CN1398582A - 局部地治疗痤疮的器件 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于在选定部位长期释放抗痤疮药物的膏药形式的器件，其包括底背薄膜、释放衬里、以及一个以上的基质层，该基质层用作抗痤疮药物的载体或者与用于抗痤疮药物的载体结合，其特征在于，该膏药形式的器件包含至少两种适合用于治疗痤疮的药物，其包括有效量的至少两种来自两个不同的活性成分组的活性成分，并且所述至少两个不同的组选自于溶角蛋白剂、抗刺激剂、防腐剂、抗微生物试剂、激素、激素增效剂、激素拮抗剂和其它适于治疗痤疮的试剂。
Description
本发明专利申请是于1997年6月19日递交的第97196862.4号中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明提供一种用于痤疮和痤疮状的疾病的局部治疗的膏药形式的传递器件。
背景领域
90％的十几岁的少年长有痤疮，男性和女性在20多岁或30多岁也会长，甚至可能在整个成年期都长。在《治疗痤疮的新途径》一书(W.J.Cunliffe，ed.Martin Dunitz，London，1989)中叙述了痤疮的发展过程。
痤疮通常是毛囊皮脂腺小囊(器官)的慢性失调，特征是在脸，胸、背、偶而在颈和上臂等特定的大部分皮肤可见部位出现粉刺(黑头)、丘疹、脓疮、囊肿、结节，经常留下瘢痕。
毛囊皮脂腺体很大程度上处于内源激素(主要是雄激素)的控制下，内源激素(主要是雄激素)在产生过量皮脂的青春期通常以非同寻常的高浓度存在于血液中。皮肤角质层(角质层)的角化速度的同时提高可能使症状更加恶化。由于角化细胞增殖，它们能形成闭合的栓状物或粉刺，伴随着产生的皮脂增多，成为滞留在皮肤上的细菌增殖的理想培养基，这些细菌如革兰氏阳性厌氧细菌的Propionibacterium acnes。
最后，堵塞的小囊破裂，排出内容物引起局部的肿胀和炎症。暴露的小囊可能由于储藏皮肤深层受损细胞中的色素而发黑。
痤疮是多阶段的病症，而且在很严重的情况下才导致病人去医院治疗，并且在皮肤上长期留下瘢痕而很不自在。所以需要改进痤疮的治疗，有效地防止症状发展到最严重状态，并且可以用于大多数患者，没有不良效果。
现在已经有许多治疗痤疮的治疗方法，但每种治疗方法都有局限性，这是需要克服的。大多数情况下，治疗痤疮的局部配方形式是奶液、凝胶、乳剂或洗液，其中含有选定的试剂。这些试剂包括激素或激素增效剂和拮抗物(见欧洲专利EP AI 0563 813和美国专利US 5,439,923)，抗微生物试剂(见美国专利US 4,446,145，英国专利GB 2,088,717、GB2,090,135、GB 1,054,124、美国专利US 5,409,917)，水杨酸(见美国专利US 4,514,385、US 4,355,028、欧洲专利EP AI 0 052 705、法国专利FR-A2,581,542、和FR-A 2,607,498)。用奶液、凝胶、乳剂和洗液局部治疗痤疮的有关问题包括缺乏准确的应用方法，和与此相关的缺乏控制应用在靶位点的准确剂量。奶液、凝胶、乳剂或洗液的应用要使得暴露的面积适当超过受损皮肤覆盖的面积，从而将正常的健康皮肤与抗痤疮配方接触。例如，水杨酸对正常皮肤长时间接触有刺激，特别是在高浓度时。
口服给药抗痤疮剂目前用于严重的痤疮病例。这些在Sykes N.I.和Webster G.F.在《药物》杂志(Drugs)48，59-70(1994)上“痤疮最适治疗方法综述”中有总结。已经有人叙述口服抗痤疮药物有巨大的副作用。例如，异维甲酸(isotretinoin)是维生素A的衍生物，具有致畸性的危险，对怀孕期的妇女可能带来风险。口服给药抗生素也适于治疗痤疮，但可能诱发出现不良影响，包括腹部痉挛、黑舌头、咳嗽、腹泻、疲劳、口疼痛和其它不良症状。
在痤疮治疗方面已使用过的有粘性的亲水凝胶敷料形式中的水杨酸(US 5,258,421)，和在清洗纱布块中结合使用的泛酸或泛酸衍生物(PCTWO 93/21899)。
另外，在美国专利5,409,917中已经叙述了将含有头孢菌素的膏药用于治疗痤疮，所用方法是生产尼古丁膏药的方法。由于膏药对于与痤疮相关的特定情况不是最佳的，包括最适的抗痤疮试剂含量，和在暴露的皮肤如脸上多个位置放置膏药，因此膏药还没有被接受为传递抗痤疮配方的用药程式。
所以需要方法和器件治疗病人的痤疮，并且不良作用最小，效果最大，使用简单和舒服。
本发明的目的
本发明论述了治疗痤疮和痤疮状的疾病并使不良影响最小，治疗效果最大的需求。本发明涉及膏药形式的局部传递器件，大小和厚度适于长时间在选定的痤疮状位点传递抗痤疮药剂。膏药至少含有适于治疗痤疮的两种混合化合物形式的药剂。
更准确他说，本发明提供一种用于在选定部位长期释放抗痤疮药物的膏药形式的器件，其包括底背薄膜、释放衬里、以及一个以上的基质层，该一个以上的基质层用作抗痤疮药物的载体或者与用于抗痤疮药物的载体结合，其特征在于，该膏药形式的器件包含至少两种适合用于治疗痤疮的药物，所述至少两种药物包括有效量的至少两种活性成分，该活性成分至少来自两个不同的活性成分的组，并且所述至少两个不同的组选自的组类包括溶角蛋白剂、抗刺激剂、防腐剂、抗微生物试剂、激素、激素增效剂、激素拮抗剂和其它适于治疗痤疮的试剂。
在另一个实施方案中，治疗痤疮和痤疮状的皮肤疾病的膏药含有适于局部应用的局部可接受载体，如丙烯酸酯、纸、硅氧烷、纤维素等等；加湿剂；抗氧化剂；稳定剂；其中该膏药能将有效量的抗痤疮药剂传递到待治疗的痤疮状的皮肤(即粉刺、小脓疮、丘疹)中。
附图的简要说明
图1是用于传递治疗痤疮状疾病的药剂的三层的膏药的侧面视图；
图2a是传递治疗痤疮状疾病的药剂的四层的膏药的顶部视图；
图2b是与图2a中的相同的膏药的侧面视图；
图3显示水杨酸和三氯苯氧氯酚在本发明的膏药中的稳定性；
图4a显示就本发明的两种膏药和一种凝胶中水杨酸透过人角质层的流量；
图4b是关于本发明的两种膏药的图4a的放大图。
本发明的说明
本文所用术语“局部可接受载体”是指对人组织基本上没有毒性的物质。
本文所用术语“局部应用”是指直接放在外部皮肤上。
本说明书所用术语“稳定”是指具有延长到超过几个星期的保质期。
本文所用术语“有效量”是指足以产生抗痤疮效果的量。
本发明提供治疗患痤疮病人的方法和器件，该器件已经最佳化，使不良影响最小，使效果最大，使用简单和舒服。本文在此揭示的痤疮和痤疮状疾病的局部治疗方法利用一种膏药以达到局部抗痤疮效果，这样的效果是由于抑制角质细胞和痤疮的致病过程的微生物的增殖以及减少有关炎症而取得的。已经设计了这样的膏药以便有效地将抗痤疮药剂传递到角质层(暴露于外部环境的表皮的最外层)，随后渗透进毛囊皮脂腺单位(在真皮中)，毛囊皮脂腺单位是痤疮状病症的发源地，但抗痤疮药剂渗透进此系统循环的量非常有限。这是通过皮肤渗透流量研究证实的(下面的实施例12)，该研究表明穿过角质层的水杨酸的量与含有2％的水杨酸的凝胶配方相比则是非常小的。
为了保证膏药的使用简单而舒服，已经确定了单个膏药的适当的大小和厚度。本发明推荐的膏药可以根据治疗的面积(即，粉刺、丘疹、脓疱)以各种大小尺寸生产。膏药的大小可以分成小到0.5至2平方厘米和大膏药可达到40平方厘米。通常膏药的大小是0.5到1.3平方厘米，最好是0.8平方厘米。
本发明的膏药是稳定的，能够安全和有效地传递抗痤疮配方。例如，储有含抗痤疮药剂的膏药可以保持有效达两年之久，在储藏过程中任何化学变化都可能发生，但在预定的失效日期之前，可以相信是无害的。
图1描述适于治疗痤疮的膏药的例子。在这一实施方案中，膏药可以包括底背的薄膜层1，单一的对合成压敏感的胶粘剂层2和释放衬里3，抗痤疮配方包含在对合成压敏感的胶粘剂层中。
在其它实施方案中，不止一种基质定位于释放衬里和底背层之间(参见图2a和2b)。根据图2a和图2b和实施例4叙述的膏药包括底背薄膜层1，对合成压敏感的外周胶毅剂层也纸基质5，和释放衬里3。膏药可能具有的纸基质直径为5/8”(英寸)(约1.6厘米)，和/或外周胶粘剂层直径为7/8”(约2.2厘米)。
底背薄膜层1可以由塑料或纤维或纺织布或非纺织布材料组成，这些材料可以是多孔的或闭塞的。有时利用多孔的材料因为在毛皮脂单位中的一些皮肤滞留细菌是厌氧的。
底背薄膜层可以由任何适当的材料如纸、玻璃纸、塑料薄膜如聚乙烯、聚酯、聚氨酯、聚氯乙烯和聚酰胺，织布和金属薄片组成，这些材料是不可、渗透的，并且与分布在胶粘剂聚合物基质中的抗痤疮配方不反应。底背薄膜可以是合成的或透明或不透明的或鲜艳色调的或涂铝的或它们的组合，厚度，范围在1到5密耳(mils)(约25倒130微米)，通常在2到3.5密耳(约50到90微米)，最好是3密耳(约76微米)，该薄膜可以由CoTranTM9720(3M)，Saranex(Dow Chemicals)，Multilam鲜艳色调的聚酯薄膜1009(3M)，或任何在本领域认为具有所需要特性的任何其它材料形成。
膏药具有胶粘剂聚酯基质2，它靠近底背层，由合成胶粘剂如丙烯、橡胶、硅氧烷、纤维素、纸或其它适当的材料组成，这些材料可能具有对压力敏感的特性，直接或通过外周胶粘剂附着于皮肤。胶粘剂聚酯基质至少含有一层含有胶粘剂的物质和/或其它添加剂。胶粘剂聚酯基质可以由一层以上组成，但优选地由一层组成。这一胶粘剂聚酯基质的厚度的范围在0.5到30密耳(约13-760微米)，通常是0.5到6密耳(13到152微米)，优选地0.5到2.5密耳(约13到64微米)，更优选为2.5密耳(约64微米)。胶粘剂聚合物基质中所含的是抗痤疮药剂的混合物，这一混合物包含任何溶角蛋白剂、抗刺激剂、防腐剂、抗微生物剂、激素、激素增效剂、激素拮抗剂和其它适于治疗痤疮的药剂，最好加入增溶剂。
胶粘剂聚合物基质可以由惰性物质组成，这些物质也是生物学上的和局部可接受的并且与上面叙述的分布其中的活性物质相容。
最好是，具有胶粘剂特性的局部可接受的聚合物可以是基于丙烯的聚合物如蒙山多公司(Monsanto)销售的GELVA系列和National Starch公司销售的DURO-TAK系列，基于橡胶的聚合物如National Starch公司销售的DURO-TAK系列；以及基于硅氧烷的聚合物如Dow Corning公司销售的BIO-PSA X7-4302 SILlCONE PSA。
所述的胶粘剂聚合物基质也可以由纸材料组成，优选的是Whatman滤纸，通过外周胶粘剂层附着于皮肤。这样的胶粘剂聚合体基质的厚度通常是7密耳(约178微米)。
将一释放衬里3背靠着置于胶粘剂聚合物基质的表面，这些聚合物基质在对着底背层的表面。释放衬里可以由溶解于所述基质的任何物质都不能渗透的材料组成，这一衬里在使用前是容易剥离或脱落的，释放衬里的组成物质可以是聚氯乙烯、聚酯、聚二氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、纸、等等材料，用胶粘剂，最好是用容易释放的硅配方包衣或不包衣。
最好是释放衬里由REXAM Release销售的天然的，高度压紧的聚苯乙烯薄膜(级别编码：10106或15462)或REXAM Release，销售的一种硅化的聚酯薄膜。释放衬里的厚度范围可以在3到10密耳(约76到250微米)，或最好是10密耳(约250微米)。
最好，膏药的大小范围在0.5到2平方厘米，厚度范围在7到24密耳(约178到610微米)。
在本发明的实施方案中，已经选择了结合多种抗痤疮药剂治疗痤疮。这些药剂包括溶角蛋白剂如水杨酸，它们与抗刺激剂、防腐剂、抗微生物药剂和/或其它治疗痤疮的化合物如脲、尿囊素、羟基喹啉化合物共轭，以便通过膏药直接传递到治疗的部位。抗刺激剂抵消与在皮肤上应用溶角蛋白剂有关的局部刺激。防腐剂限制了引起痤疮的有机体的生长。另外，抗微生物药剂可以在疾病的中度/或重度阶段增强组合物的整个抗痤疮特性。使用增溶剂保证膏药中的活性药剂的形式适于从膏药扩散到皮肤。
通常用于局部应用的抗微生物药剂可以是青霉素、头孢菌素、其它β-内酰胺化合物、氨基糖苷、四环素、红霉素、抗真菌剂等等和它们的组合。可取的是，在痤疮状皮肤上局部应用抗微生物药剂如红霉素、四环素、可林霉素，头孢菌素。
通常在痤疮状皮肤上局部应用的防腐剂是三氯苯氧氯酚(Triclosan，Irgasan DP 300)、苯氧异丙醇、间苯二酚、氯己定、聚维酮和碘。
通常局部用于痤疮状皮肤上的溶角蛋白剂是水杨酸、苯甲酰过氧化物、硫、视黄酸和任何一种果酸和α-羟基酸。
通常在痤疮状皮肤上局部应用的抗刺激剂是α-没药醇、法尼醇、春黄菊提取物和甘草次酸。
应用本发明的抗痤疮配方的增溶剂包括甘油、丙二醇、聚乙醇、山梨醇和山梨醇衍生物，优选山梨聚糖一油酸酯。
本发明的组合物也可以包括其它局部可接受的试剂如溶剂、抗氧化剂、增湿剂等等。
根据优选的实施方案，本发明提供如上所述的一种器件，它还包括关于载体和配方的总重量成比例：
—一种或多种溶角蛋白剂，每种的量在0.1到10.0％w/w，优选0.1到2.0％w/w，更优选是0.6％w.w；—一种或多种抗刺激剂，每种的量是0.01到5.0％w/w，优选0.01到3.0％w/w，更优选是1.0％w/w；—一种或多种防腐剂，每种的量是0.05到2.0％w/w，优选0.1到1.0％w/w，更优选是0.3％w/w；以及—一种或多种增溶剂，每种的量是0.1到5％w/w，优选1到3.0％w/w，更优选是2％w/w。
本发明进一步通过实施例进行解释。实施例不构成本发明的限制范围，该范围是由所附的权利要求确定的。利用了水杨酸作为溶角蛋白剂，其量为0.1至2％w/w以及抗刺激剂如α-没药醇，其量为0.01到3％w/w，防腐剂如三氯苯氧氯酚(Irgasan DP 300)，其量为0.1到1％w/w，和增溶剂如山梨聚糖-油酸酯，量为0.1到5％w/w，将所有这些分散在各种胶粘剂聚合物基质中，进行实施例。在至少4小时的时期中达到有控制地传递，优选在至少24小时的时期中，更优选在至少8小时的时期中。
实施例1制备膏药形式的聚合物基质和传递器件
如表1所述，用于制备膏药的胶粘剂聚合物基质的组合物含有水杨酸如溶角蛋白剂，这种膏药同样是用于局部治疗痤疮和痤疮状皮肤疾病的。
表1：单个胶粘剂传递系统的组合物
| 成分 | 量％w/w(干的主要成分) |
| α-没药醇注1 | 1.0 |
| Iragasan DP 300注2 | 0.3 |
| 水杨酸 | 0.6 |
| 山梨聚糖-油酸酯 | 2.0 |
| Gelva737 | 96.1 |
注：
1.α-没药醇是6-甲基-2-(4-甲基-3-环己烯-1-基)-5-庚烯-2-醇
2.Iragasan DP 300是2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚
生产具有上述组合物的膏药的方法如下：
在293.88克Gelva737共聚物树脂溶液中加入水杨酸(0.6克)，Irgasan DP 300(0.3克)，α-没药醇(1.0克)，山梨聚糖-油酸酯(2.0克)(总的固体含量约为32.7％，在室温下搅拌混合物直到所有的成分溶解。允许混合物停留几分钟，以便除去气泡。
如下将胶粘剂混合物配制成膏药的方法：
利用适当的涂敷装置[BYK Gardner销售的正方形工具钢的多重间隙敷料器(Multi Clearance Applicator)]，投料间隙为5或10密耳(约130-250微米)，将胶粘剂混合物层涂覆在硅化处理过的聚酯薄膜上，并在炉中以76-78℃干燥15-18分钟。然后，将透气的聚氨酯薄膜(BertekMedfilm 390)在胶粘剂薄膜上压成薄片.然后将该体系分层，并进一步在容易脱落的硅聚苯乙烯薄膜(REXAM释放)上压成薄片。最后干燥的聚合物基质的厚度是3到5密耳(约76-130微米)。
然后将多层薄片复合物切成正常大小1厘米(真正大小为0.8平方厘米)的圆形，厚度为7到18密耳(约178-457微米)。
实施例2制备胶粘剂聚合物基质
重复实施例1的方法制备胶粘剂聚合物基质。用于这一实施例的胶粘剂是基于丙烯基的聚合物GELVA788。这样生产的膏药最后是1平方厘米的圆形，厚度为8到24密耳(约203-610微米)。实施例3制备含有胶粘剂混合物的胶粘剂聚合物基质
表2表示了特定量的这一实施例中描述的胶粘剂聚合物基质的组合物：
| 成分 | 量％w/w(干的主要成分) |
| α-没药醇 | 1.0 |
| Iragasan DP 300 | 0.3 |
| 水杨酸 | 0.6 |
| 山梨聚糖-油酸酯 | 2.0 |
| Duro-Tak87-2287：Duro-Tak87-2353(1∶9按干涂敷料的重量比例) | 96.1 |
通过将18.95克Duro-Tak87-2287丙烯溶液(总的固体含量约为50.7％)，和238.92克Duro-Tak87-2353丙烯溶液(总的固体含量约为36.2％混合，得到均一的混合物。在这一胶粘剂混合物中，加入水杨酸(0.6克)，C-没药醇(1.0克)，Irgasan DP 300(0.3克)，山梨聚糖-油酸酯(2.0克)，在室温下搅拌混合物直到所有的成分溶解。然后，将混合物放置几分钟，使气泡完全除去。
如下将胶粘剂混合物配制成膏药体系：
利用具有5密耳(约130微米)的敷料器间隙的适宜涂敷装置，将胶粘剂混合物层覆盖在硅化处理过的聚酯薄膜上。将涂层留置在炉中以80℃干燥17分钟，然后用封闭的聚乙烯薄膜分层。
方法的最后是将多层复合物切成圆形的膏药，大小为1平方厘米，厚度为7.5到20密耳(约为190-500微米)，最后装入柔韧的、成袋状的薄膜制品中，薄膜是由纸、低密度聚乙烯、铝箔和Surlyn组成。实施例4制备一种含有平坦的胶粘剂层和一种不带胶粘剂特性的聚合物基质的膏药形式的传递器件
在这一实施例中，将物质如抗微生物药剂、防腐剂、溶角蛋白剂、抗刺激剂和增溶剂配置在聚合物基质中，其中聚合物可以有也可以没有胶粘剂特性。
制备这一种膏药的过程说明如下：
在10克乙醇(分析纯)中，加入水杨酸(0.1克)、α-没药醇(0.1克)、Iragasan DP 300(0.03克)和山梨聚糖-油酸酯(0.2克)，搅拌混合物直到所有成分溶解。
用3毫升上面的乙醇溶液浸泡Whatman滤纸片，在室温下使水流干。然后，在40℃的炉中干燥纸片5分钟，最后切成所需的大小和形状(即圆形5/8”直径或5平方厘米面积)。
用平坦的基于丙烯的胶粘剂如Duro-Tak87-2287或Duro-Tak87-2353涂覆硅化处理过的聚酯薄膜。在78-80℃的炉中干燥该双层系统15分钟，然后，用聚乙烯薄膜如CoTranTM 9720层压成薄片。将整个系统切成所需要的大小和形状(即7/8”直径的圆形或7平方厘米的面积)。
将聚酯薄膜移走，在暴露的薄片上，将浸泡溶液的纸放置于中心位置。最后，将多层系统覆盖在聚苯乙烯薄膜上，可以在背面做上记号(参见图2a，和2b)。
实施例5
制备含有附加的胶粘剂层的实施例4中的膏药形式的传递器件重复实施例4的过程以制备膏药，其中暴露的薄片覆盖在聚苯乙烯薄膜上，该薄膜用平坦的胶粘剂全部或部分覆盖。实施例6生产的膏药的稳定性
本发明推出的膏药可以在两年内保持稳定。在这段时间内可以利用如水杨酸的组合物测试和物理测试的方法测定它的稳定性、物理测试如在不锈钢平板上对基质膏药的90°动态胶粘剂强度去皮测试，这在压力敏感胶带协会的技术委员会开发的《压力敏感胶粘剂胶带的测试方法》第11版中有叙述。另外，在室温条件下检测推出的膏药的稳定性。图3表示了在一个时间段内检测出的膏药中的表示为水杨酸和三氯苯氧氯酚的％量的结果。
实施例7膏药耗尽分析
将生产的膏药设计为在应用后4、6、10和24小时释放内容物。为了确定从膏药中释放水杨酸的速度和程度，进行了膏药耗尽分析。
实施例8初级的皮肤刺激研究
一项初级的皮肤刺激研究，根据食品药品管理局的规定21 CFR58是利用含有水杨酸的膏药进行的，如同优选的实施方案所公开那样，目的在于鉴定潜在的刺激性或腐蚀作用，这是将测试物质与兔皮肤接触而引起的。
在应用测试物质之前24小时，在测试位点尽可能靠近皮肤剪掉六只健康的新西兰兔的皮毛。
将测试物质施加到未受损未擦伤过的皮肤上，用无刺激的胶带将1英寸的方薄纱膏药固定在每个测试区。使皮肤与测试物质接触24小时时间，在除去膏药后30到60分钟，然后是72小时，对动物进行检验有无红斑、水肿，和任何病斑或其它毒性效应的体征。
研究表明膏药在一些受试位点产生很轻微的红斑带有一些剥落的皮屑，但没有水肿。另外，在研究过程中没有观察到其它毒性作用。
评估的初步刺激得分是0.54，表明可以认为测试物质不是有关法规16 CFR 1500.3(c)款(4)项所规定的初级皮肤刺激剂。
实施例9延迟接触过敏试验一修订的Buehler致敏试验
如优选的实施方案中公开的，用含有水杨酸的膏药进行依据食品药品管理局的规定9 CFR 2.31进行的延迟接触过敏性试验，目的在于确定测试物质诱发全身致敏反应的能力。
实验过程包括两个阶段：
1、诱发阶段
将一组20只豚鼠与测试物质膏药接触，将一组10只豚鼠与已知的敏化剂二硝基氯苯(DNCB)，接触。在施用药剂之前，利用电剪子尽可能地贴近皮肤，将运物的毛剃掉。在20只豚鼠每个剃毛处施加上测试物质的膏药，用无刺激胶带固定。将膏药保留在原位置6小时，然后除去。在施药后24和48小时评估测试位点的红斑。在随后两星期中，在同一位点重复这一过程每周一次，总共有三次6小时的接触。在最后一次施用膏药后，动物保持不加处理状态约两星期。
如前面所述，对10只豚鼠的阳性对照组应用溶于50％乙醇的0.75％DNCB溶液，并给以评分。
在下面的表中，表示测试物质的膏药和阳性对照的各个得分。
表3：实验动物个体对于测试物质的评分(红斑)
| 1周 | 2周 | 3周 | ||||
| 实验动物 | 24小时 | 48小时 | 24小时 | 48小时 | 24小时 | 48小时 |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 7 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 8 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 9 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 11 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 12 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 13 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 14 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 15 | 0.5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 16 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 17 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 18 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 19 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 20 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
在三个诱导阶段内，没有值得注意的测试物质膏药引起的红斑。
表4.实验动物个体对于阳性对照组的评分(红斑)
| 1周 | 2周 | 3周 | ||||
| 实验动物 | 24小时 | 48小时 | 24小时 | 48小时 | 24小时 | 48小时 |
| 1 | 0.5 | 0 | 0.5 | 0 | 2 | 1 |
| 2 | 1 | 0.5 | 1 | 1 | 2 | 1 |
| 3 | 1 | 0 | 1 | 0.5 | 1 | 1 |
| 4 | 0.5 | 0 | 1 | 0.5 | 2 | 2 |
| 5 | 1 | 0.5 | 0.5 | 0 | 1 | 1 |
| 6 | 1 | 0 | 1 | 0.5 | 2 | 1 |
| 7 | 0.5 | 0 | 1 | 1 | 2 | 1 |
| 8 | 1 | 0 | 1 | 1 | 2 | 1 |
| 9 | 1 | 0.5 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 10 | 1 | 0.5 | 1 | 0.5 | 2 | 1 |
在这一测试过程中，动物表现出无红斑至微弱的以及微弱融合的红斑。
2.激发阶段
经两星期休息后，测试组和阳性对照组在原先位点另以激发。对测试组施加测试物质，对阳性对照组施加DNCB。采用的程度如上所述，只是皮肤评估是在施用后24、48和72小时做的。下面的表中表示了结果。
表5：对于测试物质的个体实验动物的评估(红斑)
| 实验动物 | 24小时 | 48小时 | 72小时 |
| 1 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 0 | 0 | 0 |
| 4 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 0 | 0 | 0 |
| 6 | 0 | 0 | 0 |
| 7 | 0 | 0 | 0 |
| 8 | 0 | 0 | 0 |
| 9 | 0 | 0 | 0 |
| 10 | 0 | 0 | 0 |
| 11 | 0 | 0 | 0 |
| 12 | 0 | 0 | 0 |
| 13 | 0 | 0 | 0 |
| 14 | 0 | 0 | 0 |
| 15 | 0.5 | 0 | 0 |
| 16 | 0 | 0 | 0 |
| 17 | 0 | 0 | 0 |
| 18 | 0 | 0 | 0 |
| 19 | 0 | 0 | 0 |
| 20 | 0 | 0 | 0 |
在激发阶段，在测试或首次实验的测试物质组中，在任何点都未见红斑。
表6：对于阳性对照组的个体动物评分(红斑)
| 实验动物 | 24小时 | 48 | 72小时 |
| 1 | 1 | 0.5 | 0.5 |
| 2 | 1 | 0.5 | 0.5 |
| 3 | 1 | 1 | 0.5 |
| 4 | 1 | 0.5 | 0.5 |
| 5 | 1 | 1 | 0.5 |
| 6 | 1 | 0.5 | 0 |
| 7 | 1 | 0.5 | 0.5 |
| 8 | 2 | 1 | 0.5 |
| 9 | 2 | 1 | 0.5 |
| 10 | 1 | 1 | 0.5 |
在这一测试过程中，实验动物表现出没有红斑以至微弱的以及微弱融合的红斑。
实施例10对于接触致敏作用和光致敏的重复损害膏药的测试
这一研究的目的是要在志愿者的人中确定膏药的皮肤和接触的敏感性和光敏感性，目的是要要求本产品的“低过敏原性质”，膏药含有如本发明的优选的实施方案所述的水杨酸。
40名健康的异性志愿者年龄在20到55岁参与了该研究。
1、诱发阶段
在这一部分，利用了重复损害膏药测试与最大化测试。在40名志愿者的上背的完整的皮肤上应用1％的十二烷基硫酸钠溶液。然后施用测试产品并用无刺激胶带固定。保留测试物质48小时，在除去膏药后查看位点30分钟。然后在同一位点再施用新膏药。每星期3次施用新膏药，在除去后48小时进行评估。通过这一方法，连续重复施用膏药3星期(总共应用10次)。
利用另外的膏药测试确定膏药的接触光敏感性，在诱发阶段，与重复膏药测试平行进行，在除去5个重复的膏药(系列)后，五次用太阳刺激器或UVA(5焦耳)辐射膏药测试位置。在单个处理后1小时、6和24小时评估受试膏药的光毒性的潜力。
2、激发阶段
在三星期结束后，接着15大天休息时期。在休息时期结束时，进行膏药测试如下：
在应用测试物质膏药后，首先在背上施用十二烷基硫酸钠溶液。在激发测试中，在施用后48小时除去膏药，并在施用后24、48和72小时进行评估。在激发过程中，在另一个位点应用第二个测试膏药，在除去该膏药后，用UVA(5焦耳)辐射该位点。在施用后72小时和96小时进行查看。
由同一研究人员，在同样条件下进行两个阶段的评估。打分是根据标准IC DRG规定。结果在两个阶段都是阴性的，所以可以认为测试膏药是具有“低过敏原性质的”和“经皮肤测试的”。
实施例11在人中的重复刺激测试
这一研究的目的是提供快速和简单的关于测试膏药的潜在刺激性的指征。由于人的皮肤对刺激的敏感性较低，相对于动物模型，在人中的测试通是通过重复施用测试膏药进行的。
参与这项研究的20名志愿者，包括男性和女性(15到50岁)，他们的上背部没有任何皮肤问题。
将测试物质的膏药开始施用于志愿者的上背部24小时，用无刺激Scanpor胶带固定)然后除去。除去后一个小时，用潮湿的羊毛球，温和擦拭皮肤位点并给予评分。在同一位点，为4小时后，重复应用测试物质。连续应用测试物质20天(总共施用10次；在周末休息)。
结果显示没有明显的测试膏药诱发的红斑，水肿或渗出.所以该产品可认为是“无刺激性的”。
实施例12抗痤疮膏药的渗透性
为了评估本发明的抗痤疮膏药的局部效果，利用人尸体的皮肤，在体外。确定皮肤对来自本发明的胶粘剂基质中的水杨酸的吸收(流入)，方法是根据Franz T.在体外资料，《皮肤病研究杂志》64，190-195，1975有关的皮肤吸收中叙述的方法。
在体外流量的研究中，利用了人尸体的角质层。利用新鲜的死后的皮肤样品，通过Kligman，A.M.等人在人角质层的分离的薄片的制备，在《皮肤病档案》杂志(Arch.Derm.)88，702，1963中叙述的技术，从皮肤剥离角质层。
图4(4a和图4b)表示对本发明伪抗痤疮膏药(膏药1)，同一类型的膏药但具有双倍厚度的胶粘剂基质(膏药2)，和含有2％的水杨酸的参考凝胶配方之间皮肤流量的测定(表示为在任何时间每单位面积的渗透的水杨酸的积累量)进行的比较研究。
结果显示出与对照的凝胶的配方相比，两个厚度的胶粘剂基质的抗痤疮膏药的渗透非常有限，从而保证了推荐的杭痤疮膏药的局部效果。
Claims (12)
1、一种用于在选定部位长期释放抗痤疮药物的膏药形式的器件，其包括底背薄膜、释放衬里、以及一个以上的基质层，该一个以上的基质层用作抗痤疮药物的载体或者与用于抗痤疮药物的载体结合，其特征在于，该膏药形式的器件包含至少两种适合用于治疗痤疮的药物，所述至少两种药物包括有效量的至少两种活性成分，该活性成分至少来自两个不同的活性成分的组，并且所述至少两个不同的组选自的组类包括溶角蛋白剂、抗刺激剂、防腐剂、抗微生物试剂、激素、激素增效剂、激素拮抗剂和其它适于治疗痤疮的试剂。
2、根据权利要求1所述的器件，其特征在于所述一个以上的基质层中的单个基质层是不同的。
3、根据权利要求1或2所述的器件，其特征在于还含有一种或多种增溶剂。
4、根据权利要求1到3的任何一项所述的器件，其含有一种或多种溶角蛋白剂、一种或多种抗刺激剂、一种或多种防腐剂、以及一种或多种增溶剂。
5、根据权利要求1到4的任何一项所述的器件，其中所述载体是一种胶粘的聚合物基质。
6、根据权利要求1到5的任何一项所述的器件，其中溶角蛋白剂选自于以下组中：水杨酸、过氧化苯甲酰、硫、视黄酸和任何数目的果酸及α-羟基酸。
7、根据权利要求1到6的任何一项所述的器件，其中抗刺激剂选自于以下组中：α-没药醇、法尼醇、甘草次酸和春黄菊提取物。
8、根据权利要求1到7的任何一项所述的器件，其中防腐剂选自于以下组中：三氯苯氧氯酚、苯氧异丙醇、间苯二酚、氯己定、聚维酮和碘。
9、根据权利要求3到8的任何一项所述的器件，其中增溶剂选自于以下组中：甘油、丙二醇、聚乙醇、山梨醇和山梨醇衍生物，优选山梨聚糖一油酸酯。
10、根据权利要求1到9的任何一项所述的器件，其还含有抗微生物药剂，该抗微生物药剂最好选自于红霉素、四环素、头孢菌素和克林霉素。
11、根据权利要求1到10的任何一项所述的器件，其还包含其他的治疗痤疮的药剂，如脲、尿囊素、和羟基喹啉化合物。
12、根据权利要求1到11的任何一项所述的器件，其还包含其它局部可接受的试剂，如溶剂、抗氧剂、增湿剂等。
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