CN1144834C - 一类采用不饱和环状酸酐或不饱和环状酰亚胺改性聚乳酸的方法、改性物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类采用不饱和环状酸酐或不饱和环状酰亚胺改性的聚乳酸高分子材料及其合成方法和应用。其目的在于改性后的聚乳酸具有可再修饰的结构链，同时赋予比非改性的聚乳酸更优良的力学和生物学特征，所得到的改性聚乳酸可非常有效地用于组织工程支架，组织内固定材料及农业、包装等领域的生物降解聚合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚乳酸改性物的制造方法，更确切地说，本发明涉及一种由乳酸的环状二聚物丙交酯(lactide)或聚乳酸与改性物不饱和环状酸酐和不饱和环状酰亚胺开环聚合、自由基接枝和交联的反应。
背景技术
从二十世纪六十年代开始，生物可降解材料(Biodegradable materials)聚乳酸的合成和开发受到了人们的广泛关注。该材料的突出优点在于其良好的生物相容性(Biocompatibility)、可降解性以及比较适中的机械强度。众多文献指出，聚乳酸材料植入体内时基本上没有明显炎症现象的发生，它降解的产物是生物体内可代谢的乳酸，毒性相当小；此外，由高分子量的L型聚乳酸加工成的骨固定器的初始拉伸模量(～11GPa)和干骨的模量(～17GPa)相当接近，而且随着骨损伤的愈合，聚乳酸缓慢降解，使得应力能够正常地沿着骨干传递，这样就在一定程度上避免了使用金属器件和陶瓷器件时出现的应力长期局部集中和骨质疏松症的发生。目前，由于聚合方法的改进和催化剂研究的进展，D，L型聚乳酸的分子量也可达到几十万甚至上百万，其较低廉的价格使得它在医学中的应用逐渐得到重视。可降解材料植入体内或作为手术缝合线时还有一个明显的优点是避免二次手术或者拆线给病人带来痛苦。
但是长期的观察和研究发现聚乳酸材料仍存在一些问题，这些问题在一定程度上制约了聚乳酸材料的大规模应用。特别是目前组织工程学的发展对支撑材料(Scaffold)提出了较一般生物可降解材料更多的要求，要求它具有适合的力学和加工性质，同时最好能结合上组织特异的粘附因子、生物因子、正负电荷等以诱导细胞和组织的生长。分子结构和功能基单一的聚乳酸显然难以达到此目的。此外，聚乳酸属聚酯类材料，其疏水性的表面所吸附的培养液中的因子不易被细胞生长过程自身分泌的因子所置换，它与亲水性表面比较起来不利于细胞生理功能的实现。这也成为组织工程应用中的一大限制。因此还有必要改变材料表面的亲/疏水状况。
对聚合成的报道较多，在诸如美国第4057537号专利的说明书、欧洲第261572号说明书，中国专利1167776A都涉及到。
目前对高分子量聚乳酸改性的专利在中国还没见报道，对聚乳酸改性的主要文献如下：
(1)宋谋道，朱志亮，张邦华等.聚乙二醇改性聚乳酸的研究.高分子学报.1998(4)：454
(2)熊成东，戴琦，邓先模.聚乳酸-聚丙二醇嵌段共聚物的研究.化学通报.1994(5)：59
(3)Eguiburu JL，Fernandez MJ.Graft copolymers for biomedical applicationsprepared by free radical polymerization of poly(l-lactide)macromonomers withvinyl and acrylic monomers.Polymer，1996，37：3615-3622
(4)Joziasse CAP，Veenstra H，Topp MDC.Rubber toughened linear andstar-shaped poly(d，l-lactide-co-glycolide)：synthesis，properties and in vitrodegradation.Polymer，1998，39：467-473
(5)Breitenbach A，Kissel T.Biodegradable comb polyesters：part 1 synthesis，characterization and structural analysis of poly(lactide)and poly(lactide-co-glycolide)grafted onto water-soluble poly(vinyl alcohol)as backbone，Polymer，1998，39：3261-3270
(6)范昌烈、李兵、刘振华等.DL-丙交酯与2-氢-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环己烷的开环共聚研究.高等学校化学学报.1995，16(6)：971-973
(7)Denise C，Li N，Ramani N，Philippe D.Maleation of Polylactide(PLA)byreactive extrusion(采用反应挤出法制备马来酸酐改性聚乳酸)，J Applied PolySci.1999，72：477-485
研究者们采用聚二醇或多元醇与丙交酯共聚，将聚醇残基引入聚乳酸主链，对聚乳酸改性，它增加了聚乳酸链的柔顺型，并在一定程度上改善其亲水性(参见文献1，2)。采用自由基接枝方法用含乙烯基的醇或丙烯酸改性聚乳酸，在侧链上引入-OH或-COOH，改善了它的亲水状况(参见文献3)。此外，有许多采用丙交酯与乙交酯、己内酯、亚磷酸酯等共聚在主链上引入其它基团，制备改性聚乳酸，它们在一定程度上改善了聚乳酸的亲水性、降解性能和柔韧性(参见文献4，5，6)。采用不饱和环状酸酐为改性物，在文献(7)中有报导，此文献中明确提出是首次报道。该研究是在加工的条件下，通过挤出反应，在自由基引发剂的作用下进行的，反应条件为180-200℃，引发剂浓度为0-0.5％，反应改善了聚乳酸的亲水性能和与其它生物可降解性物质，如淀粉的界面亲和性能。但在此反应过程中，由于高温条件和挤出操作，使得聚乳酸主链有较大程度的降解，可以预见，改性后的聚乳酸的力学性能和降解时间会降低，这就降低了聚合反应效率，也与医学应用的要求相背。
本发明的目的是在聚乳酸分子结构中引入具有较大反应活性的基团，它除了具有现有改性技术的特点以外，如改善聚乳酸的亲水性和柔韧性，它的活性基团赋予了聚乳酸可再反应的基础，从而可以在聚乳酸上继续接上一些生物活性物质，如生长因子、粘附因子、组织因子等，使聚乳酸具有生物活性，同时不降低材料的力学强度。
本发明提供了一种采用不饱和环状酸酐和不饱和环状酰亚胺改性聚乳酸的方法，通过改性物在聚乳酸侧链上的自由基加成引入环状的酸酐或酰亚胺残基，通过改性物与聚乳酸的开环反应在主链上引入不饱和基团，在一定程度上改善了聚乳酸材料的脆性和亲水性，同时赋予它具有较大反应活性的、能发生开环反应的侧链和能发生交联反应的主链基团，而且反应在较温和的条件下进行，大大降低了改性过程聚乳酸主链的降解可能性，比非改性的聚乳酸有更优良的力学和生物学特征。
本发明以丙交酯或聚乳酸为原料，采用不饱和环状酸酐或不饱和环状酰亚胺为改性物，改性方法的路线如下：
I.以丙交酯为原料
注：过氧化苯甲酰的英文缩写为BPO
即，以丙交酯为原料时，将丙交酯与改性物混合均匀后，加入催化剂辛酸亚锡和过氧化苯甲酰，在设定的条件下反应。
II.以聚乳酸为原料
即，以聚乳酸为原料时：将聚乳酸和改性物混合均匀后，加入催化剂过氧化苯甲酰，在设定的条件下反应。
在本发明中，可以使用L交酯，D交酯，D，L交酯或它们的混合物，也可以使用L聚乳酸，D聚乳酸，D，L聚乳酸或它们的混合物。
在本方法中的不饱和环状酸酐为马来酸酐，不饱和环状酰亚胺为马来酰亚胺，其添加量为相对于交酯或聚乳酸的0.5-30wt％。当其添加量低于0.5wt％时，改性物与聚乳酸的性能差别不大，当超过30wt％时，改性物的玻璃化温度太低，室温下呈粘弹态，难以成型加工。更好的改性物用量为1-10wt％。
在本发明中可以使用能催化丙交酯的开环聚合法合成聚乳酸用的催化剂，包括稀土金属，如钛、镧等，镍、锌、铝等的有机酸盐、醇盐或氧化物，但出于活性和医用角度考虑，以辛酸亚锡为好，因为它是美国FDA批准食用的物质。在此发明中，涉及的另一催化剂为能引发自由基聚合反应的物质，包括过氧化物、偶氮类化合物、氧化还原引发剂等，从价格和催化活性及催化温度考虑，以过氧化苯甲酰为好。本发明的催化剂用量为相对于丙交酯或聚乳酸的0.0001-1wt％。用量低于0.0001wt％时，引发效率太低，难以生成高分子量化合物，用量高于1wt％时，生成的聚合物分子量也太低，更适合的用量为0001-0.1wt％。
在本发明中，最好是在100-180℃下进行反应。反应温度不到100℃，则反应速度缓慢，当温度超过180℃，则聚合物易着色。更好的聚合温度为120-160℃。本发明的聚合反应所需的时间应原料为丙交酯或聚乳酸而不同。原料为丙交酯时需要的时间较长，但超过30h，聚合物解聚的可能性加大。原料为聚乳酸时需要的时间较短，但低于2h，改性反应没有进行到底，造成原料的浪费和改性物的组成不稳定。更佳的改性反应时间为6-24h。
采用本发明的改性方法得到的改性聚乳酸产品的结构为：
粘均分子量分布为10-400万；玻璃化温度为38-42℃；熔点为136-141℃。
因此，本发明涉及一种采用不饱和环状酸酐或不饱和环状酰亚胺改性聚乳酸的方法，步骤为：以丙交酯为原料加入催化剂辛酸亚锡合成聚乳酸；再以聚乳酸为原料，将聚乳酸和改性物混合均匀后，加入催化剂过氧化苯甲酰，在设定的条件下反应，其中改性物不饱和环状酸酐或不饱和环状酰亚胺的添加量为相对于聚乳酸重量的5-30％，改性反应温度为100-140℃，时间为2-10h；过氧化苯甲酰的用量为相对于聚乳酸重量的0.1-1％。
本发明所述的不饱和环状酸酐为马来酸酐，不饱和环状酰亚胺为马来酰亚胺。
在对本发明所述材料的细胞相容性实验研究中发现，它对正常细胞有良好的相容性，正常细胞在材料上可有效地粘附、铺展、增殖、并分泌功能性物质；而对肝癌细胞的生长则有显著地抑制作用，抑制率约50％，抑制肝癌细胞生长的主要方式为诱导细胞的凋亡。因此，根据材料的这一特性，在医学中，除了将此材料应用作正常组织的修复支架以外，还将它用于肝癌组织缺陷的功能化修复支架，如在手术切除肝癌组织的修复中，利用此材料作支架，在它上面接种肝组织的正常细胞，经培养后移植入切除的肝癌组织的位置，由于材料对正常肝细胞的相容性和对肝癌细胞的凋亡作用，可促进正常细胞在材料上的生长，并促使组织中可能残留的肝癌细胞凋亡。这样可使手术切除的组织修复。又如，利用正常组织细胞的迁移性，可将材料单独用做肝癌组织缺陷的修复。此外，利用材料的这个特性，将它用作抗肝癌药物的的包囊缓释剂，它对组织的良好相容性大大降低了抗肝癌药物对正常组织的副作用；它对肝癌细胞的促凋亡性质可辅助抗肝癌药物的治疗。
实例1马来酸酐改性聚乳酸的制备
取纯化后的D，L-丙交酯300g，相对于交酯的1wt％的马来酸酐，作为催化剂的辛酸亚锡0.001wt％和过氧化苯甲酰0.001wt％于500ml烧瓶中，在N2气流中混合均匀后，密封，在160℃的恒定温度下反应24h。反应产物经分离纯化后用于各种性能测试。
实例2马来酸酐改性聚乳酸的制备
取聚乳酸300g，相对于聚乳酸的10wt％的马来酸酐，作为催化剂的过氧化苯甲酰0.1wt％于500ml烧瓶中，在N2气流中混合均匀后，密封，在120℃的恒定温度下反应6小时。
实例3马来酰亚胺改性聚乳酸的制备
取纯化后的D，L-丙交酯300g，相对于交酯的0.5wt％的马来酰亚胺，作为催化剂的辛酸亚锡0.0001wt％和过氧化苯甲酰0.001wt％，于500ml烧瓶中，在N2气流中混合均匀后，密封，在180℃的恒定温度下反应30h。反应产物经分离纯化后用于测试各种性能。
实例4马来酰亚胺改性聚乳酸的制备
取聚乳酸300g，相对于聚乳酸的30wt％的马来酰亚胺，作为催化剂的过氧化苯甲酰1wt％于500ml烧瓶中，在N2气流中混合均匀后，密封，在100℃的恒定温度下反应2小时。
实例5马来酸酐改性聚乳酸的制备
取聚乳酸300g，相对于聚乳酸的5wt％的马来酸酐，作为催化剂的过氧化苯甲酰0.5wt％于500ml烧瓶中，在N2气流中混合均匀后，密封，在140℃的恒定温度下反应10小时。
实例6马来酰亚胺改性聚乳酸的制备
取纯化后的D，L-丙交酯300g，相对于交酯的20wt％的马来酰亚胺，作为催化剂的辛酸亚锡0.8wt％和过氧化苯甲酰0.6wt％，于500ml烧瓶中，在N2气流中混合均匀后，密封，在180℃的恒定温度下反应28h。反应产物经分离纯化后用于测试各种性能。
发明效果：本发明所选的两种改性物——不饱和环状酸酐(I)和不饱和环状酰亚胺(II)，除了其本身有良好的生物相容性以外，它具有比采用过的改性物更大的反应活性，它可以开环共聚和自由基接枝两种方式与丙交酯和聚乳酸反应，产物中含有可再修饰的、具有较大反应活性的酸酐基团、酰亚胺基团和乙烯基团。本发明在一定程度上改善了聚乳酸材料的脆性和亲水性，同时赋予它可再修饰的结构链，并根据使用用途的要求再增加强度，或结合一些细胞因子以满足组织工程的要求。此方面的研究正在进行，目前已取得了一些令人感到兴奋的结果。
由本发明的方法得到的改性聚乳酸可非常有效地用于组织工程支架，组织内固定材料及农业、包装等领域的生物降解聚合物。
图1为采用Nicolet 20 SXB型红外光谱仪对聚乳酸及改性聚乳酸的结构测试结果(为方便结构的对比，用手描结果显示)。图中a：聚乳酸；b：改性聚乳酸；c：改性聚乳酸和聚乳酸的差谱。红外光谱图中非常清楚的表明了分子结构的变化，在图c中，1734cm-1和1773cm-1处出现的双吸收峰是酸酐键的特征强吸收，这说明体系中引入了酸酐键。在3000cm-1附近有三处烷基C-H的伸缩振动也出现了变化，这说明了体系中出现了新形式的烷基，这些变化无疑是CH＝CH键和CH键的变化所产生的。在图b中和图c中1600cm-1附近处均出现了吸收峰，这是碳碳双键特征吸收出现的位置，此外，差减谱中3060cm-1也出现了碳碳双键中CH＝CH的吸收，这是对碳碳双键存在的进一步证明。碳碳双键显然是通过马来酸酐在聚乳酸分子的末端进行开环反应引入的。结果显示改性物以开环共聚和自由基接枝的反应方式与丙交酯或聚乳酸反应生成了改性聚乳酸。其结构中含有
和
图2-1和图2-2和表1为采用Instroll 1011拉伸机对聚乳酸及改性聚乳酸的力学性能测试结果之一。图中a为聚乳酸，b，c，d为不同马来酸酐比例改性的聚乳酸，结果显示改性后的聚乳酸的有更大的耐压缩性能。
表1 材料的力学性能
样品 聚乳酸 改性聚乳酸1 改性聚乳酸2 改性聚乳酸3
断裂强度(MPa) 5.0 - 22.4 8.8
压缩摸量(Mpa) 25.2 - 62.9 49.8
表2为采用微管吸吮技术对成骨细胞在聚乳酸及改性聚乳酸材料上的粘附性能测试结果之一。结果显示改性后的聚乳酸对成骨细胞的粘附性能增强。对成骨细胞有良好的相容性。
表2
材料 样品数 粘附力(10-10N) 单位面积粘附力(102N/M2)
聚乳酸 40 72.093±12.083 0.1743±0.0697
改性聚乳酸 38 108.6904±39.398 0.2248±0.1690
玻璃 25 12.019±0.844 0.0606±0.0074
图3为采用Hitachi-600透射电子显微镜观察得到的改性聚乳酸对肝癌细胞的促凋亡作用电镜照片。
Claims (3)
1、一种采用不饱和环状酸酐或不饱和环状酰亚胺改性聚乳酸的方法，步骤为：以丙交酯为原料加入催化剂辛酸亚锡合成聚乳酸；再以聚乳酸为原料，将聚乳酸和改性物混合均匀后，加入催化剂过氧化苯甲酰，在设定的条件下反应，其中改性物不饱和环状酸酐或不饱和环状酰亚胺的添加量为相对于聚乳酸重量的5-30％，改性反应温度为100-140℃，时间为2-10h；过氧化苯甲酰的用量为相对于聚乳酸重量的0.1-1％。
2、如权利要求1所述的改性聚乳酸的方法，其特征在于，所述的不饱和环状酸酐为马来酸酐，不饱和环状酰亚胺为马来酰亚胺。
3、权利要求1所述的改性聚乳酸的方法得到的改性聚乳酸产品作为抑制肝癌细胞生长的医用材料及原料的应用。
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