CN1447685A - 基于(3r,4r)－△8－四氢大麻酚－11－酸的减少细胞增殖的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及cannabinoid(四氢大麻酚的衍生物)化合物减少哺乳动物细胞增殖的用途。

Description

基于(3R，4R)-Δ8-四氢大麻酚-11-酸的减少细胞增殖的方法
                          发明领域
本发明涉及癌症的治疗方法及有机化学。
                          发明背景
大麻植物中对精神起显著作用的药剂是四氢大麻酚(THC)。因为已知除了对精神的显著作用外，THC还可引起各种生理作用(例如，可作为抗炎剂或止痛剂)，因此THC的各种衍生物也是有益的，且已经作为有效药物而被合成出来，其中所述THC的各种衍生物保留了THC有利的生物化学或药理学活性，且没有任何滥用或对精神起显著作用的可能性。
与THC及其若干衍生物有关的其中一个活性是抑制细胞增殖。然而，此活性，就像对精神起显著作用一样，取决于与cannabinoid受体CB1的结合(Galve-Roperh等，Nat.Med.6：313-319，2000；De Petrocellis等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：8375-8380，1998；和Bisogno等，Eur.J.Biochem.254：634-642，1998)。因此，人们预期THC不对精神起显著作用的衍生物，其不与CB1受体结合(Burstein，Pharmacol.Ther.82：87-96，1999)，不能抑制细胞增殖。
                        发明概述
本发明是以不对精神起显著作用的THC衍生物，如THC酸可减少细胞增殖的发现为基础的。此外，该作用不依赖于细胞程序死亡速率的增加，其已经被确定为THC的一种CB1-受体介导的活性(Sanchez等，FEBS Lett.436：6-10，1998)。
因此，本发明涉及一种减少哺乳动物(例如，人)细胞增殖的方法，该方法包括确定希望减少细胞增殖的哺乳动物；并给予哺乳动物可有效减少哺乳动物细胞增殖量的通式I化合物，
Figure A0181301000051
其中R1是氢原子，-COCH3，或-COCH2CH3；R2是支链的C5-C12烷基。R1可以是氢，R2可以是C9烷基，其可以是支链烷基，如1，1-二甲基庚基。
本发明还涉及减少哺乳动物(例如，人)细胞增殖的方法，该方法包括确定希望减少细胞增殖的哺乳动物；并给予哺乳动物可有效减少哺乳动物细胞增殖量的通式II化合物，
其中R1是氢，-COCH3，或-COCH2CH3；R2是具有末端芳环的支链C5-12烷基化合物，或具有末端芳环的支链-OCHCH3(CH2)m烷基化合物，其中m为0-7；R3是氢，C1-8烷基化合物，或C1-8链烷醇化合物；Y什么也没有或是NH或氧桥连基；假如Y是氧，那么R2是支链的C5-12烷基，R3不是-CHCH3。
优选的通式II化合物是当R1为氢，R2为1’，1’-二甲基庚基，Y什么也没有时得到的。因此，在此优选形式中，所述化合物具有下列通式III：
在这些化合物中，R包括氢，支链或直链的C1-8烷基化合物，支链或直链的C1-8链烷醇化合物。在其它优选形式中，R是甲基或甲醇，或支链或直链的乙基，丙基，乙醇，或丙醇。
所述化合物可口服(例如，作为食品强化剂)，全身，静脉内，或经由植入物给药，其中所述植入物可缓慢释放该化合物。此外，给予所述化合物可治疗预-存在的，特征在于细胞增殖的疾病或病症，或预防这种疾病或病症。所述化合物可以0.1-20mg/kg体重(例如，大约0.2-2mg/kg体重)的剂量给予哺乳动物，从而有效减少细胞增殖。该方法特别适于治疗患癌症的哺乳动物。
此外，在体外，细胞可与所述化合物接触，减少或消除细胞的增殖能力。
此处所用“细胞增殖”是指细胞数增加。“减少细胞增殖”是指细胞增殖的减少，其不仅是由于细胞程序死亡的增加。
此处所用“烷基”是指含碳原子的直链或支链烃链或环烃部分。这些烷基还可含有一个或多个双键或三键。“取代烷基”是指其中的烷基原子被原子，例如硫，氧，或卤原子取代的烷基。
本发明方法提供了不对精神起显著作用的cannabinoids作为药物治疗或预防特征在于细胞增殖的病症或疾病(例如，癌症)的新用途。由于这种cannabinoids的低毒性，不对精神起显著作用的性质和低滥用的可能性，所述化合物可被用作食品强化剂(例如，像每日的维生素丸剂)，从而预防癌症。此外，所述化合物还可局部涂在特征在于不良细胞增殖，如牛皮癣的皮肤损害处。
除非另有说明，此处所用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解相同的含义，其属于本发明。虽然下面描述了实践或试验本发明的适宜方法和材料，但也可使用本领域已知的，与此处所述那些相似或相同的其它方法和材料。所有出版物，专利申请及其它参考文献的全部均引入此处作为参考。在有分歧的情况下，可对照本发明的详细说明，包括定义。此外，材料，方法，和实施例仅仅是举例说明，而不是对本发明的限制。
从下列详细描述及权利要求可很明显理解本发明的其它特征和有益之处。
                         附图说明
图1是各种化合物浓度对细胞数的线状图表。
图2是ajulemic酸浓度对细胞数的柱状图。
图3是各种化合物浓度对中性脂质/百万细胞的线状图表。
图4是接种后的天数对肿瘤直径的线状图表。
                       详细描述
本发明涉及通过给予哺乳动物THC衍生物而减少哺乳动物细胞增殖(例如，癌症的治疗)的方法。这些THC衍生物(例如，通式I，II和III定义的化合物)已经减少或不对精神起显著作用，且不结合CB1受体。这种THC衍生物是已知的，可被合成出来(见，例如美国专利No.5,338,753：Burstein等，J.Medicinal.Chem.35：3185-3141，1992；和Burstein，Pharmacol.Ther.82：87-96，1999)。
所述THC衍生物可经由任何适宜的途径，例如静脉内，动脉内，局部，通过注射，腹膜内，胸膜内，口服，皮下，肌肉内，舌下，表皮内，或直肠给药。它可被配制成溶液，混悬液，栓剂，片剂，颗粒剂，散剂，胶囊剂，软膏剂或乳膏。在制备这些药物时，可加入溶剂(例如，水或生理盐水)，加溶剂(例如，乙醇，聚山梨醇酯或Cremophor EL7)，使等渗的制剂，防腐剂，抗氧化剂，赋形剂(例如，乳糖，淀粉，结晶纤维素，甘露糖醇，麦芽糖，磷酸氢钙，轻硅酸酐，或碳酸钙)，粘合剂(例如，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，乙基纤维素，羧甲基纤维素或阿拉伯树胶)，润滑剂(例如，硬脂酸镁，滑石粉或硬化油)，或稳定剂(例如，乳糖，甘露糖醇，麦芽糖，聚山梨醇酯，macrogols，或聚氧化乙烯硬化蓖麻油)。如果需要可加入甘油，二甲基乙酰胺，70％乳酸钠，表面活性剂，或碱性物质如氢氧化钠，乙二胺，乙醇胺，碳酸氢钠，精氨酸，葡甲胺，或三氨基甲烷。药物制剂如溶液，片剂，颗粒剂或胶囊剂可用这些成分形成。缓慢释放该化合物的组合物可按照美国专利No.4,880,830所述形成。
本发明化合物的给药剂量是在考虑到动物试验结果和各种情况的条件下确定的。很明显，更具体的给药剂量是根据给药方法，受治疗者的情况，如年龄，体重，性别，敏感性，所吃的事物，给药间隔，联合给予的药物，及疾病的来源，严重性和程度而改变的。一定条件下的最佳给药剂量和给药频率必须在前述指导的基础上，通过医学专家的适宜给药试验确定。
给予人之前，可在体内或体外测试THC衍生物的生物活性(即，减少细胞增殖的能力)。体外试验可按照下面的实施例及Marshall等在Growth Reg.5：69-84，1995中所述进行。肿瘤生长的体内动物模型是已知的，如Nagane等在Cancer Res.60：847-53，2000；和Price等在Clin.CancerRes.5：845-54，1999中所述。
下面，在下列实施例中进一步描述本发明，实施例不是对本发明范围的限制，本发明的范围是由权利要求限定。下面的实施例举例说明了1’，1’-二甲基庚基-Δ8-THC-11-酸(也称为CT3和ajulemic酸)在减少细胞增殖中的用途。
                      实施例
材料和方法
细胞和材料C6神经胶质瘤细胞和U87神经胶质瘤细胞是从ATCC(Manassas，VA)获得的。采集其它人类的细胞系，并在Cancer CenterTumor Bank中保存。WI38细胞是从Tissue Culture Facility of theUniversity of Massachusetts Medical Center(Worcester，MA)获得的。除非另有说明，所有化学品和溶剂均从Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)获得。THC和THC-11-酸由NIDA提供。Ajulemic酸是按照Burstein等，在J.Medicinal Chem.35：3185-3141，1992中所述合成的。
细胞增殖试验  按照Marshall等在Growth Reg.5：69-84，1995中所述，利用MTT试验测量体外细胞数的改变。
流式细胞术/细胞周期的分析  对于流式细胞术而言，细胞在低浓度血清(0.5％)中生长两天，从而使细胞在G0/G1中同步，之后将其置于高浓度血清(10％)中两天。然后用碘化丙锭标记该细胞，并在4％低聚甲醛中固定。使用MoFlo Facs分选仪检验细胞的DNA含量。
脂质掺入试验  如下处理细胞。如上所述在24孔培养皿中制备单层C-6细胞。把从ARC，St.Louis.MO(55mCi/mmol的比活性)得到的羧基标记的14C-花生四烯酸(150,000dpm/孔)加入到各单层中，培养2小时。用cannabinoid进行的处理是通过将10μl药物的DMSO溶液加入到1ml覆盖各单层的培养基中引起的。除非另有说明，处理持续48小时。培养之后，除去并丢弃所述培养基。每次用1ml PBS洗两次后，室温用0.5ml无水乙醇提取细胞脂质1小时。所有处理均是一式四份进行的。除没有cannabinoid存在外，同样处理对照组的细胞。
为了对所提取的脂质进行组群分析，冷冻干燥该脂质样品。在真空蒸发之前，将14C-胆固醇(50,000dpm)作为恢复标记物(ARC，St.LouisMO；50 mCi/mmol的比活性)加入。然后将样品残余物溶解在所含steroyl-arachidonoyl甘油二酯，甘油三油酸酯和卵磷脂各为10μg的30μl甲醇中，并将其涂在0.25mm硅胶薄层板上。第一次洗脱是使用二氯甲烷∶丙酮＝9∶1的混合物进行的，用于分析中性脂质。标准Rf值为：卵磷脂＝0，胆固醇＝0.38，甘油二酯＝0.64，甘油三酯＝0.81。测定中性脂质的量后，用氯仿∶甲醇∶乙酸∶水＝50∶25∶8∶4的混合物作为洗脱剂进行第二次洗脱，用于分析磷脂。卵磷脂的Rf值为0.33。DG和TG移动到溶剂前沿。所有标准均是通过暴露于碘蒸汽检测的。
如下测定所标记脂质的量。放射性区是通过平板暴露于X-射线膜48小时检测的。该膜的TIFF计算机文件是使用Fluor-S系统(Biorad)产生的。利用NIH Image软件测量色谱图。使用所显示的峰高值，这是因为所有保留的标记成分在色谱图上均显示狭窄的尖峰。使用每个区单独的胆固醇标准值校准各成分的值。然后用所得的值除以各孔中的细胞数，结果以指数/百万细胞表示。
蛋白激酶C(PKC)的试验  将细胞转移到MEM培养基(0.5％血清)中，过夜培养。第二天，用DMSO或25μM ajulemic酸处理细胞达一段规定的培养时间，之后使平板经过胰蛋白酶消化作用。利用试剂盒(Calbiochem，cat.no.53984)测试5×106个经过胰蛋白酶消化作用的细胞的PKC活性。
体内皮下模型  将106个U87细胞注射到雄性nu/nu BALBc小鼠(Charles River)右胁腹的肌肉中。接种两天后，小鼠以0.1mg/kg的剂量接受溶解在0.05ml红花油中的ajulemic酸溶液，或口服给予0.05ml红花油。此后，在每周一，周三，和周五进行相同的给药。当出现肉眼可见的肿瘤时，通过求两次约略垂直的直径测量值的平均数而评估肿瘤的大小。在给药后测量肉眼可见的肿瘤。
结果
使用MTT试验评估生长的可能性，值得注意的是Δ9-THC，THC 11-酸和ajulemic酸均以依赖给药剂量的形式抑制C6神经胶质瘤细胞，其分别具有10，20和55μM的IC50值(图1)。连续48小时测试来源于各种癌症类型(脑，胸，膀胱，肺，和前列腺)的大多数人类细胞系的增殖对25μM各药剂的敏感性。在此给药剂量下，ajulemic酸可比THC或THC-11-酸更好地抑制细胞增殖。(此处所用“THC”是指Δ8-或Δ9-THC)。如表1所示，ajulemic酸，THC和THC-11-酸的抑制水平分别为61.3±12.1，39.4±22.0，和13.1±18.5％(平均值±SD)，在单向ANOVA，成对多重比较(Student-Newman-Keuls法)中p＜0.001。
表148小时MTT试验中人癌细胞系生长抑制的百分比
系 组织来源 Δ9·THC(25μM)  Ajulemic酸  THC 11-酸(25μM)
U87 脑 20±5  54±2  5±1
U373 脑 0  34±1  0
U118 脑 39±5  60±2  14±3
A172 脑 42±5  76±1  61±2
HS578T 胸 52±5  60±2  2±1
HT1376 膀胱 23±5  60±2  21±12
J82 膀胱 63±6  57±3  1±1
Calu6 肺 28±5  69±3  19±5
Dul45 前列腺 55±7  74±2  7±3
PC3 前列腺 72±2  69±2  1±1
在此给药剂量下，所测十个细胞系中的六个均显示出ajulemic酸明显比THC更有效(p＜0.05)。
所述三种cannabinoids还可抑制正常大鼠的成纤维细胞WI38。然而，值得注意的是，与THC不同，ajulemic酸对WI38细胞增殖的抑制要少于对C6神经胶质瘤细胞增殖的抑制。例如，在25μM给药剂量的三个不同试验中，Δ9-THC抑制WI38细胞增殖66％，抑制C6细胞增殖50％。与之相比，用ajulemic酸培养两天可产生相反的结果。如此，可抑制C6细胞65％，抑制WI38细胞44％。该数据表明ajulemic酸对肿瘤的毒性要大于对正常细胞的毒性。
为了评估ajulemic酸的作用是否是受体-介导的，使用95％富含ajulemic酸D-异构体的制剂检测上面所观察效果的立体专一性。与ajulemic酸的L-异构体相比，25μM给药剂量的D-异构体具有显著减少的能力(p＜0.001，t-实验)(图2)。此结果支持了ajulemic酸的活性是立体有择性的观点，且因此很可能是受体介导的。
Ajulemic酸对肿瘤细胞作用的三个特征表明此作用是由不同于Δ9-THC的机理介导的。首先，化合物对细胞增殖的抑制作用不能用CB1拮抗剂逆转。与ajulemic酸作用的轻微加强作用相比，C6神经胶质瘤细胞与3.2μM特异拮抗剂的共-培养导致THC的效能减少150％(图3)。此结果表明，THC的抗肿瘤作用主要是CB1受体介导的，而ajulemic酸则不是。
第二，ajulemic酸的抗肿瘤活性与暴露于化合物中48小时后，细胞大小的显著增加有关。为了进一步研究此作用，评估了ajulemic酸对细胞周期动力学的作用。在含0.5％血清的培养基中培养C6神经胶质瘤细胞24小时，使它们在G1/G0中同步。然后使该细胞暴露于含10％血清的培养基中2天，该培养基含有或不含25μM ajulemic酸。如表2所示，在细胞周期的S(4.4％-13.0％，p＝0.003，t-试验)和G2/M(21.9％-32.3％，p＝0.005，t-试验)阶段见到所处理细胞数的增加，表明处理过的细胞可合成DNA，但不能完成有丝分裂。重要地是，细胞程序死亡的速率没有增加(是通过对照组细胞与处理过的细胞中，亚-G0细胞的缺乏评估的)。
表2对照组及用AJA治疗的C6神经胶质瘤细胞的细胞周期分析
G0/G1(平均值％±SD) S(平均值％±SD) G2/M(平均值％±SD)
对照组 46.3±3.6 4.4±0.3 21.9±1.1
用AJA治疗的 39.1±1.3* 13.0±2.3** 32.3±3.0***
*p＜0.02，**p＝0.003，***p＝0.005，所有均是通过t-试验测定的。
第三，ajulemic酸抗肿瘤作用的另一个特征是折射体的出现，用相显微镜可很容易地看见折射体。具有折射体的细胞数及折射体/细胞数均随时间而增加。48小时后，与27％用THC-处理过的细胞相比，83％用ajulemic酸-处理过的C6细胞具有一个或多个折射体(p＜0.001，卡方分析)。与用THC-处理过的细胞相比，对于用ajulemic酸-处理过的细胞而言，其每个细胞的折射体平均数更高(1.78±1.6对0.22±0.5/细胞，p＜0.001，t-试验)。有趣的是，在用量和处理时间相同的情况下，用ajulemic处理过的WI38细胞，或用25μM THC-11-酸处理过的C6神经胶质瘤细胞中均没有折射体。
为了进一步探究折射体和细胞增大的性质，在电子显微镜下检测细胞。用ajulemic酸处理过的细胞既不是细胞程序死亡的又不是坏死的。事实上，这些细胞显示出代谢活性。这一点与其它的观察一致，即虽然细胞增殖可被ajulemic酸显著抑制，但所述处理过的细胞具有较高的(＞95％)生存率，其是通过台盼蓝排除评估的，并在药物除去后迅速恢复。此外，用ajulemic酸处理过的细胞扩大，并含有较大的脂质滴，其特性是通过用四氯化锇漂白加以证实的。
为了研究所增加脂质的来源，使C6细胞生长，并在有14C-标记的花生四烯酸存在的情况下，用25μM剂量的cannabinoid处理该细胞。比较用赋形剂(没有cannabinoid)，THC，或THC-11-酸处理过的细胞，培养48小时后，只有ajulemic酸显著增加并高于基本水平(p＜0.05，多重比较的Durmett′s试验对对照组)(图3)。在ajulemic酸的此剂量水平，甘油三酯和甘油二酯的含量比对照组高三倍。相反，对于任何cannabinoid处理而言，没有检测到磷脂酰胆碱水平的显著增加。用14C-油酸标记物培养后可见到相似的结果。
因为二酰基甘油(DAG)是蛋白激酶C一种重要的信号转导物，因而检测C6细胞中ajulemic酸处理对PKC活性的作用。暴露于ajulemic酸之后，PKC活性在5分钟内增加，并以高于对照组约两倍的水平保持1小时，表明PKC在ajulemic酸介导的细胞增殖抑制中起着重要的作用。对于此观察而言，至少存在两个可供选择的解释：(1)受激的PKC同工酶是缓慢生长的那些，如PKC5；(2)增加的DAG0在很大程度上正在调制一些其它的下游介质，如β-chimaerin这样平衡可向着抗-增殖一边。
Ajulemic酸是否具有体内抗肿瘤活性是使用裸鼠肿瘤模型测定的。在给予或不给予ajulemic酸的情况下，评估在裸鼠皮下注射的人神经胶质瘤细胞系U87的生长。对于这些实验而言，在小鼠中接种106个肿瘤细胞后，开始ajulemic酸处理。每周三次接受0.1mg/kg ajulemic酸的组可见到肿瘤大小和外观的延迟(图4)。在接种后的第25天，5只对照小鼠中的5只具有16.3±3.2mm平均直径的肿瘤，而治疗组的平均直径为3.8±8.5mm(n＝5，p-0.015，t-试验)。这些体内结果证实了ajulemic酸抑制肿瘤细胞增殖的能力。

Claims (14)

1.一种减少哺乳动物细胞增殖的方法，该方法包括下列步骤：确定希望减少细胞增殖的哺乳动物；并给予哺乳动物可有效减少哺乳动物细胞增殖量的通式化合物，
其中R1是氢，-COCH3，或-COCH2CH3；R2是可具有末端芳环的支链C5-12烷基化合物，或可具有末端芳环的支链-OCHCH3(CH2)m烷基化合物，其中m为0-7；R3是氢，C1-8烷基化合物，或C1-8链烷醇化合物；Y什么也没有或是NH或氧桥连基；假如Y是氧，那么R2是支链的C5-12烷基，R3不是-CHCH3。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有下列通式
3.根据权利要求2所述的方法，其中R包括氢，支链或直链的C1-8烷基化合物，及支链或直链的C1-8链烷醇化合物。
4.根据权利要求2所述的方法，其中R是甲基或甲醇，或支链或直链的乙基，丙基，乙醇或丙醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是口服给药的。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是全身给药的。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是经由植入物给药的。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述植入物缓慢释放该化合物。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是静脉内给药的。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是局部给药的。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞增殖与癌症有关。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所给予化合物的量约为0.1-20mg/kg哺乳动物体重。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所给予化合物的量约为0.2-2mg/kg哺乳动物体重。
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