴化钾压片法，莪术油采用涂膜法，用聚苯乙烯薄膜校正，进行上述IR谱比较，发现莪术油包合物IR谱不同于莪术油与HPCD混和物IR谱，化学位移1704cm^-1的羰基振动有明显区别，说明形成了莪术油HPCD的包合物。其三对上述样品做了差热扫描分析DSC，其中莪术油在112℃有一吸热峰，在253.07℃有一吸热峰；HPCD则在87.2℃、154.1℃、327.76℃有吸热峰，莪术油与HPCD混和物在83.85℃、224.22℃有吸热峰，129.76℃有一放热峰；莪术油的HPCD包合物在82.45℃有一吸热峰，268.72℃有一小的吸热峰，完全不同于上述DSC谱，所以，判断形成了包合物。其四，采用相溶解度法测定其包合物形成，其方法为取0.1g莪术油，加入至不同浓度的HPCD溶液中，搅拌24小时，0.45μm滤膜过滤，乙醚洗去未包合油类，采用GC气相色谱法，以莪术醇为对照品，测定其浓度，以莪术醇浓度对HPCD浓度做图，得溶解度曲线，曲线显示，随着HPCD的浓度加大，莪术醇浓度增高，证明形成了包合物。

附图说明

图1为莪术油及包合物薄层色谱图。

图2为莪术油红外光谱图。

图3为羟丙基-β-环糊精红外光谱图。

图4为莪术油与HPCD的包合物红外光谱图。

图5为莪术油与HPCD混和物红外光谱图。

图6为聚苯乙烯薄膜红外光谱图。

图7为莪术油的DSC谱图。

图8为羟丙基-β-环糊精DSC谱图。

图9为莪术油的HPCD包合物DSC谱图。

图10为莪术油与HPCD混和物谱DSC谱图。

图11为莪术油的HPCD相溶解度曲线。

下面结合附图和实施例详细描述本发明：

图1说明，莪术油包合物与莪术油成分一致，且改变了物理性质，因为醚提取物没有斑点，说明形成新物相，形成了包合物。

图2至图5IR谱，莪术油包合物不同于另外三张IR谱，尤其在1700cm-1羰基振动区别较大。图6为聚苯乙烯薄膜校正红外光谱图。

图7至图10说明，莪术油与HPCD包合物，DSC曲线不同于莪术油及其同HPCD混合物，HPCD的DSC曲线，说明形成了包合物。

图11说明，莪术油包合物中莪术醇含量随着HPCD浓度加大，莪术醇量不断增加，说明形成了包合物。莪术油中的莪术醇含量分析测定方法采用气相色谱法，参照文献(王建中，中国临床药学杂志，2001，2，P107-109)进行，以莪术醇为对照品(中国药典对照品)，以外标法测定，其测定条件为5％聚二乙二醇丁二酸脂，玻璃填充柱(3.2mm×2.1m)，ChromosorbW-AW60-80目。气化室与检测室温250℃，程序升温185℃保持4分钟，然后以2℃/min升至195℃，再保持2分钟。载气N₂流速＝40ml/min，氢气40ml/min，空气400ml/min，氢火焰离子检测器(F1D)。

实施例1

取莪术油0.1g，溶于0.5ml乙醇中，取羟丙基-β-环糊精1g，溶于20ml注射用水中，将莪术油乙醇溶液逐滴加入HPCD溶液中，室温磁力搅拌3小时，使用0.45μm微孔滤膜过滤冷冻，得白色疏松粉末，经薄层色谱证实，形成了莪术油与羟丙基-β-环糊精包合物。气相色谱测定，包合率为90％。

实施例2

将例1得到的包合物粉末，用乙醚洗涤，挥尽乙醚得白色包合物粉末。

实施例3

其它同例1，将磁力搅拌法改为超声振荡法，室温，振荡20分钟，将包合后溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥，得白色疏松粉末，经薄层色谱证实，形成了包合物，经气相色谱测定，包合率为90％。

实施例4

其它同例1，将磁力搅拌法改为研磨法，研均后，乙醚洗，挥尽乙醚，低温减压干燥，得白色粉末，经薄层色谱证实，形成了包合物，经气相色谱测定，包合率为62％。

实施例5

将例1得到的滤液，进行喷雾干燥，得到包合物。

实施例6

自例1，包合后溶液经0.45μm微孔滤膜过滤后，采用超滤法，用载留分子量5000-10000的滤膜超滤，除热原之后，再经0.22μm滤膜过滤除菌，得到滤液在百级净化车间无菌分装，冷冻干燥得到注射用莪术油冻干粉针。

实施例7

将例5中磁力搅拌法改为超声振蒎20分钟，其它同例6。

实施例8

将例6中超滤除热原法改为活性炭法，其它同例6。

实施例9

将例1得到的包合物，加入适量辅料，调节渗透压，配成滴眼剂。

实施例10

将例1得到的包合物，加入适量的辅料，制成栓剂，片剂和胶囊等。

实施例11

取莪术油1g，溶于5ml乙醇中，取羟丙基-β-环糊精30g，溶于600ml注射用水中，其余同实施例1制备包合物。

实施例12

取莪术油1g，溶于2.5ml乙醇中，取羟丙基-β-环糊精100g，溶于5000ml注射用水中，其余同实施例1制备包合物。

Claims (9)

1、一种莪术油的羟丙基-β-环糊精包合物，它是由下述原料按重量比组成：莪术油∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-100通过将溶于有机溶媒的莪术油加入到含羟丙基-β-环糊精的水溶液中，搅拌后，经干燥形成易溶于水的包合物。

2、按权利要求1所述的莪术油的羟丙基-β-环糊精包合物，它是由下述原料按重量比组成∶莪术油∶羟丙基-β-环糊精＝1∶10-30。

3、按权利要求1或2所述的莪术油的羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，按上述重量比将莪术油溶于有机溶媒中，按上述重量比将羟丙基-β-环糊精溶于蒸馏水中，将含羟丙基-β-环糊精的水溶液强烈搅拌，缓慢滴加莪术油溶液，全部加完后，继续搅拌0.5-24小时，使用微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥，得疏松白色粉末，即为莪术油的羟丙基-β-环糊精包合物。

4、按权利要求3所述的莪术油的羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，所述的有机溶媒为乙醇，也可以是甲醇、丙酮.

5、按权利要求1或2所述的莪术油的羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，也可以采用超声波法，即将上述含莪术油溶液加到羟丙基-β-环糊精溶液后，置于超声波发生器中，进行超声振荡代替上述搅拌，也可得到包合物。

6、按权利要求1或2所述的莪术油的羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，还可以采用研磨法，即将莪术油溶液加入羟丙基-β-环糊精中，加入适量水研均，低温干燥得包合物。

7、按权利要求3所述的莪术油的羟丙基-β-环糊精包合物制剂的制备方法，所述的莪术油的羟丙基-β-环糊精包合物，包合后溶液经微孔滤膜过滤，除热原之后，再经滤膜过滤除菌，得到滤液在百级净化车间无菌分装，冷冻干燥得到注射用莪术油冻干粉针。

8、按权利要求1或2所述的莪术油的羟丙基-β-环糊精包合物，将所述的包合物，加入辅料，调节渗透压，配成滴眼剂。

9、按权利要求1或2所述的莪术油的羟丙基-β-环糊精包合物，将所述的包合物，加入辅料，制成栓剂、片剂和胶囊。

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