CN1452485A - 大麻素药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及大麻素化合物(四氢大麻酚的衍生物)降低哺乳动物中细胞增殖的用途。

Description

大麻素药物
                       发明领域
本发明涉及癌症治疗和有机化学。
                       发明背景
在大麻植物中对神经起显著作用的试剂是四氢大麻酚(THC)。由于已知THC除神经活性外引起多种生理作用(例如，作为抗炎剂和止痛剂)，因此能够保持THC的有利生物化学或药理学活性又没有任何滥用的可能性或神经活性的THC的多种衍生物是有利的，并已作为潜在的药物被合成。
与THC及其一些衍生物有关的活性之一是抑制细胞增殖。但是，此活性正如神经活性一样，依赖于与大麻素受体CB1的结合(Galve-Roperh等，Nat.Med.6：313-319，2000；De Petrocellis等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：8375-8380，1998；及Bisogno等，Eur.J.Biochem.254：634-642，1998)。因此，预料不到不结合CB1受体的THC的非神经活性衍生物(Burstein，Pharmacol.Ther.82：87-96，1999)能够抑制细胞增殖。
                       发明概述
本发明基于发现非神经活性THC衍生物，如THC酸，可以降低细胞增殖。此外，此作用不依赖于细胞凋亡速度的增加，该依赖性已被确定为THC的CB1受体介导的活性(Sanchez等，FEBS Lett.436：6-10，1998)。
因此，本发明提供了降低哺乳动物(例如人类)中细胞增殖的方法，该方法包括确定细胞增殖需要有所降低的哺乳动物，并给这类哺乳动物使用降低所述哺乳动物细胞增殖有效量的式I的化合物，
Figure A0181291600041
其中R1是氢原子、-COCH3或-COCH2CH3；而R2是支链C5-C12烷基。R1可以是氢原子，而R2可以是C9烷基，其可以是支链烷基，如1，1-二甲基庚基。
这些化合物可以口服(例如，作为营养强化剂)、系统给药、静脉内给药或通过植入物给药，该植入物可以让该化合物缓释。此外，可以使用这些化合物治疗特征为细胞增殖的已存在的疾病或状态，或者预防这些疾病或状态。这些化合物可以以约0.1至20mg/kg体重(如约0.2至2mg/kg体重)的剂量给哺乳动物服用，以有效降低细胞增殖。在治疗患有癌症的哺乳动物时，此方法特别有利。
此外，在体外细胞可以与此类化合物接触，以降低或消除细胞增殖的能力。
在本文中“细胞增殖”指细胞数量的增加。“降低细胞增殖”指不仅仅是由于细胞凋亡增加造成的细胞增殖的降低。
在本文中“烷基”指含有碳原子的直链或支链烷基，或者环烃部分。这些烷基还可以含有一个或多个双键或三键。“取代的烷基”指该烷基的原子被一个原子如硫原子、氧原子或卤原子取代的烷基。
本发明的方法提供了非神经活性大麻素作为药物治疗或预防以细胞增殖为特征的状态或疾病(如癌症)的新用途。由于低毒性、非神经活性特性以及此类大麻素滥用可能性小，所以这些化合物可以用作营养强化剂(例如，类似于每日服用的维生素丸)来防止癌症。此外，这些化合物可以局部使用，例如，施用于以不合需要的细胞增殖为特征的皮肤，例如，牛皮癣。
除非另行限定，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所述技术领域的普通技术人员常规理解的含义。虽然下文描述了实施或检验本发明的适宜的方法和物质，但是也可以使用本领域熟知的与本文所述相类似和等同的其它方法和物质。本文中提及的所有出版物、专利申请、专利及其它文献，全盘引入作为参考。对于发生冲突的情况，以本说明书(包括定义)为准。此外，这些物质、方法和实施例仅仅是举例说明而不是用来进行限制。
从以下发明详述及权利要求中，可以显而易见本发明的其它特征和优点。
                       附图简述
附图1是不同化合物的浓度对细胞数的曲线图。
附图2是阿佳酸(ajulemic acid)浓度对细胞目的条框图。
附图3是不同化合物的浓度对中性脂类每百万细胞的曲线图。
附图4是接种后天数对肿瘤直径的曲线图。
                       发明详述
本发明涉及通过给哺乳动物服用THC衍生物来降低细胞增殖(例如，癌症治疗)的方法。这些THC衍生物(例如，式I所定义的化合物)具有降低的或者没有神经活性且不结合CB1受体。此类THC衍生物是已知的并可以合成(见，例如，美国专利No.5338753；Burstein等，J.Medicinal Chem.35：3185-3141，1992；及Burstein，Pharmacol.Ther.82：87-96，1999)。
该THC衍生物可以通过任何适当的途经给药，例如，静脉内、动脉内、局部、注射、腹膜内、胸膜内、口服、皮下、肌肉内、舌下、表皮内或直肠给药。其可以配制为溶液、混悬剂、栓剂、片剂、颗粒剂、散剂、胶囊、软膏或霜剂。在这些药物的制备中，可以加入溶剂(如水或生理盐水)、加溶剂(如乙醇、聚山梨酸酯(Polysorbate)、Cremophor EL7)、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、赋形剂(如乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、麦芽糖、磷酸氢钙、轻质二氧化硅(light silicicacid anhydride)或碳酸钙)、粘合剂(如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羧基纤维素或阿拉伯树胶)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石或硬化油)或稳定剂(如，乳糖、甘露醇、麦芽糖、聚山梨醇酯、聚乙二醇或聚氧乙烯硬化蓖麻油)。如果需要，可以加入甘油、二甲基乙酰胺、70％乳酸钠、表面活性剂或者碱性物质如氢氧化钠、乙二胺、乙醇胺、碳酸氢钠、精氨酸、葡甲胺或三氨基甲烷。可以与这些组分一起形成药物制剂如溶液、片剂、颗粒剂或胶囊。可以按照美国专利4880830的描述制备该化合物的缓释组合物。
本发明的化合物的剂量基于动物试验和不同的状态来确定。更具体的剂量显然随以上因素而变化：给药方法，患者的状况如年龄、体重、性别、敏感性、饮食、用药间隔、联合用药，以及疾病的病因、严重性及程度。在指定条件下的最佳剂量和给药频率必须由医学专家基于上述指标通过适当的剂量试验进行确定。
在给人使用前，可以检测THC衍生物的体外或体内生物活性(即降低细胞增殖的能力)。体外试验可以按照下述实施例所述及Marshall等，Growth Reg.5：69-84，1995中所述进行。肿瘤生长的体内动物模型是熟知的，如在Nagane等，Cancer Res.60：847-53，2000；及Price等，Clin.Cancer Res.5：845-54，1999中所述。
在以下实施例中将进一步描述本发明，这些实施例不是要限制本发明权利要求书所限定的范围。以下实施例举例说明了1′，1′-二甲基庚基-Δ8-THC-11-酸(也称为CT3和阿佳酸)在降低细胞增殖中的用途。
                       实施例材料和方法
细胞和材料：C6神经胶质瘤和U87胶质瘤细胞得自ATCC(Manassas，VA)。其它人细胞系收集并保藏于癌症中心肿瘤库(Cancer Center Tumor Bank)。WI38细胞得自马萨诸塞大学医学中心的组织培养所(Tissue Culture Facility of the University ofMassachusetts Medical Center，Worcester，MA)。除非另行说明，所有的化学品和溶剂均得自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)。THC和THC-11-酸由NIDA提供。阿佳酸按照Burstein等，J.Medicinal Chem.35：3185-3141，1992所述合成。
细胞增殖试验：用MTT试验按照Marshall等，Growth Reg.5：69-84，1995的描述，检测活体外细胞数目的变化。
流动血细胞计数/细胞周期分析：对于流动血细胞计数，在低浓度血清(0.5％)中让细胞生长两天以使细胞同步进入G0/G1期，之后将它们置于高浓度血清(10％)中两天。然后，用二碘化丙啶标记细胞并在4％低聚甲醛中固定。用MoFlo Facs分选仪检测细胞的DNA含量。
类脂掺入试验：将细胞做如下处理。如上所述，在24孔培养皿中制备单层C-6细胞。向每个单层中加入得自ARC，St.Louis.MO的羧基标记的14C-花生四烯酸(150,000dpm/孔，比活度55mCi/mmol)，并培养2小时。通过将存在于10μl DMSO中的药物加入到1ml的培养基覆盖的各单层中，开始用指定的大麻素处理的过程。除非另行说明，处理持续48小时。此培养结束后，移出并弃掉培养基。每次用1ml PBS洗涤，洗涤两次后，用0.5ml无水乙醇室温下对细胞类脂进行1小时的萃取。所有的处理一式四份地完成。除不存在大麻素外，对照细胞受到同样的处理。
为了进行萃取后类脂的基团分析，将类脂样品冻干。在真空下蒸发前，将14C-胆固醇(50000dpm)作为回收标记物(ARC，St.Louis MO；比活度为50mCi/mmol)加入。然后，将样品残余物溶解于30μl的甲醇中，其中含有各10μg的硬脂酰基-花生四烯酰基二甘油酯、甘油三油酸酯和卵磷脂，并加样到0.25mm硅胶薄层板上。用二氯甲烷∶丙酮的9∶1混合物进行第一次洗脱，以分析中性类脂。标准的Rf值如下：卵磷脂＝0，胆固醇＝0.38、二甘油酯＝0.64和三甘油酯＝0.81。中性类脂定量后，用氯仿∶甲醇∶乙酸∶水的50∶25∶8∶4的混合物作为洗脱剂进行第二次洗脱，以分析磷脂。卵磷脂的Rf值为0.33。DG和TG移到溶剂前沿。所有的标准物通过暴露于碘蒸气来检测。
标记的类脂定量测定如下。通过让该板暴露于X射线膜48小时来检测放射性区。用Fluor-S系统(Biorad)产生该膜的TIFF计算机文件。用NIH成像软件定量表示色谱图。由于所有标记的组分存在于色谱图上的窄的、尖峰中，故使用显示的峰高值。用每个区域的单一的胆固醇标准值，调整每个组分值以重新获得数值。然后，将所得数值除以每孔中的细胞数，并以每百万细胞的指标值表示结果。
蛋白激酶C(PKC)试验：将细胞转移到MEM培养基(0.5％血清)中并过夜培养。第二天，用DMSO或25μM的阿佳酸处理细胞一定的培养时间，此后将培养皿用胰蛋白酶处理。用试剂盒(Calbiochem，cat.no.53984)检测5×106被胰蛋白酶处理的细胞PKC活性。
体内皮下模型：将106U87细胞注射到雄性nu/nu BALBc小鼠(Charles River)的右侧腹肌肉中。接种两天后，给此小鼠口服存在于0.05ml红花油的0.1mg/kg阿佳酸，或者0.05ml红花油。此后，每星期一、星期三和星期五进行等量给药。当出现可见的肿瘤时，通过检测几乎垂直的两个直径数值并加以平均，来评估肿瘤的大小。在给药的每天中检测可见的肿瘤。结果
用MTT试验评价生长潜力，注意到Δ9-THC、THC-11-酸和阿佳酸都能以剂量依赖的形式抑制C6胶质瘤细胞，IC50值分别为10、20和55μM(附图1)。检测48小时得自不同癌症类型(脑、乳腺、膀胱、肺和前列腺)的人细胞系的数量的增殖对25μM的各种试剂的敏感性。在此剂量，阿佳酸比THC和THC-11-酸更好地抑制细胞增殖(在本文中，“THC”指Δ8-或Δ9-THC)。阿佳酸、THC和THC-11-酸的抑制水平分别为61.3±12.1、39.4±22.0和13.1±18.5％(平均值±SD)，在单向ANOVA，成对多项比较(学生-Newman-Keuls方法)中，p＜0.001，如表1所示。
表1、在48小时MTT试验中人肿瘤细胞系生长的抑制百分率、
细胞系 组织来源 Δ9-THC(25μM)  阿佳酸(25μM) THC-11-酸(25μM)
U87 脑 20±5  54±2 5±1
U373 脑 0  34±1 0
U118 脑 39±5  60±2 14±3
A172 脑 42±5  76±1 61±2
HS578T 乳腺 52±5  60±2 2±1
HT1376 膀胱 23±6  60±2 21±12
J82 膀胱 63±6  57±3 1±1
Calu6 肺 28±5  69±3 19±5
Du145 前列腺 55±7  74±2 7±3
PC3 前列腺 72±2  69±2 1±1
在被测的10个细胞系的6个中，以此剂量，与THC相比，阿佳酸显著地更有效(p＜0.05)。
这三种大麻素还抑制正常大鼠成纤维细胞系WI38。但是，值得注意的是与THC不同，阿佳酸抑制WI38细胞的增殖比抑制C6胶质瘤细胞的增殖弱。例如，在三个不同的试验中，在25μM的剂量水平，Δ9-THC抑制WI38细胞增殖66％，而抑制C6细胞50％。相反，用阿佳酸培养两天得到了相反的效果。因此，与对WI38细胞抑制44％相比，抑制C6细胞65％。此数据表明阿佳酸对肿瘤比对正常细胞更具有毒性。
为了评价阿佳酸的作用是否是受体介导的，用富含95％的D-异构体的阿佳酸制剂检测上述作用的立体特异性。剂量为25μM时，阿佳酸的D-异构体与L-异构体相比，其效果显著降低(p＜0.001，t-检验)(附图2)。此结果支持了这样一个论点：阿佳酸的活性是立体有择的并因此更像是受体介导的。
阿佳酸对肿瘤细胞的作用的三个特征表明此作用通过明显不同于Δ9-THC的机理起作用。首先，该化合物对细胞增殖的抑制是CB1拮抗物不可逆的。将C6胶质瘤细胞与3.2μM的特定拮抗物一起培养，使THC的效果降低了150％，而阿佳酸的作用只是略为下降(附图3)。此结果表明THC的抗肿瘤作用很大程度上是CB1受体介导的，而阿佳酸则不是。
其次，在暴露于该化合物48小时后，阿佳酸的抗肿瘤活性与细胞大小的显著增加有关。为了进一步研究此作用，评价了阿佳酸对细胞周期动力学的影响。在含0.5％血清的培养基中将C6胶质瘤细胞培养24小时，以使它们同步进入G1/G0期。然后，让这些细胞暴露于该含10％血清的培养基两天，该培养基中含有或者不含有25μM的阿佳酸。如表2所示，在细胞周期的S期(由4.4％至13.0％，p＝0.003，t-检验)和G2/M期(由21.9％至32.3％，p＝0.005，t-检验)都观察到被处理的细胞数量的增加，这表明被处理细胞能够合成DNA，但是不能完成有丝分裂。重要的是，细胞凋亡的速度(通过在对照和被处理细胞中都缺乏亚G0细胞来评价)不增加。
表2、对照和AJA-处理的C6胶质瘤细胞的细胞周期分析
G0/G1(平均值％±SD) S(平均值％±SD) G2/M(平均值％±SD)
对照 46.3±3.6 4.4±0.3 21.9±1.1
AJA-处理 39.1±1.3* 13.0±2.3** 32.3±3.0***
*p＜0.02，**p＝0.003，***p＝0.005，都是经t-检验确定。
再次，阿佳酸抗肿瘤作用的另-个显著特征是折射体的出现，其可以用相显微镜容易地观察到。含有折射体的细胞数量及折射体/细胞的数量随着时间而增加。48小时后，83％的经阿佳酸处理的C6细胞具有-个和多个折射体，而THC处理的细胞只有27％(p＜0.001，Chi方差分析)。对于折射体/细胞的平均数，阿佳酸处理的细胞比THC处理的细胞也更高(1.78±1.6对0.22±0.5/细胞，p＜0.001，t-检验)。令人感兴趣的是，在以此剂量的阿佳酸经相同时间处理WI38细胞时，或在用25μM的THC-11-酸处理C6胶质瘤细胞时，都没有观察到折射体。
为了进一步研究细胞增大和折射体的本质，在电子显微镜下检测细胞。阿佳酸处理的细胞既不凋亡也不坏死。实际上，这些细胞显示出代谢活性。这与观察到的如下现象一致：虽然阿佳酸显著抑制了细胞增殖，但是正如用锥虫蓝排除所评价的结果：被处理细胞具有高度的(＞95％)存活率，并在停药时快速恢复。此外，阿佳酸处理的细胞增大并含有大类脂滴，该结论通过用四氯化锇漂白证实。
为了研究增加的类脂含量的来源，让C6细胞生长并用25μM剂量的大麻素在14C标记的花生四烯酸存在下处理。与用载体(不含大麻素)、THC和THC-11-酸处理的细胞相比，在培养48小时后，只观察到阿佳酸较基础水平发生了显著的增加(p＜0.05，与参照对照的多重比较的Dunnett检验)(附图3)。阿佳酸为此剂量时，甘油三酯和甘油二酯的含量比对照中增大了3倍。相反，用任何大麻素处理时，都没有检测到卵磷脂水平的显著升高。用14C-油酸标记物培养后观察到了类似的结果。
由于二酰基甘油(DAG)是蛋白激酶C的重要信号传导物，所以检测了用阿佳酸处理对C6细胞中PKC活性的作用。暴露于阿佳酸后，在5分钟内PKC活性增加，并在1小时内保持高于对照组的约两倍，这表明PKC在阿佳酸介导的细胞增殖抑制中起了作用。对于此观察结果至少存在另外两种解释：(1)被刺激的PKC同工酶是生长慢的那些，如PKCδ；及(2)增加的DAG较大程度上调节一些其它下游的介体，如β-嵌合蛋白(chimaerin)，导致该平衡朝向抗增殖。
用裸鼠肿瘤模型来确定阿佳酸在体内是否具有抗肿瘤活性。在使用及不使用阿佳酸的情况下，评价皮下注射的人胶质瘤细胞系U87在裸鼠中的生长。对于这些试验，在小鼠接种106个肿瘤细胞后2天，开始阿佳酸处理。每周接受三次0.1mg/kg的阿佳酸的治疗组中观察到了肿瘤出现的延迟以及肿瘤生长的延缓(附图4)。在接种后第25天，5只对照小鼠全部具有平均直径16.3±3.2mm的肿瘤，而治疗组中平均直径为3.8±8.5mm(n＝5，p＝0.015，t-检验)。这些体内结果证实了阿佳酸抑制此情况下肿瘤中细胞增殖的能力。

Claims (17)

1.降低哺乳动物中细胞增殖的方法，该方法包括确定细胞增殖需要降低的哺乳动物；并给所述哺乳动物服用降低所述哺乳动物细胞增殖有效量的下式化合物，
Figure A0181291600021
其中R1是氢原子、-COCH3或-COCH2CH3；而R2是支链C5-C12烷基。
2.权利要求1的方法，其中R1是氢原子。
3.权利要求2的方法，其中R2是C9烷基。
4.权利要求3的方法，其中所述C9烷基是支链烷基。
5.权利要求4的方法，其中所述支链烷基是1，1-二甲基庚基。
6.权利要求1的方法，其中R2是C9烷基。
7.权利要求6的方法，其中所述C9烷基是支链烷基。
8.权利要求7的方法，其中所述支链烷基是1，1-二甲基庚基。
9.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物是人。
10.权利要求1的方法，其中所述化合物通过口服给药。
11.权利要求1的方法，其中所述化合物是系统给药。
12.权利要求1的方法，其中所述化合物通过植入物给药。
13.权利要求12的方法，其中所述植入物为所述化合物提供缓释效果。
14.权利要求1的方法，其中所述化合物通过静脉内给药。
15.权利要求1的方法，其中所述细胞增殖与癌症有关。
16.权利要求1的方法，其中所述化合物的给药量是约0.1至20mg/kg哺乳动物体重。
17.权利要求16的方法，其中所述化合物的给药量是约0.2至2mg/kg哺乳动物体重。
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