CN1416895A - 鱼类催熟激素缓释微球注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
鱼类催熟激素缓释微球注射剂，其特征是：微球中含有激素与缓释剂，激素与缓释剂的质量比等于、小于0.01％。由于缓释剂微球已经具有明显的缓释作用，可以达到激素在鱼体内缓慢释放的效果。优化方案是将激素粉状微球放入棉籽油中混匀，制成悬浮液。本注射剂的制备方法是：先将缓释剂以蒸馏水溶化，按激素与缓释剂的质量比为小于0.01％的比例加入鱼类催熟激素，将含鱼类催熟激素的缓释剂制成W/O型乳状液，加入化学交联剂固化。由于棉籽油也有缓释作用，这样，激素从明胶微球释放，才从棉籽油释放到鱼体内，进入鱼体内循环，双重的缓释作用延续更好地延续了激素释放时间，从而加强了激素对鱼体的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种鱼类催熟激素缓释微球注射剂，以及这种注射剂的制备方法。
背景技术
在水产养殖业中，鱼类的繁育是一个十分重要的环节，在这个环节中，鱼类催熟激素的使用几乎成为比不可少的手段。目前，国内水产养殖业在鱼类人工繁殖方面，绝大多数使用激素水溶液注射法进行。这种方法已经使用几十年，激素水溶液包括：促性腺激素释放激素类似物(LHRHa)、鲤鱼垂体(PG)和人绒毛膜促性腺激素(HGG)等，一般采用鱼用生理盐水配制成溶液注射使用。这种方法用于诱导卵母细胞最后成熟和卵母细胞未完成卵黄形成的鱼排卵是不够的，会导致排卵量、受精率和孵化率低，产下的卵质量较差，培育的鱼种体质也差，因此操作中往往需要重复注射才能获得成功。而多次注射操作会对鱼造成较大压力，从而降低外源激素的功效。同时，不是所有鱼都能用这种激素水溶液来诱导成熟的，许多洄游性鱼类，如鳗鱼、暗纹东方 、鲥鱼等在全人工养殖条件下，由于生存环境的改变，鱼类下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)分泌异常或被抑制，导致脑垂体促性腺激素(GtH)生成和分泌减少，内分泌生理失调，导致性腺发育停止甚至退化，所以不能象野生亲鱼那样，注射LHRHa和PG等激素溶液就可以进行催产成功。使用LHRHa、PG或HCG的生理盐水溶液直接注射后，激素在血液循环中很快被降解掉，虽然作用效果强，但持续时间很短。另外，由于激素为多肽和蛋白，进入鱼体内后，不仅数小时即被鱼体自身所清除，而且多次注射和注射剂量的加大，会导致鱼体对外来蛋白产生免疫效应，从而使激素效应大大降低。因此，需要采用新的技术将激素输送到鱼体内，延缓激素释放，延长激素的作用时间以促进卵母细胞最后成熟，同时减少操作引起的对鱼的压力。
激素缓释技术有：胆固醇埋植法、W/O/W复乳法制备激素缓释剂，对鳗鲡进行催熟和催产，获得成功。国外学者使用胆固醇埋植、合成聚合物微球注射、EVAc埋植进行海洋鱼类的繁殖。埋植法操作时需要特定的埋植器，由于植入物为固体，药物装载量固定，而鱼大小不定，故剂量控制较难。合成聚合物物理性质稳定，近来使用很多，尤其是聚乳酸类聚合物，由于其生物体内的相容性和可降解性，国内外均研究较多。但此类合成聚合物聚合过程精细复杂，国内价格比较昂贵，如PLGA近年来在医学上广泛应用，但PLGA价格昂贵，且难以获得。国外sigma-aldrich公司、伯明翰公司等有售，价格十分昂贵。国内仅中国科学院成都有机化学研究所等几家单位合成，难以推广普及。许多现代医学、药学方面的缓释技术没有向鱼类人工繁殖中转化。为此，国内鱼类人工繁殖市场急需一种长效、方便、制作价格低廉的激素缓释技术。
发明内容
本发明将提供一种鱼类催熟激素的新的缓释技术，该技术将适合我国鱼类养殖业对鱼类注射催熟的繁育习惯，克服传统的催熟激素注射需要重复注射、激素效应降低、多次注射导致鱼体免疫效应等缺陷，同时克服胆固醇埋植法、W/O/W复乳法制备激素缓释剂等激素缓释技术的剂量较难控制、价格比较昂贵、难以推广普及等不足，新的缓释技术是一种鱼类催熟激素的微球注射剂，本发明还将提供这种注射剂的制备方法。
实现上述发明目的的方案是：鱼类催熟激素缓释微球注射剂，其特征是：微球中含有激素与缓释剂，激素与缓释剂的质量比等于、小于0.01％。由于缓释剂微球已经具有明显的缓释作用，可以达到激素在鱼体内缓慢释放的效果。进一步的优化方案是：注射剂中除微球外，还含有植物油，例如棉籽油、食用色拉油、花生油(椰子油也可以使用，但椰子油在低温时凝固，注射时容易堵塞针孔，且鱼注射后容易发生死亡)。即：将激素粉状微球放入植物油中混匀，制成悬浮液。即在使用时，将微球加入适量植物油中，用注射器反复抽射混匀，根据鱼体重量及注射剂量进行注射，从胸鳍基部注入腹腔。这里所说的“鱼类催熟|激素”包括现有技术中常用的水溶性多肽与蛋白类。所说的“缓释剂”主要包括两大类：(1)天然聚合物，如明胶、葡聚糖、白蛋白、甲壳素等。(2)合成聚合物，如聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸(PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚己内酯、聚羟丁酸等。
鱼类催熟激素缓释微球注射剂的制备方法，步骤如下：
先将缓释剂以蒸馏水溶化，
按激素与缓释剂的质量比为小于0.01％的比例加入鱼类催熟激素，
将含鱼类催熟激素的缓释剂制成W/O型乳状液，
加入化学交联剂固化。
这里所说的“化学交联剂”是指醛类与异丙醇。醛类如戊二醛，还可以用甲醛，但要调pH值到8.5，而LHRHa在碱性条件下容易降解。所用的乳化剂包括：span-80、Tween-80等。
对以上步骤，推荐以下具体优化方案：
先将明胶放入蒸馏水，开水水浴，使明胶完全溶化，
降温至50℃左右，按激素与明胶的质量比为小于0.01％的比例将激素加入，混匀，
取液体石蜡，加入span-80，水浴至60℃，均匀搅拌，
将激素明胶乳化液加入搅拌状态的液体石蜡中，搅拌数分钟，然后迅速降温至5℃以下，
加入戊二醛，继续搅拌，然后加入异丙醇，继续搅拌，
将液体倒入抽滤漏斗，抽滤，先后用丙酮和无水乙醇洗涤，即可得粉状微球。
所需设备：烧杯，水浴锅，搅拌器，抽滤机，抽滤瓶及其配套漏斗，滤纸。所需药品与试剂：药物明胶，蒸馏水，液体石蜡，冰块，戊二醛，异丙醇，丙酮，无水乙醇。
所制微球放入4℃冰箱保存，3月内使用。在注射时再用棉籽油混匀，由于棉籽油也有缓释作用，这样，激素从明胶微球释放，才从棉籽油释放到鱼体内，进入鱼体内循环，双重的缓释作用延续更好地延续了激素释放时间，从而加强了激素对鱼体的作用。
药物明胶价格低廉，容易获得，且明胶微球制作工艺简单，具体使用时只需普通注射器即可进行。激素自明胶微球、棉籽油释放到鱼体内后，由于释放缓慢，释放量少，进入体内血液循环，可持续刺激鱼脑垂体合成和释放GtH，又不易使鱼体产生抗体。GtH正反馈于性腺，从而促进性腺发育和成熟。
具体实施方式
实施例1，先将1g明胶以10mL蒸馏水，开水水浴，使明胶完全溶化，待其温度下降至50℃左右时，按激素与明胶的质量比为小于0.01％的比例将激素加入，混匀，
取100mL液体石蜡，加入1mL的span-80，水浴至60℃，均匀搅拌，搅拌速度为700r/min，
将激素明胶溶液加入搅拌状态的液体石蜡中，搅拌10-15分钟，然后迅速转入冰浴状态，继续搅拌，直到液体温度降至5℃以下，
将搅拌速度调至500r/min左右，加入20mL戊二醛，继续搅拌60min，然后加入100mL异丙醇，继续搅拌10min，将液体倒入抽滤漏斗，抽滤，丙酮洗涤三次，无水乙醇洗涤一次，即可得粉状微球。
所制微球放入4℃冰箱保存，3月内使用。在注射时再用棉籽油混匀。
实施例2，与实施例1基本相同，但缓释剂采用葡聚糖。化学交联剂采用甲醛与异丙醇，并调pH值到8.5。同时以色拉油代替棉籽油。乳化剂采用Tween-80。
实施例3，与实施例1基本相同，但缓释剂采用白蛋白。以花生油代替棉籽油。
实施例4，与实施例1基本相同，但缓释剂采用甲壳素。
实施例5，与实施例1基本相同，但缓释剂采用聚乳酸。
实施例6，与实施例1基本相同，但缓释剂采用聚丙交酯。
实施例7，与实施例1基本相同，但缓释剂采用聚乳酸-羟乙酸(PLGA)。
实施例8，与实施例1基本相同，但缓释剂采用聚丙交酯乙交酯(PLCG)。
实施例9，与实施例1基本相同，但缓释剂采用聚己内酯。
实施例10，与实施例1基本相同，但缓释剂采用聚羟丁酸。
Claims (6)
1、一种鱼类催熟激素缓释微球注射剂，其特征是：微球中含有激素与缓释剂，激素与缓释剂的质量比等于、小于0.01％。
2、按照权利要求1所述的鱼类催熟激素的粉状微球注射剂，其特征是：注射剂中除微球外，还含有植物油。
3、按照权利要求1或2所述的鱼类催熟激素的粉状微球注射剂，其特征是：缓释剂是指：明胶、葡聚糖、白蛋白、甲壳素、聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸、聚丙交酯乙交酯、聚已内酯、聚羟丁酸中的一种或几种。
4、一种权利要求1所述的鱼类催熟激素的粉状微球注射剂的制备方法，步骤是：
先将缓释剂以蒸馏水溶化，
按激素与缓释剂的质量比为小于0.01％的比例加入鱼类催熟激素，
将含鱼类催熟激素的缓释剂制成W/O型乳状液，
加入化学交联剂固化。
5、按照权利要求4所述的鱼类催熟激素的粉状微球注射剂的制备方法，具体步骤为：
先将明胶放入蒸馏水，开水水浴，使明胶完全溶化，
降温至50℃左右，按激素与明胶的质量比为小于0.01％的比例将激素加入，混匀，
取液体石蜡，加入span-80，水浴至60℃，均匀搅拌，
将激素明胶乳化液加入搅拌状态的液体石蜡中，搅拌数分钟，然后迅速降温至5℃以下，
加入戊二醛，继续搅拌，然后加入异丙醇，继续搅拌，
将液体倒入抽滤漏斗，抽滤，先后用丙酮和无水乙醇洗涤，即可得粉状微球。
6、按照权利要求4或5所述的鱼类催熟激素的粉状微球注射剂的制备方法，其特征是增加有以下步骤：
激素粉状微球放入植物油中混匀，制成悬浮液。
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