CN1435438A

CN1435438A - 一种二胺改性聚乳酸及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN1435438A
Application number: CN 02133814
Authority: CN
Inventors: 王远亮; 罗彦凤; 潘君
Original assignee: Chongqing University
Current assignee: Chongqing University
Priority date: 2002-09-24
Filing date: 2002-09-24
Publication date: 2003-08-13
Anticipated expiration: 2022-09-24
Also published as: CN1304457C

Abstract

本发明公开了一种二胺改性聚乳酸及其制备方法和用途，其结构特征为：其中A为D－乳酸或L－乳酸或D，L－乳酸，n＝250－18000，m＝2－6。该二胺改性聚乳酸具有优良的亲水性，在降解过程中呈中性，不表现酸致自加速体型降解特征，可作为一种生物可降解的医用生物材料，并可进一步向其中引入多肽、胶原，成为一种有生物特异性的医用生物材料，尤其是组织工程材料。

Description

一种二胺改性聚乳酸及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种二胺改性聚乳酸及其制备方法和用途。

技术背景

组织工程的核心内容之一是构建生物相容性、生物可降解性支架，在血管化和功能组织形成过程中充当临时支撑体。理想的组织工程支架材料除可加工成复杂的物理形状之外，还需键合特定的生物信号分子如多肽或胶原，赋予材料生物专一性，调控细胞的粘附、生长和分化，使细胞能正确行使功能。聚乳酸因其良好的生物可降解性和生物相容性而在医疗植入、外科缝合线、药物控释及组织再生等方面已有大量应用，尤其是作为组织工程支架材料方面。但聚乳酸材料表面的疏水性强，与细胞亲和力差，且聚乳酸材料缺乏反应性基团，不利于其共价引入多肽和胶原等生物信号分子。

为克服聚乳酸的上述缺点，各种方法被用于对聚乳酸改性。Barrera D A，Zylstra E，Lansbury P T et al.Macrolmol.，1995，28：425-432 Langer以乳酸和赖氨酸的混杂二聚体与乳酸的二聚体丙交酯共聚制备聚(乳酸-co-赖氨酸)，从而在聚乳酸中引入-NH₂；Han D K，Hubbell JA.Macromol.，1996，29：5233-5235，1997，30：6077-6083以丙交酯和甘油在辛酸亚锡存在下于130℃制得甘油封端的聚乳酸，再用丙烯酰氯将其转变成三臂的丙烯酸化乳酸齐聚物，最后将丙烯酸化乳酸齐聚物与聚乙二醇反应，从而在聚乳酸中引入-CH＝CH-、-OH和-COOH反应性基团。John G，Morita M.Macromol.，1999，32：1853-1858以缩肽和L-丙交酯开环共聚合后，与丙烯酰氯作用制备相应含丙烯酸酯侧链的聚合物，从而在聚乳酸中引入-CH＝CH-和酰胺。这些化学改性方法在很大程度上改善了聚乳酸的亲水性和细胞亲和性，但他们都没考虑材料降解过程中的酸性以及聚乳酸降解过程中产生的酸性所引起的酸致自加速体型降解行为。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种新颖的二胺改性聚乳酸，及其常规条件的简便制备方法。本发明的另一目的是提供其作为适于生物医用材料，尤其是组织工程支架材料的用途。

本发明的技术方案是：

一种二胺改性聚乳酸，其特征结构为：其中A为D-乳酸或L-乳酸或D，L-乳酸，n＝250-18000，m＝2-6。白色或微黄色玻璃态聚合物，玻璃转化温度为40℃-52℃，静态水接触角为15°-38°，降解过程中呈中性，不表现酸致自催化体型降解行为。

本发明的二胺改性聚乳酸的制备方法如下：

将聚乳酸与环状酸酐、自由基引发剂混合均匀真空干燥后，真空密封融熔聚合，生成酸酐改性聚乳酸，真空度为0.1-50mmHg；或以氮气、氩气或二氧化碳为惰性保护气体进行融熔聚合。反应时间为2-20小时，温度为50℃-150℃。酸酐用量为0.5％-20％(wt)，自由基引发剂用量为0.1％-10％(wt)。室温下将酸酐改性聚乳酸和H₂N-(CH₂)_m-NH₂(m＝2-6)分别溶于溶剂后，将酸酐改性聚乳酸溶液滴加到二胺溶液中，反应30分钟-2小时，反应温度为10℃-50℃，得二胺改性聚乳酸。溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜。酸酐改性聚乳酸的浓度为5-40克/100毫升，二胺的浓度为5-20克/100毫升，反应时间30分钟-2小时，反应温度为10℃-50℃。将产物溶液滴入过量蒸馏水中，收集絮状沉淀，重复溶解-沉淀三次后，室温下真空干燥得玻璃转化温度为55℃-59.5℃，静态水接触角为15°-38°，白色或微黄色的二胺改性聚乳酸。

本发明的二胺改性聚乳酸可以替代聚乳酸用作生物医用材料，如作为组织工程支架材料或完全可生物降解材料等，大大改善聚乳酸的亲水性并克服聚乳酸降解过程中产生的酸性及相应的酸致自加速体型降解，在降解过程中保持中性。

并且，本发明的二胺改性聚乳酸含有高反应活性的-NH₂和-COOH，可供进一步化学改性，引入生物信号分子，如胶原和多肽，赋予材料生物专一性，成为一种有生物特异性的生医用生物材料，尤其是组织工程材料。

因此，本发明是一种新颖的二胺改性聚乳酸，具有比现有技术文献报道更好的亲水性和潜在的细胞亲和性；在降解过程中克服了乳酸或乳酸寡聚体的酸性而保持中性，不表现酸致自加速体型降解，本身就是一种具有优良亲水性和细胞亲和性的医用生物材料；其结构中同时共价引入了-NH₂-和-COOH，为进一步共价引入胶原、多肽等生物活性分子，赋予聚乳酸生物特异性奠定了基础。另外，本发明的二胺改性聚乳酸的静态水接触角相对于聚乳酸降低了15°-35°。

附图说明

图1是二胺改性聚乳酸的DSC图，表征其玻璃化温度(用峰温表示，T_peak＝59.0℃)。

图2是聚乳酸(a)和马来酸酐改性聚乳酸(b)的红外吸收光谱图及二者的差谱(c)。差谱(c)中在1734cm^-1和1783cm^-1出现了酸酐的特征双峰，表明按本发明所述方法能成功地将酸酐引入到聚乳酸中。

图3a和图3b是聚乳酸和马来酸酐改性聚乳酸的¹³CNRM谱图。聚乳酸(a)与马来酸酐改性聚乳酸(b)相比出现了新峰：δ＝15.615是与季碳相连的甲基产生的化学位移；δ＝72.311是氧单键季碳产生的化学位移；δ＝169.474是酸酐碳原子的化学位移，表明按本发明所述方法能成功地将酸酐引入到聚乳酸中。

图4是马来酸酐改性聚乳酸(a)和乙二胺改性聚乳酸(b)的红外吸收光谱图。二胺改性聚乳酸(b)相对于马来酸酐改性聚乳酸(a)在1680cm^-1处出现了酰胺键的特征吸收；在3100-3700cm^-1处出现的一个宽的中强吸收峰是二胺改性聚乳酸的N-取代酰胺、氨基以及-OH吸收峰的重叠峰，其强度相对于马来酸酐改性聚乳酸(a)在此处的吸收强度已大大提高。这说明按本发明所述方法能成功地将二胺引入到酸酐改性聚乳酸中。

图5是聚乳酸、马来酸酐改性聚乳酸和乙二胺改性聚乳酸的接触角图。该图表明当马来酸酐含量相同时，乙二胺改性聚乳酸的接触角最小，表现出最好的亲水性。

图6是聚乳酸(a)、马来酸酐改性聚乳酸(b)和二胺改性聚乳酸(c)在降解过程中的pH变化。聚乳酸(a)\马来酸酐改性聚乳酸(b)在降解过程中pH都发生下降，且在第4和第5周左右出现了酸致自加速降解现象；而对应的二胺改性聚乳酸(c)在12周的降解过程中pH值略有下降(从6.45降到5.85)，说明二胺改性聚乳酸已克服了聚乳酸和马来酸酐改性聚乳酸在降解过程中的酸性且不表现酸致自加速降解特点

具体实施方式

实施例1 制备马来酸酐改性聚乳酸。将5.0克聚(D，L-乳酸)(分子量为20万，静态水接触角θ＝51°)和0.5克马来酸酐碾成粉末后与15毫克过氧化叔丁基混合均匀，室温下真空干燥48小时后真空融熔密封在15毫升的安培瓶中。50℃反应20小时得无色透明状马来酸酐改性聚乳酸，静态水接触角θ＝66°(CQJ-93型接触角测定仪测定，下同)。将产物溶于15毫升四氢呋喃溶剂后滴入过量蒸馏水中，收集沉淀。重复溶解-沉淀三次。将沉淀在室温下真空干燥72小时得4.2克无色透明的精制马来酸酐改性聚乳酸。静态水接触角θ＝40°，玻璃化转移峰值温度T_peak＝41.7℃(DSC，NETZSCH STA 449C测定，下同)。

实施例2 制备马来酸酐改性聚乳酸。将5.0克聚(D，L-乳酸)(分子量为220万，静态水接触角θ＝51°)与0.5克马来酸酐和15毫克过氧化苯二甲酰溶于装有15毫升四氢呋喃溶剂的50毫升圆底烧瓶中，充分搅拌使混合均匀，室温下真空干燥48小时后真空密封。100℃下反应10小时得无色或微黄色透明状马来酸酐改性聚乳酸，静态水接触角θ＝65°(CQJ-93型接触角测定仪测定，下同)。将产物溶于15毫升四氢呋喃溶剂后滴入过量蒸馏水中，收集沉淀。重复溶解-沉淀三次。将沉淀在室温下真空干燥72小时得4.3克无色透明的精制马来酸酐改性聚乳酸。静态水接触角θ＝39°。玻璃化转移峰值温度T_peak＝41.5℃(DSC，NETZSCHSTA449C测定，下同)。

实施例3 制备乙二胺改性聚乳酸。将5.0克聚(D，L-乳酸)(分子量为220万，静态水接触角θ＝51°)、0.25克马来酸酐和2.5毫克过氧化叔丁基溶于装有15毫升四氢呋喃50毫升圆底烧瓶中，充分搅拌使混合均匀。室温下真空干燥72小时，抽掉四氢呋喃溶剂。氮气保护下于120℃反应6小时，得无色透明的马来酸酐改性聚乳酸。加入100毫升四氢呋喃溶剂使马来酸酐改性聚乳酸充分溶解。将0.25克乙二胺溶于5毫升四氢呋喃后置于10℃恒温水浴中。在搅拌下将马来酸酐改性聚乳酸的四氢呋喃溶液滴加入乙二胺的四氢呋喃溶液中，25分钟内滴完。滴加完毕，保温30分钟后再室温下保温30分钟。将产物溶液滴加入过量的蒸馏水中，收集沉淀，用蒸馏水充分洗涤至洗出液pH＝6-7.5。室温下真空干燥沉淀72小时，得4.1克白色乙二胺改性聚乳酸。玻璃化温度Tg＝55.9℃，静态水接触角θ＝32°。

实施例4 制备乙二胺改性聚乳酸。将5.0克聚(D，L-乳酸)(分子量为220万，静态水接触角θ＝51°)、1.0克马来酸酐和25毫克过氧化叔丁基溶于装有15毫升四氢呋喃的50毫升圆底烧瓶中，充分搅拌使混合均匀。室温下真空干燥72小时，抽掉四氢呋喃溶剂。氮气保护下于150℃反应2小时，得微红色的透明马来酸酐改性聚乳酸。加入25毫升四氢呋喃溶剂使马来酸酐改性聚乳酸充分溶解。将1.0克乙二胺溶于5毫升四氢呋喃后置于10℃恒温水浴中。在搅拌下将马来酸酐改性聚乳酸的四氢呋喃溶液滴加入乙二胺的四氢呋喃溶液中，25分钟内滴完。滴加完毕，保温30分钟。再将产物溶液滴加入过量的蒸馏水中，收集沉淀，用蒸馏水充分洗涤至洗出液pH＝6-7.5。室温下真空干燥沉淀72小时，得4.4克微黄色乙二胺改性聚乳酸。玻璃化温度Tg＝56.5℃(DSC测定)，静态水接触角θ＝15°。

实施例5 制备丁二胺改性聚乳酸。将5.0克聚(D，L-乳酸)、0.5克马来酸酐(分子量为220万，静态水接触角θ＝51°)和15毫克过氧化叔丁基溶于装有15毫升四氢呋喃的50毫升圆底烧瓶中，充分搅拌使混合均匀。室温下真空干燥72小时，抽掉四氢呋喃溶剂。氮气或氩气或二氧化碳保护下于140℃反应15小时，得无色透明马来酸酐改性聚乳酸。加入25毫升四氢呋喃溶剂使马来酸酐改性聚乳酸充分溶解。将0.8克丁二胺溶于15毫升四氢呋喃后置于25℃恒温水浴中。在搅拌下将马来酸酐改性聚乳酸的四氢呋喃溶液滴加入丁二胺的四氢呋喃溶液中，25分钟内滴完。滴加完毕，保温1.5小时。再将产物溶液滴加入过量的蒸馏水中，收集沉淀，用蒸馏水充分洗涤至洗出液pH＝6-7.5。室温下真空干燥沉淀72小时，得4.2克白色丁二胺改性聚乳酸。玻璃化温度Tg＝55.9℃，静态水接触角θ＝25°。

实施例6 制备丁二胺改性聚乳酸。将5.0克聚(D，L-乳酸)(分子量为220万，静态水接触角θ＝51°)、1.0克马来酸酐和30毫克过氧化叔丁基溶于装有15毫升四氢呋喃的50毫升圆底烧瓶中，充分搅拌使混合均匀。室温下真空干燥72小时，抽掉四氢呋喃溶剂。真空密封后于140℃反应15小时，得微红色透明马来酸酐改性聚乳酸。加入25毫升四氢呋喃溶剂使马来酸酐改性聚乳酸充分溶解。将1.2克丁二胺溶于15毫升四氢呋喃后置于25℃恒温水浴中。在搅拌下将马来酸酐改性聚乳酸的四氢呋喃溶液滴加入丁二胺的四氢呋喃溶液中，25分钟内滴完。滴加完毕，保温1.5小时。再将产物溶液滴加入过量的蒸馏水中，收集沉淀，用蒸馏水充分洗涤至洗出液pH＝6-7.5。室温下真空干燥沉淀72小时，得4.7克微黄色丁二胺改性聚乳酸。玻璃化温度Tg＝56.2℃，静态水接触角θ＝19°。

实施例7 制备己二胺改性聚乳酸。将5.0克聚(D，L-乳酸)(分子量为50000，静态水接触角θ＝51°)、0.05克马来酸酐和5毫克过氧化二苯甲酰溶于装有15毫升二氯甲烷的50毫升圆底烧瓶中，充分搅拌使混合均匀。室温下真空干燥72小时，抽掉二氯甲烷溶剂。真空密封后于100℃反应15小时，得无色透明马来酸酐改性聚乳酸。加入25毫升N，N-二甲基甲酰胺溶剂使马来酸酐改性聚乳酸充分溶解。将0.1克己二胺溶于10毫升N，N-二甲基甲酰胺后置于40℃恒温水浴中。在搅拌下将马来酸酐改性聚乳酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液滴加入己二胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，30分钟内滴完。滴加完毕，保温2小时。将产物溶液滴加入过量的蒸馏水中，收集沉淀。再将沉淀溶于15毫升四氢呋喃后，滴入过量蒸馏水中，收集沉淀，用蒸馏水充分洗涤沉淀至洗出液pH＝6-7.5。室温下真空干燥沉淀72小时，得4.1克白色己二胺改性聚乳酸。静态水接触角θ＝38°。

实施例8 制备己二胺改性聚乳酸。将5.0克聚(D，L-乳酸)(分子量为300万，静态水接触角θ＝51°)、0.5充马来酸酐和25毫克过氧化二苯甲酰溶于装有15毫升二氯甲烷的50毫升圆底烧瓶中，充分搅拌使混合均匀。室温下真空干燥72小时，抽掉二氯甲烷溶剂。真空密封后于100℃反应15小时，得无色透明马来酸酐改性聚乳酸。加入25毫升N，N-二甲基甲酰胺溶剂使马来酸酐改性聚乳酸充分溶解。将1.0克己二胺溶于15毫升N，N-二甲基甲酰胺后置于40℃恒温水浴中。在搅拌下将马来酸酐改性聚乳酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液滴加入己二胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，30分钟内滴完。滴加完毕，保温1.5小时。将产物溶液滴加入过量的蒸馏水中，收集沉淀。再沉淀溶于15毫升四氢呋喃后，滴入过量蒸馏水中，收集沉淀，用蒸馏水充分洗涤沉淀至洗出液pH＝6-7.5。室温下真空干燥沉淀72小时，得4.6克白色己二胺改性聚乳酸。静态水接触角θ＝26°。

实施例9 体外降解过程中pH测定。将重量约0.5克的聚(D，L-乳酸)(分子量为220万，静态水接触角θ＝51°)、马来酸酐改性聚乳酸以及对应的乙二胺改性聚乳酸(都由分子量为220万、静态水接触角θ＝51°的聚乳酸改性而得)分别溶于四氢呋喃溶剂后溶液浇注成膜于培养皿(直径＝20mm，高＝25mm)中。待成膜后真空干燥。然后加入4毫升pH6.45的蒸馏水，密封，置于37±0.1℃的培养箱中。每隔一周用PHS-2型酸度计测溶液pH值，共测定12周。结果如说明书附图6所示。

Claims

1.一种二胺改性聚乳酸，其结构特征为：其中A为D-乳酸或L-乳酸或D，L-乳酸，n＝250-18000，m＝2-6。

2.一种权利要求1所述的二胺改性聚乳酸的制备方法，其特征是：

(1)将聚乳酸与环状酸酐、自由基引发剂混合均匀真空干燥后，真空下密封融熔聚合，生成酸酐改性聚乳酸，真空度为0.1-50mmHg；或以氮气、氩气或二氧化碳为惰性保护气体进行融熔聚合，反应时间为2-20小时，温度为50-150℃；所用酸酐为脂肪族酸酐或芳香族酸酐，用量为0.5％-20％(wt)；所用自由基引发剂为过氧化苯二甲酰或过氧化叔丁基常用引发剂，用量为0.1％-10％(wt)；

(2)将酸酐改性聚乳酸和H₂N-(CH₂)_m-NH₂(m＝2-6)分别溶于溶剂用后，将酸酐改性聚乳酸溶液滴加到二胺溶液中，反应30分钟-2小时，反应温度为10℃-50℃，得二胺改性聚乳酸；酸酐改性聚乳酸的浓度为5-40克/100毫升，二胺的浓度为5-20克/100毫升；

(3)将产物溶液滴加入过量蒸馏水中，收集絮状沉淀，用蒸馏水充分洗涤沉淀至洗出液pH＝6-7.5，室温下真空干燥沉淀，得白色或微黄色精制二胺改性聚乳酸。

3.根据权利要求2所述的二胺改性聚乳酸的制备方法，其特征在于：所述的将聚乳酸与环状酸酐、自由基混合均匀，包括将聚乳酸和环状酸酐碾成粉末后与自由基引发剂混合均匀和将聚乳酸、环状酸酐、自由基引发剂溶于溶剂后，充分搅拌混合均匀，然后真空抽掉溶剂；溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯。

4.根据权利要求2或3所述的二胺改性聚乳酸的制备方法，其特征在于：所说的聚乳酸为聚(D-乳酸)或聚(L-乳酸)或聚(D，L-乳酸)，分子量为50000-3,000,000。

5.根据权利要求2所述的二胺改性聚乳酸的制备方法，其特征在于：所说溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。

6.根据权利要求1所述的二胺改性聚乳酸，其特征在于二胺改性聚乳酸是白色或微黄色的玻璃态聚合物，其玻璃化温度为55℃-59.5℃，具有优良的亲水性，其静态水接触角为15°-38°。

7.根据权利要求1所述的二胺改性聚乳酸，其特征在于二胺改性聚乳酸在降解过程中保持中性，不表现酸致自加速降解特征。

8.一种权利要求1或2或3所述的二胺改性聚乳酸的用途，其特征是作为生物医用材料和完全可降解材料。

9.根据权利要求6所述的二胺改性聚乳酸的用途，其特征在于作为组织工程支架材料或完全可生物降解材料。

10.一种权利要求1或2或3所述的二胺改性聚乳酸的用途，其特征在于：可供进一步化学改性，引入多肽、胶原等生物信号分子。