CN1416523A - 精密液体保持器的探针端头的对准 - Google Patents

Abstract

精密液体保持器(20)的探针驱动系统(24)按顺序将多个探针阵列(30)的探针端头(36)插入定位床(28)上公知位置上的定位插孔(76)内。通过驱动探针端头(36)和定位插孔(76)侧壁(88)上的点接触并检测这种接触，确定每个探针端头(36)的位置。绘制探针端头(36)的位置，用于检查探针阵列(30)的偏斜。重叠探针端头的位置以确定探针端头的分布。如果探针端头(36)过度偏斜，将其插入定位插孔(76)内，朝向侧壁(88)驱动该探针端头，弯曲该探针，减少探针端头(36)的偏斜。确定探针端头分布的中心，探针驱动系统(24)将该中心作为整体校正系数使用。将具有公知位置的探针端头(36)插入间隔分布的定位插孔(78，80)内，以便检测定位床的偏斜。

Description

精密液体保持器的探针端头的对准

发明领域

本发明涉及使一种精确自动液体处理器的探针端头对正。

背景技术

在制药、染色体组和类蛋白体研究以及药品研制实验室内和其它生物技术应用中，在不同的实验工序中，使用自动液体处理器处理实验样品。例如液体处理器被用于生物工艺和制药液体化验程序、准备样品、化合物分布、微系统制造等。一种自动液体处理器具有工作台，其支撑样品容器阵列。广泛地使用集成有很多样品容纳容器或插孔阵列的样品包含板。液体处理器具有多个探针阵列，移动液体处理器，使所述探针阵列和一个或多个样品容纳插孔对齐，以便执行诸如将液体添加到所述插孔内的操作。

人们希望降低利用自动液体处理器所处理的样品的体积。大小约为3英寸×5英寸半并具有由96个插孔组成的X-Y阵列的样品包含板已经被广泛地使用，所述96个插孔按照8×12的孔的图案排列。为了增加处理量并减少样品成分的消耗量，这些板被同样大小但是具有更小插孔例如按照16×24的孔的图案排列的384个插孔的阵列的微型板代替。这种趋向不断发展，需要一种能够应付具有由更多数量的体积为毫微升级别的插孔所组成的高密度阵列的微型板的自动液体处理器。目前所使用的和以前所使用板具有相同大小的高密度微型板具有按照32×48图案排列的1536个插孔。

具有由小的密集分布的插孔所组成阵列的微型板向自动液体处理器提出了严重的挑战。在操作中，操作者必须准确地将多探针阵列中的每个探针和相应数量的样品容纳插孔对正。由于插孔的尺寸和间距下降，将自动液体处理器的液体处理探针和所选择的样品容纳插孔对正越来越难。

随着插孔阵列的密度增加，探针相对于板和插孔进行定位时所允许的偏差余量越来越小。问题的一方面是使探针端头准确地定位和对准。如果一组探针没有对正，或一组探针中数个探针相对于该组中其它探针位置不正，不可能使一组探针中每个探针都和板上的样品插孔对正。对探针进行检查和重新定位，确保它们准确地定位和对正相当耗时并及其困难。即使探针初始阶段被正确地设置，使用一段时间之后，它们也可能偏离初始位置。希望提供一种自动液体处理器，能够快速和准确地检查和矫正探针端头的定位和对正，同时基本不耗费操作者的时间并不需要太多的技能。

发明概述

本发明的主要目的是提供一种改进的用于使精密液体处理器的探针端头对准的方法。其它目的是提供一种使用预先设置在液体处理器内的电检测能力的探针端头定位方法；提供一种用于检测多个探针阵列偏斜和用于使没对准的探针弯曲返回对准位置的探针端头对准方法；提供一种检测定位床偏斜的探针端头对准方法；提供一种确定探针散布中心的

探针端头对准方法，所述中心被用作探针驱动系统的校正系数；提供一种自动的并不耗费操作者时间并不需要太多技能的探针端头对准方法。

首先根据本发明，提供一种用于具有探针阵列的精密液体处理器的探针端头对准方法，在探针驱动系统的作用下，所述探针阵列相对于保持样品插孔的定位床移动。该方法包括通过探针驱动系统顺序地将探针阵列的探针端头插入定位床上公知位置上的定位插孔内，然后依次检测定位插孔内的每个探针端头的位置，然后测绘探针端头的位置。

附图简介

通过下文接合附图对本发明优选实施例所进行的详尽的介绍，本发明上述和其它目的以及优点将变得更加清楚。

图1是一个简化的示意性的轴测图，示出了一种精密自动液体处理器，通过该处理器可以实施本发明的方法；

图2是一个放大的、局部的前视图，显示了图1所示的精密液体处理器的探针支承结构和多个探针阵列，显示探针和高密度微型板上的插孔对准；

图3是一个俯视图，显示了图1所示精密液体处理器的定位床；

图4是沿图3中4-4线剖切的图3所示定位床的局部放大横截面视图，同时还示意性显示了图1所示精密液体处理器的其它元件；

图5是一个定位插孔的放大的横截面视图，包括用于发现探针端头和探针阵列中的正常或理想对齐位置的偏差的程序的示意性说明；

图6是一个流程图，用于说明执行图5所示程序的步骤；

图7是一个流程图，显示图6所示程序中所使用的寻找壁的子程序；

图8显示了所测量的探针端头的偏移，用于检测探针保持器的偏斜；

图9是一个分布图，显示了具有一个没对准的探针端头的探针端头组；

图10是一个类似图9的视图，显示了对没对准探针端头的校正，显示了所述探针端头组的中心距正常中心的偏差；

图11是一个类似于图10的视图，显示使用整体校正系数对探针端头组的中心偏差的校正。

具体实施方式

参考附图，首先参考图1，图1简化地示意性地显示了一种用标号20表示的自动精密液体处理器的示例。液体处理器20包括位于装置探针保持器26的X-Y-Z探针驱动系统24下方的台或工作台22。定位床28被支撑在所述工作台22的表面上。定位床28支撑一些高密度容纳样品的微型板32。探针保持器26支撑多个由单独的探针34组成的探针阵列30，每个探针34具有一探针端头36。在本发明优选实施例中，阵列30包括12个位于一公用平面内的探针34，虽然也可以使用其它阵列和其它不同数量的探针。本发明关注的是将探针端头36在预定位置上沿相对于定位床指向的直线对齐，从而通过驱动系统24，移动探针端头，使它们和高密度微型板32准确地对应。

所述X-Y-Z探针驱动系统24在工作台22的上方移动探针保持器26，并将它以很高的精度定位在相对于工作台22的预定位置上。系统24包括一X驱动装置38，通过适合的支柱40，将驱动装置38安装在工作台22的后部和上方。一具有编码器44的X驱动电动机42操纵X臂46内的机构，以便沿X方向将Y臂48从一侧移动到另一侧。Y驱动装置54的具有编码器52的Y驱动电动机50操纵Y臂48内的机构，以便沿Y方向使Z臂56前后运动。Z驱动装置62的具有编码器60的Z驱动电动机58操纵Z臂内的机构，以便沿Z方向上下移动探针保持器26。可以用线性编码器替代上述编码器44、52和60。

所述液体处理器20包括与电动机42、50和58相连并和编码器44、52和60或其它编码器相连的可编程控制器64。控制器64包括微处理器和操纵系统，该操纵系统能够根据存储在控制器的储存器内的编程指令和/或遥控控制器传递来的指令控制探针保持器26的运动。使用来自X、Y和Z编码器的位置反馈信号的控制器64能够准确地对探针保持器26进行定位，具有在微米范围内的极小的误差。

每个微型板32包括由多个容纳样品的插孔66组成的阵列。板32的大小大约是3英寸乘5英寸半。公知的板可以具有由按照8×12的孔的图案排列的96个插孔组成的X-Y阵列，或者具有由按照16×24的孔的图案排列的384个更小的插孔组成的阵列，或者具有按照32×48的孔的图案排列的由1536个毫微升体积插孔组成的阵列。当液体处理器被用于将样品按照毫微升体积大小装在高密度微型板和阵列的小样品插孔内时，本发明的方法特别优异。

图2是显示高密度微型板32的横截面视图，同时显示了装有12个探针34的探针保持器26。微型板32包括在X方向延伸的32行，每行具有48个样品插孔66。图2显示了一行64，每个插孔66的长度和宽度是1.2亳米，两个插孔66之间的中心距是2.25亳米。两个探针34之间的间距是9亳米(跨越5个插孔66)，每个探针端头36的直径是1.1亳米。

每个探针端头36可以排放尺寸为0.2毫米的液滴。探针保持器26被移动到图2所示位置，用于将液体排放到在探针端头36下方对齐的12个插孔66内。然后X-Y-Z驱动系统24移动探针保持器26，使探针端头36和另一组插孔66对齐。采用这种方式，向一些或所有板32上的一些或所有插孔66内注入毫微升数量级的液体。由于插孔的尺寸和彼此之间的间距都很小，要求探针的尺寸和彼此之间的间距也很小并具有很高的精度。为了确保被排出的液滴被注入到所希望的插孔66内并确保液滴干净利落地流入样品插孔66内，探针端头36必须准确地对正，控制器64必须使用准确的探针端头位置信息。

图3显示了被支撑在液体处理器20的工作台22上的定位床28，所述定位床28最好由厚的稳定的金属板例如铝制成。三个水平测量和定位点68使定位床28的位置和朝向在工作台22上被准确地调整和固定。定位床28包括探针清洗站70和柱系统72，该柱系统用于将12个微型板阵列精确地定位和保持在定位床28上的预定位置上。板32具有坚固的公知的结构，并被柱72保持在定位床28上的准确的固定的位置上。因此，如果将定位板准确地没有偏差地定位在工作台22上，如果探针端头36被准确地排列和定位，探针驱动系统24可以使探针端头36准确地和所选择的一组样品插孔66对齐。

根据本发明，定位床28包括用标号74表示的探针定位测量点。定位测量点74包括三个在定位床28后部沿X方向在一条直线上对齐的探针端头定位插孔76、78和80。定位插孔76、78和80最好彼此之间等间距，其间距最好大于探针阵列30的长度(看图4)。定位插孔76、78和80中的每个包括一被绝缘套筒84所带着的金属导电柱82，所述套筒被容纳在垂直延伸穿过定位床28的孔内。一电接头86在定位床28的下方和每个柱82的底部相连。插孔76、78和80被形成为在每个柱82顶部的轴向对正的开口。每个插孔的直径大约为8毫米，深度大约是6毫米，并为一连续的、厚度大约为1毫米的圆柱形侧壁88所包围。凹入部分90被设置在插孔76和78之间以及插孔76和80之间。

在执行本发明的探针端头对齐方法时，利用驱动系统24和探针保持器26，将探针端头26顺序地插入定位插孔76内。插孔76所提供的目标区域远大于探针端头36，即使没有完全对齐，例如通过使相应的探针34弯曲或改变相应的探针34的安装，探针端头也能插入插孔76内。当每个探针端头36插入插孔76之后，检测探针端头36的位置，它和阵列30内的理想或正常排列位置的偏差被记录。当阵列30内每个探针端头36的位置和偏差信息被获得时，如果需要，使用这个信息，校正任何严重偏离的探针端头36，矫正探针阵列30的偏斜，在操纵驱动系统24时，允许控制器64矫正探针端头组的偏差。

图5～7显示了用于检测探针端头36位置和偏差的程序。根据编程指令，控制器64执行这个程序。如图5所示，为了将探针端头36插入定位插孔76，控制器64操纵驱动系统24，如果探针端头36准确地对准在探针阵列30内的正常位置，将探针端头36放置在插孔76的中心位置。然而探针端头36通常偏离理想位置一些距离。如图5所示，用A表示探针端头36初始位置。执行图6所示程序以测量探针位置和偏差。

在起始方框92开始执行探针测量程序，在方框94，记录初始位置A，用于程序的后续计算。然后如方框96和98所示，沿负Y方向(图5中向上方向)移动探针端头36直到探针端头接触定位插孔76的侧壁88为止。电检测这种接触。更具体地说，控制器64和导电的探针保持器26以及每个导电的探针34相连，同时也和定位插孔76的电接头86相连。向定位插孔76施加小直流电压，例如4伏，探针34接地。当探针端头36侧壁88时，控制器64使用由此而获得的电信号检测这种接触。这种逼近检测的优点是，液体处理器20可以包括先存在的用于液面检测的电检测能力，在应用时，探针34可以降低进入低密度板的大插孔内。通过在负Y方向上运动而获得的接触点在图5中用B表示。在方框100内，存储这个位置，以便以后使用。

方框98内用于寻找侧壁88的最佳子程序在图7中被详细地显示。在执行所述寻找侧壁的子程序之前，在方框96内设定探针端头运动的增量δ。对于在负Y方向运动，设定δ在Y方向为-0.1毫米。图7所示子程序在方框102开始执行，此时探针端头36在负Y方向运动移动0.1毫米。当这种运动结束时，在方框104，探针端头在Z方向上下运动。如果探针端头36已经到达侧壁88，这种运动的目的是在探针端头36和侧壁88之间建立良好的电接触。在判断方框106，检测是否存在这种接触。如果不存在这种接触，子程序返回方框104，连续循环，按照δ的增量移动探针端头36，直到在点B检测到探针端头36和侧壁88之间的接触为止。

图7所示子程序部分以初始δ0.1毫米所限制的精度确定点B。在最大δ值时和侧壁88接触之后，探针端头36的任何超程都在探针34的弹性极限内，不会导致探针34出现永久变形。为了增加测量的分辨率并获得更准确的测量，在方框108和110处，探针端头36沿相反方向运动，远离侧壁88，然后在方框112，使δ减少一半，如上所述子程序返回方框102。当再次出现接触时，在方框108，使现有的δ值和最小增量相比，提供所希望的精度。例如最小的δ可以是微米级别，和探针驱动系统24的位置精度一致。如果δ比所存储的最小值大，子程序返回方框110、112和102，再次减少δ值。连续执行这种循环操作，直到在由最小δ值所确定的分辨率时检测到接触为止。在此点，程序返回图6所示的方框100，在方框100，存储位置B的值。

下一步是使探针端头36沿正Y方向(图5中向下方向)运动，在Y方向上寻找和侧壁88的另一个接触点。在图5中用C表示这个点。在图6的方框114内，δ在正Y方向上被设定为0.1毫米，图7所示的寻找侧壁子程序在方框116内被执行。C的位置被返回并在方框118内被存储。

B和C点之间直线的中点大约位于圆形壁88的Y向直径上。在方框120内，通过计算B和C的平均值，计算图5中的D点。然后在X方向移动探针端头36，寻找沿X轴线的相对的接触点E和F。在方框122内，在负X方向设定δ，在方框124内执行寻找侧壁的子程序。在方框126内返回E点位置并存储。同样在方框128内在正X方向设置δ，并在方框130内执行寻找侧壁的子程序。在方框132内返回F点位置并进行存储。

E和F点之间直线的中心大致位于圆形壁88的X向直径上。在方框134，通过计算E和F的平均值，计算在图5中用G表示的这一点，将探针端头36移动到G点。由于通过探针端头36和侧壁88的非垂直接触确定D点，由于直线B-C基本上偏离壁88的X向直径，再次在Y向移动探针端头36，沿Y向寻找相对的接触点H和I，获得Y向上的准确的测量。在方框136，在负Y方向设定δ并在方框138执行寻找侧壁的子程序。在方框140返回H的位置并进行记录。同样在方框142，在正Y方向设定δ，并在方框144执行寻找侧壁的子程序。在方框146返回I点位置并进行记录。

通过在Y方向计算H和I的平均值，在方框148内重新计算Y向的中心点G的座标。探针端头36在图5中的A点和中心点G的偏移用直线A-G表示。在方框150，通过用G点坐标减A点坐标，计算所述偏移，然后存储这个偏移值，以备在探针端头对齐方法中后续使用。程序在方框152结束。

按顺序对12个探针端头中的每个探针端头重复执行图5～7所示的探针位置和偏移程序，直到每个探针的偏移坐标被存储为止。利用这些存储的偏移确定探针保持器26和探针阵列30是否和X轴线对正。图8显示了这个步骤。在图8的座标网格内X轴基线154和12条沿Y向延伸的直线相交。12个交点代表12个正常的探针端头位置。编号为1～12的每个探针的偏移被绘制在该座标网格上。在图8中用圆圈表示。对于偏移点，计算一最小二乘方拟合线156，确定用角度158表示的斜度或偏斜，并和接近0度的最大公差角相比。如果探针保持器26的偏斜过大，角度158比最大公差角大，控制器64提供包括要被校正的偏斜数量的误差指示。通过调整探针保持器26的安装，操作者校正偏斜情况，至少使所述最小二乘方拟合线和X方向对齐。

如果探针保持器需要去偏斜，在校正偏斜情况后，对所有探针端头重复执行图5～7所示的探针端头位置和偏移测量程序，和再次检查偏斜。如果偏斜角度158比最小公差角小，在校正X-Y组散布误差执行本发明的方法。在方框150存储的12个探针端头36的探针端头偏移(图6)用标号1～12表示并在图9中用散布方式显示。X方向偏移的最大范围用正常或理想X定位线164上的点160和162表示。Y方向偏移的最大范围用正常或理想Y定位线170上的点166和168表示。如图9所示，探针1～9、11和12的偏移位于最大X和Y的范围内。然而探针10的偏移在X方向超出最大偏移边界。这个偏移是不可接受的，因为它使探针保持器26无法可靠地将探针阵列30内的所有12个探针端头36和目标插孔66对正。

根据本发明，通过控制器64，使用探针驱动系统24校正所测量的偏斜的探针端头。驱动系统24再次将偏斜的探针端头36插入定位插孔76内，然后在所检测到的过度偏移方向上移动探针端头36。在图9所示示例中，编号为10的探针端头被插入定位插孔76内并在正X方向相对于壁88移动该探针端头。所述运动足够大，超过探针34的弹性极限，探针34变形并弯曲，从而探针端头36相对于探针阵列30内的其它探针端头在负X方向运动。这种弯曲运动之后，对重新对正后的探针端头重新执行图5～7所示的探针端头位置和偏移测量程序，如果需要，重复执行探针弯曲过程，直到偏斜的探针端头位于最大偏移边界内。图10显示了编号为10的探针端头的这种位置校正。

当所有12个探针都处于可以接受的散布图(图9)的最大偏移范围160、162、166和168内的紧凑散布状态时，计算控制器64在操纵探针驱动系统24时所使用的整体校正系数。图10显示了校正之前的12个偏移点。对最大和最小X偏移(探针6和12)求平均值，对最大和最小Y偏移(探针9和11)求平均值，提供散布组中心的X和Y偏移坐标值。在图10所示示例中，所述中心是点172，用偏移线176表示该中心和正常或理想中心174的偏差。不想试图移动探针端头36或对探针端头36重新定位，使之和成组的探针阵列30的中心重合，则控制器64存储偏移176作为整体校正系数。当控制器64将探针保持器24移动到定位床28上所希望的位置时，利用整体校正系数176，对目标X和Y坐标进行修整。从而散布的组被有效地重新定位到图11所示的校正后的位置，此时正常中心174和图10的探针端头组中心172可见在点178重合。

所存储的探针端头偏移信息也被用于检查定位床28在液体保持器20的工作台22上的对正。将最左侧的探针端头36(图4)插入定位插孔80内，执行图5～7所示的位置测量程序，获得最左侧探针在定位插孔80内的偏移坐标，将最右侧的探针端头36(图4)插入定位插孔78内，再次执行图5～7所示的位置测量程序，获得最右侧探针在定位插孔78内的偏移坐标。由于最左和最右探针相对于中央定位插孔76的实际位置是已知的，探针端头36在横向间隔的定位插孔78和80的Y向偏移坐标和同一个探针端头36在定位插孔76中的Y向偏移坐标相比较。如果检测到差异，则得出判断，即定位床28在工作台22上偏斜。控制器64提供误差信息，所述信息包括操作者重新调整定位床28的位置以及校正定位床偏斜条件所需的信息。

已经接合附图所示实施例的细节对本发明进行了详尽的介绍，这些细节并不打算限制在后续权利要求书中所要求的本发明的保护范围。

Claims (13)

1.一种用于具有探针阵列的精密液体处理器的探针端头对准方法，在探针驱动系统的作用下，所述探针阵列相对于保持样品插孔的定位床移动，该方法包括如下步骤：

利用探针驱动系统，顺序地将探针阵列中的探针端头插入定位床上公知位置上的定位插孔内；

依次检测定位插孔内每个探针端头的位置；

测绘探针端头的位置。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于：所述检测包括移动探针端头，使之和定位插孔的侧壁上的间隔点接触，检测探针端头和侧壁之间的接触。

3.根据权利要求1所述方法，其特征在于还包括重叠探针端头的测绘位置，以得出探针端头的分布。

4.根据权利要求3所述方法，其特征在于还包括寻找探针端头分布的中心，将所述中心作为探针驱动系统的整体校正系数进行存储。

5.根据权利要求3所述方法，其特征在于还包括筛选探针端头位置以识别任何过度偏斜的探针端头；

使用探针驱动系统，使任何被识别的探针端头和定位插孔的刚性部分接触；

相对于所述刚性部分驱动被识别的探针，使被识别的探针端头弯曲成对正的位置。

6.根据权利要求5所述方法，其特征在于：在所述使用和驱动步骤中所利用的刚性部分是定位插孔。

7.根据权利要求1所述方法，其特征在于还包括检测探针端头的测绘位置，以便检查探针阵列的偏斜。

8.根据权利要求1所述方法，其特征在于还包括：使用具有测绘后位置的探针端头对定位床上的两个间隔分布的定位点进行定位，并将这两个间隔分布的定位点和所述测绘后位置相比，以便检测定位床的偏斜。

9.用于具有探针驱动系统和保持样品插孔的定位床的精密液体处理器的探针端头对准方法，该方法包括执行如下步骤：

将探针端头插入定位床上公知位置上的定位插孔内；

通过检测定位插孔内探针端头的位置，寻找探针端头的实际位置；

将探针端头的实际位置和正常探针端头位置进行比较；

相对于定位插孔的侧壁驱动探针端头，使探针弯曲，并使探针端头的实际位置朝向探针端头的正常位置移动。

10.一种用于具有探针驱动系统和保持样品插孔的定位床的精密液体处理器的探针端头对准方法，该方法包括执行如下步骤：

在驱动系统的作用下，将探针端头插入定位床上公知位置上的定位插孔内；

确定定位插孔内探针端头的位置；

所述确定步骤包括在探针驱动系统的作用下移动探针端头和定位插孔的侧壁上的多个点接触；

检测探针端头相对于定位插孔侧壁的接触。

11.根据权利要求10所述方法，其特征在于：所述检测包括检测探针端头和定位插孔侧壁之间的电接触。

12.根据权利要求10所述方法，其特征在于：所述移动步骤包括：

驱动探针端头沿第一轴线前后运动，和定位插孔侧壁的圆形部分上的第一彼此相对的点接触；

将探针设置在第一彼此相对的点之间的中点上；

驱动探针端头沿和第一轴线垂直的第二轴线前后运动，和定位插孔侧壁上的第二彼此相对的点接触；

将探针设置在第二彼此相对的点之间的中点上。

13.根据权利要求10所述方法，其特征在于所述移动步骤还包括：

驱动探针端头沿和第一轴线平行的第三轴线前后运动，和定位插孔侧壁上的第三彼此相对的点接触；

将探针设置在第三彼此相对的点之间的中点上。