CN1453275A - 新型吲哚噁唑类化合物,其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物合成领域,涉及新型吲哚噁唑类化合物及其制备方法和在抗氧化及自由基清除活性的应用。本发明化合物具有通式(I)的结构,经药效学β-胡萝卜素-亚油酸模型、DPPH模型、单胺氧化酶抑制模型实验,结果显示了良好的抗氧化活性、自由基清除活性和抑制单胺氧化酶活性作用,可进一步研制开发为新型抗氧化剂,用作药物、食品以及化妆品添加剂等。
Description
技术领域:
本发明属药物合成领域,涉及新型吲哚噁唑类化合物及其制备方法和在医学上的应用。具体涉及吲哚噁唑(噻唑)或苯并噻吩噁唑(噻唑)类化合物及其制备方法和在医学上的应用。
背景技术:
已知抗氧化剂Martefragin A(1996年由日本富山县药事研究所松永孝之、岩上敏、长谷川千佳等人从脆红网藻Martensia Fragilis Harvey中分离)具有下述吲哚噁唑结构,其具有一个完全取代的噁唑环,侧链上有两个手性中心。
Martefragin A为NADPH依赖的脂质过氧化抑制剂,对小鼠肝脏微粒体NADPH P-450还原酶依赖的脂质过氧化的IC50值为2.8μM,而相同条件下BHT、维生素E和维生素C的IC50值分别为0.55μM,87μM和200μM。其抗氧化活性比BHT小,比维生素E高30多倍,比维生素C高70多倍(专利----日本公开特许公报,特开平9-77768,其中公开了从脆红网藻中发现具有抗氧化作用的新化合物MartefraginA及其甲酯;提取分离纯化方法;有关产品)。
1998年,日本千叶大学Atsushi Nishida,等人以(R)-和(S)-香茅醇为原料,全合成Martefragin A的2对个光学活性的对映异构体(1”S,3”S),(1”S,3”R),(1”R,3”S),(1”R,3”R)和它的类似物Deaminomartefragin A、NormartefraginA(WO99/12923)。公开了光学活性的Scheme1所示结构的Martefragin A的化学合成方法及其作为抗氧化剂在食品和化妆品等方面的应用。
R=H,烷基,芳烷基,芳基,环烷基,单价金属离子,胺或铵
X=C1~C5的具有羟基,羰基,氨基,甲硫基,巯基,胍基,咪唑基或苯基取代的烷基
R1,R2=H,烷基,芳烷基,芳基,环烷基
Scheme1
2001年,Atsushi Nishida,Mihoko Fuwa,和Haruo Saito等人公开了Martefragin A衍生物结构(Scheme2)的吲哚化合物的合成方法及其在作为抗氧化剂在食品和化妆品等方面用途(WO01/12626)。
X=O,S
R1=H,C1~C4的具有卤素取代的烷基或烷氧基
R2=C1~C20的烷基
Scheme2
发明内容:
本发明的目的是提供一类具有良好抗氧化活性的新型吲哚噁唑类化合物,具体涉及吲哚噁唑(噻唑)或苯并噻吩噁唑(噻唑)类化合物。本发明的另一目的是提供上述新型吲哚噁唑(噻唑)或苯并噻吩噁唑(噻唑)类化合物的制备方法。
本发明新型吲哚噁唑(噻唑)或苯并噻吩噁唑(噻唑)类化合物具有下述通式(I)的结构,其中,R,R’=H,烷基,芳烷基,芳基,环烷基,单价金属离子,胺或铵等
X=NH,S,O等
R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10=H,羟基,氨基,酰氨基,卤素,烷基,烷氧基,烷硫基,烷亚砜基,烷砜基,烷氧酰基等
本发明新型化合物初步药效学研究,通过β-胡萝卜素-亚油酸模型、DPPH模型、单胺氧化酶抑制模型实验,显示了良好的抗氧化活性、自由基清除活性和抑制单胺氧化酶活性,可研制开发为新型抗氧化剂。
化合物1的制备工艺包括:通过丙二酸二乙酯与溴乙烷、碘甲烷两次烃化反应得到甲基乙基丙二酸二乙酯,再在经过水解反应、脱羧反应得到2-甲基丁酸,2-甲基丁酸在DCC催化脱水下与色氨酸甲酯盐酸盐缩合得到相应的酰胺,再用DDQ氧化环合得到化合物4,将化合物4水解得到化合物1。
采用类似的方法,本发明实施例2、3分别提供了化合物2、3的制备方法。
本发明的新型吲哚噁唑或苯并噻吩噁唑类化合物可用作预防和治疗与氧自由基损伤有关的疾病,如早老性痴呆症、动脉粥样硬化,高血压、血栓症,肝炎、糖尿病、癌症、肾炎等炎症、辐射损伤、衰老等的预防药与治疗药。还可以用作预防紫外线损伤的化妆品添加剂以及食品添加剂等。
本发明新型吲哚噁唑或苯并噻吩噁唑类化合物通过初步药效学研究(β-胡萝卜素-亚油酸模型、DPPH模型)结果显示这类化合物有抗氧化活性和自由基清除活性。其中,化合物1的活性与维生素E相近,化合物3在β-胡萝卜素模型中活性(IC50 0.54mmol/ml)比阳性对照物BHA(IC50 0.84mmol/ml)强,在DPPH模型中的活性(IC50 2.58mmol/ml)比维生素E(IC50 12.56mmol/ml)强,另外其在单胺氧化酶模型中表现出抑制单胺氧化酶活性(IC50 0.18mmol/ml),在P-388抗肿瘤模型中表现出抗肿瘤活性(浓度为10-4M时抑制率为70.8%),可研制开发新型抗氧化剂。
具体实施方式:
实施例1:合成化合物1 2-(3-甲基丙基)-4-羧基-5-(3’-吲哚基)噁唑1)制备色氨酸甲酯-Nb-3-甲基丙基酰胺
在100ml圆底烧瓶中,加入色氨酸甲酯盐酸盐1.7g,二氯甲烷50ml,三乙胺0.96ml,冰浴下搅拌30min后,加入DCC1.6g,2-甲基-丁酸0.7g,维持冰浴搅拌1h,自然升温至室温,继续搅拌6h,过滤,用少量二氯甲烷洗涤(25ml)洗涤沉淀,合并有机相,蒸馏水洗涤,无水硫酸镁干燥3h后,过滤除去硫酸镁,减压将溶剂蒸干得浅黄色油状物2.4g。用硅胶柱层析纯化(硅胶80g,石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得纯品1.85g。将此油状物用石油醚∶乙酸乙酯=4∶1混合溶剂10ml在室温下搅拌5h后析出、滤取固体,少量石油醚洗涤后置于红外灯下干燥得白色固体1.64g,收率79.2%。(m.p.:95~96℃)
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):8.25(1H,br,1N-H),7.54(1H,d,7-H,J=8.1Hz),7.36(1H,d,4-H,J=8.1Hz),7.20(1H,t,5-H,J=7.0,8.1Hz),7.12(1H,t,6-H,J=7.7Hz),6.98(1H,s,2-H),5.98(1H,br,10-H),4.96(1H,m,9-H),3.70(3H,s,-OCH3),3.32(2H,m,8H),2.06(1H,m 14-H),1.68(1H,m,15-H),1.48(1H,m,15-H),1.15(3H,d,17-H,J=6.6Hz),0.98(3H,t,16-H,J=7.3Hz)
MS(m/z):302,130(100%),201(42.71%),57(18.03%),41(13.43%),302(8.86%),202(7.48%),77(6.94%),170(6.73%)
2)制备2-(3-甲基丙基)-4-甲氧羰基基-5-(3’-吲哚基)噁唑4
在50ml圆底烧瓶中,加入酰胺0.7g,THF30ml,搅拌溶解后加入DDQ1.0g,加热回流2h,反应结束减压蒸去THF,乙酸乙酯提取残渣(20ml×4次),加饱和NaHCO3洗涤(20ml×4次),用饱和食盐水洗涤有机相至中性,无水硫酸镁干燥,过滤将溶剂蒸干得粗品0.6g。用硅胶柱层析纯化(SiO2 30g,石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)得白色粉末0.336g,收率48.7%。m.p.:120-122℃1H-NMR(CDCl3,δ,ppm):8.82(1H,d,2’-H,J=3.0Hz),8.72(1H,1br,1’N-H),8.16(1H,m,7’-H),7.46(1H,m,4’-H),7.30-7.28(2H,m,5’.6’-H),3.95(3H,s,-OCH3),3.08(1H,m,1”-H),2.0-1.92(1H,m,2”-H),1.84-1.72(1H,m,3”-H),1.48(3H,d,4”-H,J=6.6Hz),0.98(3H,t,3”-H,J=7.3Hz)MS(m/z):298(M+),144(100%),298(93.79%),269(76.07%),41(70.08%),156(63.23%),116(57.30%),89(55.47%),57(29.8 1%)3)制备2-(3-甲基丙基)-4-羧基-5-(3’-吲哚基)噁唑1
在25ml圆底烧瓶中加入化合物0.4g,4N的KOH水溶液4ml,无水乙醇8ml,氮气保护下加热回流,TLC跟踪反应,3h后原料点消失,减压蒸去乙醇,将反应液用冷却至0℃,用冰醋酸调节pH值至5~6,置于冰箱中2h后有白色固体析出,滤取固体,用少量乙醚洗涤,真空干燥后得到白色粉末340mg,收率:89.1%。m.p.:200-203℃1H-NMR(400MHz,CD3OD+CDCl3,δ,ppm):9.90(1H,br,-COOH),8.72(1H,s,2’-H),8.10(1H,d,7’-H,J=8.0Hz),7.44(1H,m,4’-H,J=7.7Hz),7.21-7.28(2H,m,5’,6’-H),3.03(1H,m,1”-H),1.94(2H,m,2”-H),1.78(1H,m,2”-H),1.44(3H,d,4”-H,J=7.1Hz),0.98(3H,t,3”-H,J=7.3Hz)MS(m/z):284,156(100%),157(63.77%),284(53.03%),144(43.07%),57(42.71%),285(40.60%),155(25.20%),145(20.78%)HMS:284.11549,C16H16N2O3
实施例2:合成化合物2 2-吲哚基-4-甲氧羰基-5-(3’-吲哚基)噁唑
1)制备色氨酸甲酯-Nb-吲哚甲酰胺
在100ml圆底烧瓶中,加入色氨酸甲酯盐酸盐1.0g,二氯甲烷50ml,三乙胺0.6ml,搅拌后加入DCC0.9g,吲哚甲酸0.6g,冰浴下搅拌30min后,室温下继续搅拌6h,过滤,用少量二氯甲烷洗涤沉淀,合并有机相,蒸馏水洗涤(20ml×4次),无水硫酸镁干燥3h后,过滤除去硫酸镁,减压将溶剂蒸干得白色固体1.5g。用硅胶柱层析纯化(硅胶80g,石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得纯品1.28g,收率90.5%。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):8.60(1H,br,N-H),8.15(1H,br,N-H),7.74(1H,d,Ar-H,J=8.1Hz),7.58(2H,d,Ar-H,J=8.1Hz),7.35(2H,t,Ar-H,J=8.0Hz),7.22-7.0(5H,m,Ar-H),6.55(2H,br,12N-H),5.20(1H,m,9-H),3.72(3H,s,-OCH3),3.46(2H,d,8-H,J=4.7Hz)MS(m/z):361,130(100%),201(89.22%),144(45.31%),116(13.30%),361(12.50%),202(12.47%),131(11.21%),89(9.53%)
2)制备2-吲哚基-4-甲氧羰基-5-(3’-吲哚基)噁唑2
在100ml圆底烧瓶中,加入酰胺1.2g,THF50ml,搅拌使之溶解后加入DDQ1.5g,室温搅拌过夜,反应结束减压蒸去THF,乙酸乙酯提取残渣(20ml×4次),有机相用饱和NaHCO3洗涤(20ml×4次)后再用饱和食盐水洗涤至中性,无水硫酸镁干燥过夜。过滤除硫酸镁,减压将溶剂蒸干得红色固体1.0g。硅胶柱层析纯化(硅胶80g,石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得纯品0.56g,收率46.8%。(m.p.:291-293℃)1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):11.90-12.0(2H,br,N-H),8.68(1H,s,Ar-H),8.24(3H,d,Ar-H,J=6.0Hz),7.55(2H,m,Ar-H),7.26(4H,m,Ar-H),3.85(3H,s,-OCH3)MS(m/z):357,357(100%),243(31.45%),144(26.96%),358(17.84%),270(11.45%),269(10.44%),116(9.23%),89(7.35%)HMS:357.11175,C21H15N3O3
实施例3:合成化合物3 2-(2,4-二羟基苯基)-4-甲氧羰基-5-(3’-吲哚基)噁唑
1)制备色氨酸甲酯-Nb-2,4-二羟基苯甲酰胺
在100ml圆底烧瓶中,加入色氨酸甲酯盐酸盐1.0g,二氯甲烷50ml,三乙胺0.6ml,搅拌片刻后加入DCC0.9g,2,4-二羟基苯甲酸1.0g,冰浴下搅拌30min后,自然升温至室温,继续搅拌6h,过滤,用少量二氯甲烷洗涤沉淀,合并有机相,用蒸馏水洗涤(20ml×4次),无水硫酸镁干燥3h后,过滤除去硫酸镁,减压将溶剂蒸干得浅黄色固体2.1g。用硅胶柱层析纯化(硅胶80g,石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得纯品1.2g,收率86.1%。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):12.42(1H,br,-OH),10.50(1H,br,-OH),8.18(1H,br,1N-H),7.55(1H,d,7-H,J=8.1Hz),7.36(1H,d,4-H,J=8.1Hz),7.20(1H,d,5-H,J=6.2,8.1Hz),7.10(1H,t,6-H,J=6.2,8.1Hz),7.0(1H,s,2-H),6.62(1H,br,12-H,J=7.6Hz),6.44(1H,d,16-H,J=6.2Hz),6.36(1H,s,18-H),6.24(1H,d,16-H,J=6.2Hz),5.08(1H,m,9-H),3.76(3H,s,-OCH3),3.49(2H,d,8-H,J=5.2Hz)MS(m/z):354,130(100%),137(25.76%),201(16.21%),131(15.99%),77(14.26%),91(12.41%),81(10.01%),129(9.89%)
2)制备2-(2,4-二羟基苯基)-4-甲氧羰基-5-(3’-吲哚基)噁唑3
在100ml圆底烧瓶中,加入酰胺1.0g,THF50ml,搅拌使之溶解后加入DDQ1.3g,室温搅拌过夜,反应结束减压蒸去THF,残渣用乙酸乙酯提取(20ml×3次),有机相用饱和NaHCO3洗涤(20ml×5次)后再用饱和食盐水洗涤至中性,无水硫酸镁干燥,过滤将溶剂蒸干得粗品1.0g。硅胶柱层析纯化(硅胶30g,石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)得白色固体0.57g,收率41.7%。(m.p.:274-275℃)1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):12.0(1H,br,1’N-H),10.80(1H,br,-OH),10.15(1H,br,-OH),8.70(1H,s,2’-H),8.22(1H,d,7’-H,J=9.2Hz),7.80(1H,d,2”-H,J=8.8Hz),7.55(1H,d,4’-H,J=9.2Hz),7.25(2H,t,5’,6’-H,J=5.8,8.5Hz),6.54(1H,d,3”-H,J=8.8),6.46(1H,s,5”-H),3.85(3H,s,-OCH3)MS(m/z):350,350(100%),144(30.52%),351(22.61%),318(20.81%),236(16.40%),290(16.10%),175(12.48%),261(11.22%)
实施例4.β-胡萝卜素-亚油酸抗氧化活性测试
β-胡萝卜素为一个含有共轭多烯键的萜类化合物,烯键的电子云丰富,易被氧化。其与亚油酸在表面活性剂的作用下形成乳浊液。乳浊液在50℃水浴中保温,温度上升促进亚油酸氧化产生过氧化物,引起胡萝卜素褪色。溶液褪色程度与体系中物质的抗氧化活性相关,通过比色测定胡萝卜素被氧化褪色情况反映样品的抗氧化活性。试液配制
1.β-胡萝卜素溶液:准确称取β-胡萝卜素10mg用氯仿定容至10ml。
2.亚油酸溶液:准确称取亚油酸1.0g用氯仿定容至10ml。
3.Tween-40溶液:准确称取Tween-40 2.0g用氯仿定容至10ml。
4.β-胡萝卜素-亚油酸乳化液的配制:测定前取β-胡萝卜素溶液0.75ml,亚油酸溶液0.3ml,Tween-40溶液1.5ml于圆底烧瓶中,用旋转蒸发仪减压将氯仿蒸干,用去离子水将其定容至150ml。
5.BHA溶液:准确称取4mg BHA用甲醇定容至10ml,配成浓度为0.4mg/ml溶液。然后用甲醇稀释成0.2mg/ml,0.1mg/ml,0.05mg/ml,0.02mg/ml,0.01mg/ml浓度。
6.样品溶液制备:准确称取样品6mg,依样品的溶解性质,用适当的溶剂溶解,配成浓度为10mg/ml溶液。测定时用溶剂稀释成5mg/ml,1mg/ml,0.5mg/ml,0.10mg/ml浓度备用。自由基清除活性测定
试管中加入待测样液100μl,β-胡萝卜素-亚油酸乳化液4.9ml,以溶剂做空白对照,于470nm处测其吸光度,即为0min时的值。,备50℃恒温水浴,测好0min时的吸光度立即将试液倒回试管放入水浴中,计时,每隔15min测定一次,直至空白对照管的β-胡萝卜素褪色,以BHA溶液为阳性对照。每个样品做5个浓度,每个浓度做4个平行。实验结果用t检验、线性回归分析统计处理计算抗氧化活性IC50值。
实施例4.DPPH自由基清除活性测试
DPPH(1,1-二苯基苦基苯肼,1,1-DipHenyl-2-picrylhydrazyl)为一种稳定的以氮为中心的自由基,通过检测生物试剂对DPPH自由基的清除能力可以表示其抗氧化能力的强弱。一般若分子结构中不含氢供体的官能团,则不表现清除DPPH自由基的活性。试液配制
1.0.1mM的DPPH DMF溶液:准确称取DPPH7.88mg,用DMF定容至200ml。
2.0.2mM的Vit E溶液:准确称取Vit E5.4mg溶于62.7ml的DMF中。自由基清除活性测定
试管中加入待测样液100μl,DPPH溶液3.5ml,30℃恒温水浴中保温20min,取出后于520nm处测其吸光度,以空白溶剂作对照。每个样品做5个浓度,每个浓度做4个平行。以Vit E作阳性对照。实验结果统计处理计算自由基清除活性的IC50值。表1是自由基清除活性结果
表1
化合物编号 | β-胡萝卜素-亚油酸模型IC50 mmol/ml | DPPH模型IC50 mmol/ml |
1 | 5.13±0.13* | 13.8±0.09 |
2 | 0.14±0.02 | 2.58±0.05 |
3 | 6.88+0.05 | 38.06+1.3 |
BHA | 0.84±0.03 | - |
Vit E | - | 12.56±0.15 |
结果表明,本发明化合物1的活性与维生素E相近,化合物3在β-胡萝卜素模型中活性(IC50 0.54mmol/ml)比阳性对照物BHA(IC50 0.84mmol/ml)强,在DPPH模型中的活性(IC50 2.58mmol/ml)比维生素E(IC50 12.56mmol/ml)强。
Claims (8)
2、根据权利要求1所述的新型吲哚噁唑类化合物,其特征是具有下述化合物1、2、3的结构,
3、根据权利要求1和2所述的新型吲哚噁唑类化合物的制备方法,其特征是采用不同的羧酸为酰化剂与色氨酸酯缩合得酰胺后,通过苄位氧化和分子内环合生成吲哚噁唑化合物。
5、权利要求1和2的新型吲哚噁唑类化合物在制备防治与氧自由基损伤有关疾病的药物中的用途。
6、权利要求1和2的新型吲哚噁唑类化合物在制备防治早老性痴呆症的药物中的用途。
7、权利要求1和2的新型吲哚噁唑类化合物在制备抗氧化活性药物中的用途。
8、权利要求1和2的新型吲哚噁唑类化合物在制备预防紫外线损伤的化妆品添加剂和食品添加剂中的用途。
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