CN1452489A - 用于治疗因肉孢子虫属、新孢子虫属、弓形虫属及等孢子虫属引起的疾病的吡喹酮化合物 - Google Patents
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Abstract
治疗或补救性预防易受感染哺乳动物或被感染哺乳动物患有寄生虫引起的神经性或流产性疾病，例如肉孢子虫病、新孢子虫病或弓形虫病、等孢子虫病的组合物和方法，所述疾病可用一种吡喹酮化合物进行治疗，通过服用含药物有效量的吡喹酮或其衍生物的组合物，包括补救性预防和一次性大剂量治疗方案。
Description
发明领域
本发明涉及一种治疗动物因寄生虫感染引起流产(abortigenic)或神经性疾病的吡喹酮组合物，更特别地，本发明涉及一种用于治疗因寄生虫，例如球虫引起的哺乳动物流产或神经性疾病的吡喹酮组合物。
现有技术简介
在预防和治疗可能引起神经性和/或流产性疾病的原虫感染所引起的各种哺乳动物、昆虫和鱼类的疾病中，现有技术已用了若干化合物。其中，最近有人用三嗪酮类(triazineone)化合物。通常，对这些化合物敏感的原虫包括感染鸟类、哺乳动物和昆虫消化道的寄生虫，它们引起腹泻、消耗性疾病、恶心、呕吐等症状。近来已发现可用三嗪酮类治疗穿过血脑屏障及穿过胎盘屏障的寄生虫。现已知可穿过血脑屏障或胎盘屏障的寄生虫是那些可引起球虫病的寄生虫，例如刚地弓形虫、筋脉肉孢子虫、犬新孢子虫、修氏新孢子虫和猪等孢子虫。代表性的三嗪酮类化合物是三嗪二酮类，例如地克珠利化合物类，及三嗪三酮类，例如托曲珠利化合物类(参见美国专利4,933,341；4,935,423；5,114,938；5,141,938；5,188,832；5,196,562；5,256,631和5,464,837)。
虽然包括吡喹酮(2-酰基-4-氧代-六氢-4H-吡嗪[2，1-a[异喹啉衍生物]在内的其它技术上有关的化合物已公开用作治疗寄生虫病，但该公开并未对该类化合物用于治疗可穿过血脑屏障或胎盘屏障的寄生虫病有任何教导或建议。通常，用吡喹酮单药或与其它化合物组合制成驱虫药组合物，用于治疗绦虫和线虫感染等。参见美国专利4,001,411，4,447,414，和5,824,653。
美国专利5,663,155公开了吡喹酮用于防治寄生虫感染引起的疾病，例如疟疾、锥虫病、利什曼原虫、血吸虫病和象皮病。该专利还提出可能用于治疗限于血液、淋巴和组织中寄生虫感染的吡喹酮。文中专门提到弓形虫和肉孢子虫在肌肉组织和肠道中的感染。没有提及有关防治弓形虫，肉孢子虫、新孢子虫或等孢子虫进入到成年哺乳动物脑中或通过胎盘屏障感染胎儿中枢神经组织、导致流产或新生儿发育不全。
通常，三嗪酮类的作用模式是攻击发现在消化道和肠壁细胞媒介阶段的寄生虫，造成寄生虫内质网、核周腔和线粒体膨胀。这种据说的扰乱核分裂能力造成裂殖体和微配子体保持较小，仅分别形成几个裂殖子和微配子体。报道的最终结果是寄生虫穿透新的哺乳动物细胞后阶段能力的缺失，有效阻碍了寄生虫在宿主的复制。
如公开在美国专利5,663,155(同上)所示，吡喹酮的作用模式与寄生虫酶解过程的中断有关，其涉及嘌呤衍生物和嘌呤样化学结构化合物的代谢。寄生虫对这些过程的干涉非常敏感，因此，专门针对于这些过程的组合物可以选择性地消除寄生虫感染。服用吡喹酮以攻击肌肉组织、肠道或血液中感染的寄生虫。但没有提到治疗中枢神经系统(脑和脊髓)的寄生虫或能穿过胎盘屏障的寄生虫。
虽然自1970年以来，疑为引起哺乳动物神经系统的疾病和/或流产的原虫方面的技术领域受到关注，但已证实难于成功分离和体外培养这些原虫。如，从脑或脑脊髓液中成功分离寄生虫直到80年代末才完成。然而，一旦确定了神经性疾病是由脑部感染的原虫引起，及流产是因感染了胎儿的原虫造成，就需要可有效穿过血脑屏障或胎盘屏障，且无有害副作用的抗原虫药物。极少有药物可以穿过哺乳动物血脑屏障或胎盘屏障。不幸的是，现有技术已知的有许多可以穿过哺乳动物血脑屏障或胎盘屏障，有效治疗脑中寄生虫感染的药物均产生有害副作用。用这些药物要冒很大风险。因此，至今没有有效药物证实可以对这种神经系统的疾病和/或流产疾病进行有效治疗。
值得注意的是，按美国专利5,663,155所公开的吡喹酮作用方式，涉及到对影响嘌呤代谢的酶作用范围很宽，可以预计，如果用于治疗哺乳动物脑中寄生虫感染，该化合物可能也会产生有害副作用。
以下简介可用吡喹酮治疗的寄生虫病。马原虫脑脊髓炎(EPM)是马的神经性疾病，经历过重负的年轻马尤其容易患病(如良种的赛马和纯种的表演马)，因此，这种病对马的产业有很大的经济利益上的影响。最初认识到EPM病是在七十年代，直到1991年，才从一匹患EPM马中培养出并命名为筋脉肉孢子虫(Sarcocystis neurona)。在1997，一种新孢子虫属，现命名为修氏新孢子虫的寄生虫从一匹患EPM马脑中分离。因此现在提出，EPM可能仅由这种新认定的生物体引起，或仅由筋脉肉孢子虫引起，或由这两种生物体结合引起。
另一种寄生球虫，刚地弓形虫已被认识有一段时间了，是从猫的肠道和肌肉组织中首次分离出的。这种寄生虫明确的宿主是猫，猫可以长期携带此生物体，散布卵囊给其它动物，如牛、羊、猪和人类。羊、牛和人类的感染与流产和影响中枢神经系统的先天性疾病有关。近来还发现，感染前血清反应阴性的怀孕母猫，感染后发生流产和新生小猫畸形与之有关。非猫科宿主，如牛、羊、猪和人类不产生卵囊，但也会通过速殖子和缓殖子从肌肉和脑部入侵而患病，发生神经性疾病的临床症状及带有胎儿缺陷的流产。已报道，有60％的猫对刚地弓形虫呈血清学反应阳性。再有，目前尚无有效的治疗或预防弓形虫病的方法。
然而，1988年首次从狗分离到的另一种寄生球虫，犬新孢子虫可使动物发生神经性和流产疾病。以前将它与刚地弓形虫相混淆。由此寄生虫引起的疾病主要严重发生在经胎盘感染的小狗，其特征是发生渐行性上移的瘫痪，尤其是后肢。也可能发生多肌炎和肝炎。最近认识到该病是引起流产的主要病原体并与导致新生牛犊肢残的神经性缺陷有关。用显微镜可以观察到在流产胎儿的脑、脊髓和心脏中非化脓性的脑炎和心肌炎。犬新孢子虫的明确的宿主最近被定为是狗。目前对于狗或牛的犬新孢子虫的或马的修氏新孢子虫仍无满意的治疗或预防办法。
综合以上现有技术，包括前引的参考文献，对于用吡喹酮治疗感染了球虫，更明确地说，感染了引起流产或神经性疾病的肉孢子虫科原虫的动物，而不产生难以忍受的副作用，并未给出建议或指导。本发明对遭受寄生虫病感染，出现神经性和流产性疾病的动物提供了一个改进的安全治疗方法。
发明概要
同上所述，本发明包括一种组合物和一种方法，用于治疗动物所患的因寄生虫引起的可用药物有效量的吡喹酮治疗的神经性疾病或流产性疾病。本方法包括给动物服用药物有效量的吡喹酮。
此处所用的术语“药物有效量”表示，所服用的吡喹酮或其一种衍生物的量足以在体内外抑制寄生虫生长，而不会造成用药动物产生不良反应。代表性的所述寄生原虫是引起神经性疾病和/或流产性疾病的球虫亚纲的原虫。有效量的药物控制感染组织中的寄生虫，因而增进了动物的健康。而且，药物有效量的吡喹酮或其衍生物能够穿过血脑屏障或胎盘屏障去治疗感染了中枢神经系统的寄生虫，而不引起被治疗哺乳动物产生不良反应。
另外，本发明还包括一种对感染了引起流产或神经性疾病且对吡喹酮治疗敏感的寄生虫的动物进行补救性预防(metaphylactica11y)治疗的方法。该疗法包括按有效的补救性预防治疗方案给所述动物服用吡喹酮。术语“有效的补救性预防治疗方案”表示按计划间隔时间定期服用吡喹酮化合物或其衍生物，经较长时间，直到所述动物战胜了入侵的寄生虫，比如，产生一种保护性的免疫反应或清除该寄生虫。例如代表性的方式是有效控制寄生虫和预防临床症状出现。也可使动物服用该有效的补救性预防剂量的药物长达5年的时间或使动物终生服药，特别是对于那些难于控制的寄生虫。
本发明还包括一种一次性大剂量治疗动物的方法。该方法包括给所述患有寄生虫引起的神经性或流产性疾病的动物一次性服用大剂量的药物有效量的吡喹酮化合物或其衍生物。术语“一次性大剂量”指仅一次服用控制引起疾病的寄生虫的量。该量比用于治疗或预防的量高出很多，并可有效控制引起疾病的寄生虫，而且同样不产生有害作用，例如毒性。因此吡喹酮的一次性大剂量大于10mg/Kg。本发明将对此和其它内容作更详细描述。发明详述
如上所述，本发明涉及一种治疗哺乳动物感染或患由寄生虫引起的可用吡喹酮化合物或其衍生物进行治疗的神经性或流产性疾病的组合物或方法。该方法包括给所述哺乳动物服用含有药物有效量的吡喹酮的组合物。用于说明，但非进行限制的动物可以是马、牛、猫、犬、猪、羊、鸟类、昆虫和人类。所述感染或致病的寄生虫是可引起神经性或流产性疾病的肉孢子虫科球虫。因此，用于说明，但非限制性实例选自肉孢子虫属、新孢子虫属和弓形虫属。所述的肉孢子虫科球虫代表性地选自筋脉肉孢子虫、修氏新孢子虫、犬新孢子虫和刚地弓形虫。所述原虫感染或疾病包括但不限于EPM、新孢子虫病和弓形虫病。
在本发明的实践中，治疗寄生虫感染或由本文所述的原虫引起的疾病，可以缓解神经性或流产性疾病的症状。通常，这些症状包括肢残、共济失调、瘫痪、流产、新生儿体弱和其它有关疾病。作为治疗，使有上述疾病症状的动物服用吡喹酮化合物。通常治疗期为28-90天，优选是28-60天。根据所患疾病的严重程度和致病寄生虫的种类，治疗方案可设定为每日投药一次、每日二次或多次，或隔日一次，或者甚至每周投药一次。然而在某些情况下，治疗方案的持续时间不确定，有时需要动物终生用药。在一种动物被强抗性品系寄生虫感染的情况下才需用后一种治疗方案。然而，治疗可以根据需要延长较长时间，直到病状消除。优选的治疗方案是每日用药一次，治疗28天。优选的治疗用药剂量范围是1mg/Kg-100mg/Kg，优选的范围是2.5mg/Kg-25mg/Kg.
对于补救性预防疗法，是对已被感染的动物进行治疗，以保护它们对抗疾病的临床症状。此治疗最终导致这些动物获得控制寄生虫的能力，如建立有效免疫反应，以对抗进一步感染，无需再服用吡喹酮。这种补救性的预防治疗措施也和本发明一样，是按计划好的间隔时间使用吡喹酮化合物(有效的补救性预防治疗方案)以控制感染动物的原虫。因此，所述有效的补救性预防治疗方案是通过服药以减低原虫致病的能力，比如，杀死它们，或减少其数量。实质上，该有效的补救性预防治方案可大约一个月治服药一次、动物终生服药或直到产生内在的清除机制，如有效的免疫反应来保护动物免受进一步感染。后一种情况可在5年之内或更短时间内产生。正如所了解的，补救性预防疗法乃基于这样的认识，即当动物感染了本文所述原虫后，要经过相当长的时间之后(如2-6月)才表现出临床症状，例如神经症状或流产。相反，肠内原虫感染在感染后短时间就表现出症状。根据本发明，补救性预防疗法可防止寄生虫在体内固着并引起临床疾病。该方案是一个间歇式的用药计划，即约每月一次、每两月一次或每两周一次投药，剂量为约1.0-100mg/Kg，优选剂量约为1.0-25mg/Kg，更优选剂量约为2.5-10mg/Kg。在原虫抗性极强的情况下使用高剂量(如动物被抗性株原虫感染)。所需剂量和治疗时间由具有本专业常规技能的人来决定。对于患有EPM的马或患有新孢子虫病的牛和狗，优选的治疗方案是每28天投以约1.0-25mg/Kg吡喹酮或其衍生物，更优选剂量约为2.5-10mg/Kg。
对于一次性大剂量治疗，吡喹酮以高于10mg/Kg至约100mg/Kg的药物有效量用药。本发明的一个独特的特点是本发明所用的化合物是无毒的，所以可以用很大的剂量。大剂量的优点是不需重复用药。
不受任何特别的理论限制，据信所述的治疗方法预想不到的成功归功于吡喹酮可穿过血脑屏障或胎盘屏障的能力。相信本发明的化合物很容易穿过血脑屏障也能穿透胎盘，杀灭脑中和脑脊髓液/脊髓中的原虫。还发现即使在此处所述的一次性大剂量治疗方案中服用所需大剂量时，此类化合物也无毒性和致突变性。
迄今为止，还没有得到如此成本低、容易服用的药物，用于有效治疗和防治哺乳动物这些疾病，而不产生不可接受的副作用，如毒性或致突变性。
在本发明的实践中，吡喹酮可以配制成任意方便的剂型便于动物服用。在此，首选的制剂是适于口服的，可以是悬浮剂、片剂、胶囊、凝胶体、糊剂、丸，或以粉剂、颗粒或小球形式的制剂。最优选的口服制剂是糊剂或食物添加剂。其它类型的制剂是注射剂、局部用药、肌肉和粘膜内用药，或者用其它本领域技术上已知的给药途径。以灌注形式的局部用药也是优选的。
经典的药物可接受的载体和辅剂可用于本发明的制剂。其实例可以是选自下列的增稠剂：聚羰乙烯，无机增稠剂，例如硅酸盐、膨润土或硅胶；有机增稠剂，例如脂肪醇或脂肪酸酯，以及选自聚乙二醇和结合有聚羰乙烯的十二烷基硫酸钠的湿润剂。在此用于制备糊剂的增稠剂是聚羰乙烯974P和聚羰乙烯934P。也可以采用选自对羟基苯甲酸酯类、醇类和醛类的防腐剂。可以是液体、固体或气体物质，另外它们是惰性的或是医学上可接受的，及与活性成分相容的。
将本发明的糊剂用于治疗寄生虫病时有惊人的效果。尤其令人惊奇的是，本发明的糊剂可以神经有效剂量投放。可以有效地使吡喹酮穿过血脑屏障或胎盘屏障，攻击已入侵在脑中或感染了怀孕动物胎儿的寄生虫。为方便，在此提供一个优选的糊剂配方及如何制备的实例。根据本发明，优选的糊剂含有微粉化的吡喹酮悬浮液、聚乙二醇、一种增稠剂，例如聚羰乙烯，防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，及水。糊剂的制备可以将水(典型地用纯水)和丙二醇混合，加热该混合物至70℃，并在此温度下加入防腐剂。当聚羰乙烯，优选地以聚羰乙烯974P或934P形式加入后，将产生的混合物冷却至室温，最后加入吡喹酮。完全混合后，用氢氧化钠调节pH至约6.0。最优选的糊剂包括15％w/w吡喹酮，20％w/w丙二醇，0.5％w/w聚羰乙烯974P，0.14％w/w对羟基苯甲酸甲酯，0.02％w/w对羟基苯甲酸丙酯，0.1％w/w氢氧化钠，其余为纯水。可加入包括葡萄糖、蔗糖、乳糖、果糖、山梨醇、木糖醇、人造甜味剂和糖蜜等甜味剂，以改善口味。此外，酵母和肝粉调味剂也可因同样目的而加入。
本发明通过以下实施例进一步说明，但不限于这些实施例。
实施例1
为确定吡喹酮提供的保护范围，进行了体外试验。评价了筋脉肉孢子虫对该化合物的敏感性。使用SN3株筋脉肉孢子虫试验了10微克/mL和20微克/mL两种浓度的吡喹酮。
用牛鼻甲骨(BT)细胞做所有体外试验。细胞在25cm2长颈瓶中生长至融合状态，使用RMP1 1640培基，并补充以10％ v/v牛胎血清(FBS)、100单位青霉素(g/mL)、链霉素100mg/mL和5×10-2mM2-巯基乙醇。细胞融合后，将其保存在加有减量FBS(2％v/v)的同一培基中。于37℃在含5％二氧化碳和95％空气的潮湿气体中进行细胞培养。
为使寄生虫生长，用寄生虫感染单层BT细胞，用倒置显微镜检查细胞损伤程度(细胞病理效应，“CPE”)或细胞外存在的许多裂殖子。一旦观察到有损伤或存在许多细胞外寄生虫，用5mL吸液管的顶部刮去该单层细胞，将1-3滴含裂殖子的液体移至两个含新鲜BT细胞的长颈瓶中。每5-10天以此方式将筋脉肉孢子虫裂殖子传代一次。
测定吡喹酮效果的试验是微量单层细胞破裂试验(MMDA)。该试验用来测定寄生虫或化合物对BT细胞是否具有毒性。用96孔平底微量滴定板接种BT细胞，以CPE(细胞病理效应空斑形成)试验，用所产生的单层细胞测定吡喹酮对裂殖子生成的作用。将寄生虫(每孔接种50000条筋脉肉孢子虫)接种在单层细胞上，感染后2小时，将适当浓度的吡喹酮也接种在单层细胞上，未用药和未感染的单层细胞孔作为寄生虫对照，用药但未感染的BT细胞孔作为毒性对照。每组处理重复6次。每天对每孔进行观察。当未用药而仅以裂殖子感染的细胞有90-100％溶解时(90-100％ CPE)停止试验。板上所有孔用磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗并在100％甲醇中固定5分钟，然后用结晶紫溶液染色，裂殖子造成的破损区或因毒性引起死亡的BT细胞不吸收结晶紫。用ELISA板读数器测定结晶紫的结合量，这些数据用于确定使细胞破损得到50％抑制的吡喹酮浓度(半数抑制浓度，或IC50)。证实抑制的数据见表1。请注意，10微克/mL的小剂量吡喹酮可抑制51％细胞破裂，吡喹酮浓度在20微克/mL可抑制69％细胞破裂，这表明吡喹酮对治疗那些与神经性和流产性疾病症状有关的球虫引起的疾病是有效的，这些疾病包括由筋脉肉孢子虫、犬新孢子虫、修氏新孢子虫、刚地弓形虫和猪等孢子虫引起的疾病。此外，吡喹酮对BT细胞没有毒性。
表1 吡喹酮对筋脉肉孢子虫的体外效应数据
| 生物体 | 细胞破裂的百分抑制率 | ||
| 0微克/mL | 10微克/mL | 20微克/mL | |
| 筋脉肉孢子虫 | 0％ | 51％ | 69％ |
这些数据表明，在治疗患有筋脉肉孢子虫引起的疾病的哺乳动物时，剂量在2.5-10mg/Kg对神经系统有效。
Claims (23)
1.一种治疗患寄生虫病哺乳动物的吡喹酮组合物，该寄生虫病可用吡喹酮化合物进行治疗且表现为神经性或流产性疾病，该吡喹酮组合物包括一种药物有效量的吡喹酮或其衍生物和一种药物可接受的载体。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述疾病由一种球虫引起。
3.权利要求2所述的组合物，其中所述球虫为肉孢子虫属、新孢子虫属、弓形虫属和等孢子虫属中的一种球虫。
4.权利要求3所述的组合物，其中所述肉孢子虫属的球虫为筋脉肉孢子虫，新孢子虫属的球虫为犬新孢子虫或修氏新孢子虫，弓形虫属的球虫为刚地弓形虫，等孢子虫属的球虫为猪等孢子虫。
5.权利要求4所述的组合物，其中所述的筋脉肉孢子虫是马原虫脑脊髓炎的病原体。
6.权利要求4所述的组合物，其中所述犬新孢子虫是牛或犬新孢子虫病的病原体。
7.权利要求4所述的组合物，其中所述修氏新孢子虫是马原虫脑脊髓炎的病原体。
8.权利要求4所述的组合物，其中所述刚地弓形虫是哺乳动物与弓形虫有关的流产的病原体。
9.一种治疗哺乳动物患有寄生虫引起的，可用吡喹酮化合物进行治疗的神经性或流产性疾病的吡喹酮组合物，包括一种对神经系统有效量的或对胎盘有效量的吡喹酮或其衍生物和一种药物可接受的载体。
10.一种治疗哺乳动物患有寄生虫引起的，可用吡喹酮化合物进行治疗的神经性或流产性疾病的方法，包括给所述哺乳动物服用一种药物有效量的吡喹酮或其衍生物和一种药物可接受的载体的组合物。
11.权利要求10所述的方法，其中所述疾病由一种球虫引起。
12.权利要求11所述的方法，其中所述的球虫为肉孢子虫属、新孢子虫属、弓形虫属和等孢子虫属中的一种球虫。
13.权利要求12所述的方法，其中所述肉孢子虫属的球虫为筋脉肉孢子虫，新孢子虫属的球虫为犬新孢子虫或修氏新孢子虫，弓形虫属的球虫为刚地弓形虫，等孢子虫属的球虫为猪等孢子虫。
14.权利要求13所述的方法，其中所述的筋脉肉孢子虫是马原虫脑脊髓炎的病原体。
15.权利要求12所述的方法，其中所述犬新孢子虫是牛或犬新孢子虫病的病原体。
16.权利要求12所述的方法，其中所述修氏新孢子虫是马原虫脑脊髓炎的病原体。
17.权利要求12所述的方法，其中所述刚地弓形虫是哺乳动物与弓形虫有关的流产的病原体。
18.一种治疗哺乳动物患有寄生虫引起的，可用吡喹酮化合物进行治疗的神经性或流产性疾病的方法，包括给所述哺乳动物服用一种对神经系统有效量的或对胎盘有效量的吡喹酮或其衍生物和一种药物可接受的载体。
19.对感染了一种寄生虫的哺乳动物进行补救性预防治疗的方法，所述寄生虫是神经性或流产性疾病的病原体，并可用吡喹酮化合物进行治疗；该方法包括对所述哺乳动物使用一种补救性预防治疗有效方案，该方案是服用药物有效量的吡喹酮化合物或其衍生物和一种药物可接受的载体的组合物。
20.权利要求10所述的方法，其中所述组合物以2次或多次分次剂量服用。
21.权利要求10所述的方法，其中所述组合物的给药剂量约为1.0-100mg/Kg。
22.权利要求21所述的方法，其中所述组合物的给药剂量约为1.0-50mg/Kg。
23.权利要求10所述的方法，其中所述组合物以高于50mg/Kg的剂量一次性大剂量服用。
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