CN1387507A - 二芳基烯炔 - Google Patents

二芳基烯炔 Download PDF

Info

Publication number
CN1387507A
CN1387507A CN00815197A CN00815197A CN1387507A CN 1387507 A CN1387507 A CN 1387507A CN 00815197 A CN00815197 A CN 00815197A CN 00815197 A CN00815197 A CN 00815197A CN 1387507 A CN1387507 A CN 1387507A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
alkynes
amylene
sarkosine
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN00815197A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100357274C (zh
Inventor
伊恩·埃格尔
珍妮弗·弗雷
梅思文·艾萨克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shire NPS Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
NPS Allelix Corp Canada
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NPS Allelix Corp Canada filed Critical NPS Allelix Corp Canada
Publication of CN1387507A publication Critical patent/CN1387507A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100357274C publication Critical patent/CN100357274C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明主要提供化学式(I)的化合物及其盐、溶剂化物或水合物,其中,Ar1和Ar2独立地选自芳基,该芳基选择性地由最多达五个取代基取代,这些取代基独立地选自由烷基,烷氧基,环烷基,环烷基氧基,杂环烷基,杂环烷基氧基,烷酰基,烷硫基,芳烷基,芳烷基氧基,芳氧基烷基,芳氧基烷氧基,环烷基取代的烷基,环烷基氧基取代的烷基,环烷基取代的烷氧基,环烷基氧基取代的烷氧基,杂环烷基取代的烷基,杂环烷基氧基取代的烷基,杂环烷基取代的烷氧基,杂环烷基氧基取代的烷氧基,芳硫基,芳烷基硫基,芳硫基烷基,芳烷基烷硫基,卤素,NO2,CF3,CN,OH,亚烷二氧基,SO2NRR′,NRR′,CO2R(这里R和R′独立地选自H和烷基组成的组)组成的组,并且第二芳基也由如上的取代基取代;R1选自H和烷基;R2选自H,烷基和苄基;R3选自CO2R,CONRR′,CONH(OH),COSR,SO2NRR′,PO(OR)(OR′)和四唑基,其中R和R′独立地选自H和烷基。

Description

二芳基烯炔
本发明涉及二芳基烯炔、含有二芳基烯炔的药物组合物和采用这类化合物治疗神经疾病和神经精神疾病的方法。
发明背景
突触传递是细胞间通迅的复杂形式，它涉及在突触前末端和突触后末端以及周围神经胶质细胞内的相当多的一批特异结构(Kanner和Schuldiner，CRC Critical Reviews in Biochemistry，22，1987：1032)。转运蛋白自突触螯合神经递质，从而调节突触内神经递质的浓度，以及神经递质在突触中的持续时间，它们共同影响突触传递的幅度。进一步地，通过预防递质传播至邻近突触，转运蛋白保持突触传递的保真性。最后，通过将释放的递质螯合至突触前末端，转运蛋白允许递质的再利用。
神经递质转运依赖于细胞外钠和跨膜的电压差；在强的神经元激发(firing)症状下，当例如疾病发作期间，转运蛋白起相反的作用，以独立于钙的非胞吐方式释放神经递质(Attwell等，Neuron，11，1993：401-407)。因此神经递质转运蛋白的药理学调节提供了一种调节突触活性的方式，它提供用于治疗神经紊乱和精神障碍的有效疗法。
氨基酸甘氨酸是哺乳动物中枢神经系统内的主要神经递质，对抑制性突触和兴奋性突触均起作用。所称的神经系统意在包括神经系统的中枢和外周部分。甘氨酸的这些截然不同的功能通过两种不同类型的受体介导，其中的每一种与不同类的甘氨酸转运蛋白有关。甘氨酸的抑制作用由对引起惊厥的生物碱马钱子碱敏感的甘氨酸受体介导，并且因此称为“对马钱子碱敏感的”。这类受体包含固有的氯化物通道，它在甘氨酸与受体结合时开放；通过增加氯化物传导，作用电位的激发阈值升高。发现对马钱子碱敏感的甘氨酸受体主要位于脊髓和脑干，因此增强这类受体活化的药理学药剂会增加这些区域内的抑制性神经传递。
甘氨酸通过调节谷氨酸盐(中枢神经系统内主要的兴奋性神经递质)的活动，也在兴奋传递中起作用(Johnson和Ascher，Nature，325，1987：529-531；Fletcher等，Glycine Transmission，Otterson and Storm Mathisen，eds.，1990：193-219)。具体地，甘氨酸是称为N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体的谷氨酸盐受体类的专性共激动剂。NMDA受体的激活增加了钠和钙的传导，这使神经元失去极化，从而增加了激发作用电位的可能性。
大脑海马区的NMDA受体在突触可塑性模式中起通称为长期增效(LTP)的重要作用，它在某些类型的学习和记忆中是必需的(Hebb，D.O(1949)The Organization of Behavior；Wiley，NY；Bliss andCollingridge(1993)Nature 361：31-39；Morris等(1986)Nature 319：774-776)。选择的NMDA受体亚单位在转基因小鼠中的表达增强导致NMDA受体介导的电流增大、LTP增强和在一些学习和记忆试验中表示更佳(Tang等(1999)Nature 401：63)。
相反地，选择的NMDA受体亚单位在转基因小鼠中的表达减弱产生类似于药理学诱导的精神分裂症动物模型的行为，包括运动增加、刻板症增强和社会/性相互影响的缺乏(Mohn等(1999)Cell 98：427-436)。这些异常的行为可采用安定药氟哌啶醇和氯氮平缓解。
NMDA受体广泛分布于大脑中，在大脑皮质和海马结构中密度特别高。
分子克隆已经揭示了哺乳动物大脑中称为GlyT-1和GlyT-2的两类甘氨酸转运蛋白的存在。发现GlyT-1遍布大脑和脊髓，人们联想到它的分布对应于谷氨酸能通道和NMDA受体的分布(Smith，等，Neuron，8，1992：927-935)。分子克隆进一步揭示了三种GlyT-1变体的存在，分别称为GlyT-1a、GlyT-1b和GlyT-1c。这些变体中的两种(1a和1b)在啮齿动物中发现，其中每一种在大脑和外周组织中显示独特的分布(Borowsky等，Neuron，10，1993：851-863；Adams等，J.Neuroscience，15，1995：2524-2532)。第三种变体1c仅仅在人类组织检测到(Kim，等，Molecular Pharmacology，45，1994：608-617)。通过鉴别性剪接和外显子的使用发现了这些变体，并且其区别在于它们的N-末端区。相反，GlyT-2主要在脑干和脊髓发现，并且它的分布与对马钱子碱敏感的甘氨酸受体的分布紧密对应(Liu等，J.Biological Chemistry，268，1993：22802-22808；Jursky和Nelson，J.Neurochemistry，64，1995：1026-1033)。由GlyT-2介导的甘氨酸转运蛋白的另一显著特征在于它不受肌氨酸抑制，这与GlyT-1介导的甘氨酸转运蛋白一样。这些数据与这样的观点一致，即，通过调节甘氨酸的突触水平，GlyT-1和GlyT-2分别选择性地影响NMDA受体和对马钱子碱敏感的甘氨酸受体的活性。
因此希望抑制或激活甘氨酸转运蛋白的化合物改变受体功能，从而为许多病状提供治疗效果。
例如，抑制GlyT-1介导的甘氨酸转运蛋白的化合物会增加NMDA受体的甘氨酸浓度，该受体主要位于前脑。这种浓度的增加升高了NMDA受体的活性，因此减轻精神分裂症并增强认知功能。换句话说，与NMDA受体的甘氨酸受体组元直接交互作用的化合物具有与分别由抑制或增强GlyT-1活性引起的细胞外甘氨酸的可利用性的增加或减少同样或类似的作用。参见，例如，Pitknen等，Eur.J.Pharmacol.，253，125-129(1994)；Thiels等，Neuroscience，46，501-509(1992)；以及Kretschmer和Schmidt，J.Neurosci.，16，1561-1569(1996)。
本发明提供影响甘氨酸转运的化合物。本发明也提供用于治疗医学病症的组合物，该病症需要甘氨酸转运调节剂，特别是甘氨酸摄取抑制剂。
发明概述
按照本发明的一个方面，提供了化学式I的化合物，和其盐、溶剂化物或水合物：
Figure A0081519700111
其中：
Ar1和Ar2为独立选择的芳基，该芳基选择性地由最多达五个取代基取代，这些取代基独立地选自由烷基，烷氧基，环烷基，环烷基氧基，杂环烷基，杂环烷基氧基，烷酰基，烷硫基，芳烷基，芳烷氧基，芳氧基烷基，芳氧基烷氧基，环烷基取代的烷基，环烷基氧基取代的烷基，环烷基取代的烷氧基，环烷基氧基取代的烷氧基，杂环烷基取代的烷基，杂环烷基氧基取代的烷基，杂环烷基取代的烷氧基，杂环烷基氧基取代的烷氧基，芳硫基，芳烷基硫基，芳硫基烷基，芳烷基烷硫基，卤素，NO2，CF3，CN，OH，亚烷二氧基，SO2NRR′，NRR′，CO2R(这里R和R′独立地选自H和烷基组成的组)组成的组，并且第二芳基也由如上的取代基取代；
R1选自H和烷基组成的组；
R2选自H，烷基和苄基组成的组；
R3选自CO2R，CONRR′，CONH(OH)，COSR，SO2NRR′，PO(OR)(OR′)和四唑基组成的组，其中R和R′独立地选自H和烷基组成的组。
已经发现化学式I的化合物借助于GlyT-1转运蛋白抑制甘氨酸转运(或再摄取)，或者是这类化合物的前体(例如，前药)，因此，用于精神分裂症以及其它与CNS有关的疾病的治疗，例如认知机能障碍、痴呆(包括涉及阿尔茨海默氏(Alzheimer)病的痴呆)、注意力缺乏症和抑郁症。
按照本发明的另一方面，提供一种含抑制甘氨酸转运有效量的化学式I的化合物和可药用载体的药物组合物。
在本发明的另一方面，提供包含药用量的本发明化合物的组合物，用以治疗需要甘氨酸转运抑制剂的医学病症。优选的是包含用于医学病症治疗的化合物的那些组合物，这类医学病症需要GlyT-1介导的对甘氨酸转运的抑制，例如精神分裂症或认知机能障碍的治疗。定义
本文使用的术语芳基意指单环芳基，例如苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基等，或苯并稠合的芳基，例如萘基、茚满基、喹啉基、芴基等。
本文使用的术语烷基意指含有一至六个碳原子的直链和支链烷基，包括甲基、乙基等。
本文使用的术语环烷基意指含有三至八个碳原子的碳环，包括环丙基、环己基等。同样地，术语″环烷基氧基″指经氧原子与另外基团连接的碳环，包括环己基氧基等。
本文使用的术语杂环烷基意指含有最多达两个选自N、S和O的杂原子的三至八元环，包括哌啶基、哌嗪基、噻喃基等。经氧原子连接至其它基团的此类环，例如哌啶基氧基等，称为杂环烷基氧基基团。
本文使用的术语芳烷基、芳氧基烷基、芳烷基氧基和芳氧基烷氧基指以芳基或芳氧基基团取代的烷基或烷氧基基团，包括苄基、苯乙基、苄氧基、2-苯氧基乙基等。同样地，术语环烷基取代的烷基、环烷基取代的烷氧基、杂环烷氧基取代的烷基和杂环烷基取代的烷氧基意指诸如2-环己基-乙基等的基团。进一步地，有一类取代基，其中一个烷基或烷氧基经桥氧被另一个基团取代，这类基团在本文是环烷基氧基取代的烷基、环烷基氧基取代的烷氧基、杂环烷基氧基取代的烷基和杂环烷基氧基取代的烷氧基。
本文使用的术语亚烷基(例如，-CH2-CH2-)，亚烯基(例如，-CH＝CH-)和亚炔基(例如，-C≡C-)意指含有一至六个碳原子的直链和支链二价基团，例如亚甲基、亚乙基、1，2-亚乙烯基、亚丙炔基和亚乙炔基。
本文使用的术语亚烷基(例如，-CH2-CH2-)，亚烯基(例如，-CH＝CH-)和亚炔基(例如，-C≡C-)意指含有一至六个碳原子的直链和支链二价基团，例如亚甲基、亚乙基、1，2-亚乙烯基、亚丙炔基和亚乙炔基。
本文使用的术语烷氧基意指含有一至六个碳原子的直链和支链烷氧基，包括甲氧基、乙氧基等。
本文使用的术语烷硫基意指含有一至六个碳原子的直链和支链烷基，包括甲硫基(CH3-S-)、丙硫基等。
本文使用的术语芳硫基意指经硫与另一基团桥连的芳基基团。同样地，芳硫基烷基基团是经亚烷基与另一基团桥连的芳硫基基团。并且，芳烷基硫基基团是经硫原子与另一基团如苄基桥连的芳烷基。进一步地，芳烷基烷硫基基团是经烷硫基与另一基团桥连的芳烷基基团。
本文使用的术语烷酰基意指含有一至六个碳原子的直链和支链基团，包括乙酰基、丙酰基等。
本文使用的术语卤素意指卤族元素，包括氟、氯、溴等。术语卤代烷基指由一个或多个独立选择的卤原子取代的烷基基团，例如-CF3。同样，术语卤代烷氧基指由一个或多个独立选择的卤原子取代的烷氧基基团，例如-OCF3。
术语亚烷二氧基指化学式-O-(CH2)n-O-的基团，其中末端氧原子通常稠合至芳基基团上的原子而形成双环体系，包括亚甲二氧基、亚乙二氧基等。
本文使用的术语杂原子意指碳原子之外的原子，包括N、S和O。
化学式I的化合物的双键的几何图形如绘图所示。换言之，基团Ar2以及R1连接的碳原子彼此是顺式。
化学式I的化合物包括其中的Ar1和Ar2独立为被选择性取代的芳基基团的那些化合物。
实践中环Ar1和Ar2上的取代位置限制于环上未与该分子中心键合的碳原子。例如苯环可以被最多达5个取代基取代；吡啶和吡喃可容纳最多达4个取代基，吡咯、呋喃和噻吩能容纳最多达3个取代基；咪唑容纳2个取代基，三唑仅能容纳一个取代基。
在本发明的实施方案中，Ar1是选择性的单环芳基，例如苯、吡啶、吡喃、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑和三唑。Ar1在芳环上适当地容纳1、2或3个取代基，这些取代基可以选自诸如烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、烷酰基、烷硫基、芳烷基、芳烷基氧基、芳氧基烷基、芳氧基烷氧基、环烷基取代的烷基、环烷基氧基取代的烷基、环烷基取代的烷氧基、环烷基氧基取代的烷氧基、杂环烷基取代的烷基、杂环烷基氧基取代的烷基、杂环烷基取代的烷氧基、杂环烷基氧基取代的烷氧基、芳硫基、芳烷基硫基、芳硫基烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OH、亚甲二氧基、亚乙二氧基、SO2NRR′、NRR′、CO2R(这里R和R′独立地选自H和烷基组成的组)或者如上阐述的选择性取代的芳基。
在本发明适宜的实施方案中，Ar1选自苯、吡啶、吡喃、噻吩、呋喃和吡咯，其选择性地由选自卤素、NO2、CF3、CN、OH、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基和R″(X)n的1、2或3个取代基取代，这里n是0或1；X是CH2或杂原子；R″是H，烷基或以选自烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OH、SO2NRR′、NRR′和CO2R(这里R和R′独立地选自H和烷基组成的组)的最多达3个取代基选择性取代的芳基。
在特别的实施方案中，Ar1是由选自卤素、NO2、CF3、CN、OH和R″(X)n的1、2或3个取代基选择性地取代的苯基，这里n是0或1；X是CH2、O、S或NR；R″是H，烷基或由独立选自烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OH、SO2NRR′、NRR′和CO2R(这里R和R′独立地选自H和烷基组成的组)的最多达3个取代基选择性取代的芳基。
在更特别的实施方案中，Ar1是由1或2个取代基选择性取代的苯基，取代基选自烷基、烷硫基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳氧基以及取代或未取代的芳烷基。
在具体的实施方案中，Ar1是单取代的苯基，其中取代基位于4位并选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-呋喃基和3-噻吩基。
在其它实施方案中，Ar1是选择性取代的苯并稠合的芳基，例如萘、喹啉、吲哚、蒽、芴基、亚烷二氧基苯基等，其中取代基可选自卤素、NO2、CF3、CN、OH、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基和R″(X)n，这里n是0或1；X是CH2或杂原子；R″是H，烷基或由选自烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OH、SO2NRR′、NRR′和CO2R(这里R和R′独立地选自H和烷基组成的组)的最多达3个取代基选择性取代的芳基。
在特别的实施方案中，Ar1可以是由选自烷基、烷氧基、烷硫基和芳基的1或2个取代基选择性地取代的萘基、喹啉基、茚满基或亚烷二氧基苯基。
在具体的实施方案中，Ar1选自未取代的萘和亚甲二氧基苯基。
在本发明的其它实施方案中，Ar2是选择性取代的芳基，这里的芳基是单环芳基，例如苯、吡啶、吡喃、呋喃、噻吩、吡咯烷等，或者是苯并稠合的芳环体系，例如萘、喹啉、吲哚、蒽、芴基、亚烷二氧基苯基等。可以带有1、2或3个取代基，并且这些取代基独立地选自卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基和烷氧基。
在一个特别的实施方案中，A是带有最多达3个取代基的单环芳环，取代基独立地选自卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基和烷氧基。在更特别的实施方案中，A选自单取代或二取代的苯基，这里的取代基选自卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基和烷氧基。
在具体的实施方案中，Ar2是未取代或者带有一个选自卤素和烷氧基的取代基的苯基。
在更具体的实施方案中，Ar2选自未取代或单取代的苯基，这里的取代基选自氯和氟。
在本发明的其它实施方案中，R3选自由-CO2R、-CONRR′、-CONH(OH)、-COSR、-SO2NRR′、-PO(OR)(OR′)和四唑基组成的组，其中R和R′独立地选自H和烷基组成的组。
在特别的实施方案中，R3是COOR。在本发明优选的实施方案中，R3是COOH。
化学式I的化合物包括其中的R1选自H和烷基的那些化合物。优选R1是H。
化学式I的化合物包括其中的R2选自H、烷基和苄基的那些化合物。适当地，R2是烷基；更优选地，R2是甲基。
在优选的实施方案中，化学式I的化合物是其中的R1为H、R2为甲基、R3为COOH的那些化合物。在这方面，希望Ar1和Ar2是取代或未取代的苯基。优选地，Ar1是苯基或4-(取代的)-苯基。取代情形下，希望Ar1是4-(烷基)-苯基，特别是烷基为直链烷基的基团，包括4-异丙基-苯基、4-乙基-苯基和4-正丙基-苯基。Ar2与Ar1共同或独立，Ar2优选是氯代或氟代苯基。
在另一优选实施方案中，R1是H、R2是甲基、R3是COOH，Ar2是未取代的苯基，Ar1是4-烷基取代的苯基，这里的烷基是C1-4直链烷基。
在另一优选的实施方案中，R1是H、R2是甲基、R3是COOH，Ar2是2-氯代苯基，Ar1是4-烷基苯基，这里的烷基选自乙基和丙基。
在本发明另一优选的实施方案中，R1是H、R2是甲基、R3是COOH，Ar1是萘基，尤其是2-萘基，Ar2是苯基。
在本发明又一优选的实施方案中，R1是H、R2是甲基、R3是COOH，Ar1是3，4-亚甲二氧基苯基，Ar2是3-氟代苯基。
在本发明再一优选的实施方案中，R1是H、R2是甲基、R3是COOH，Ar2是苯基，Ar1是由选择性取代的芳基取代的苯基。
在本发明更优选的实施方案中，R1是H、R2是甲基、R3是COOH，Ar2是苯基，Ar1是由选择性取代的5元杂芳基取代的苯基。
在本发明最优选的实施方案中，R1是H、R2是甲基、R3是COOH，Ar2是苯基，Ar1是4-(3-呋喃基)苯基。
化学式I的具体化合物包括：
N-(5-(4-氟代苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(2-氟代苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(2，4-二氟代苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(3-硝基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-硝基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(3-苯基-5-(2-甲硫基苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-氯代苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-异丙基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(3，5-二苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-联苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-三氟甲基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-苄基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-乙基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-正丙基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-正丁基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-正戊基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-苯氧基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(1-萘基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-甲苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(3-异丙基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(2-萘基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(3，4-二甲基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(2-异丙基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-吡咯基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-三氟甲氧基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(3-苯基-5-(4-甲硫基苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-甲基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(3-苯基-5-(3-噻吩)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(3-苯基-5-(4-叔丁基苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-(3-呋喃基)-苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-(3-噻吩)-苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(2-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-叔丁基苯基)-3-(2-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-叔丁基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(2-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-叔丁基苯基)-3-(2-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(3-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(3-噻吩基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-(3-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-乙苯基)-3-(2-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
N-(5-(4-丙基苯基)-3-(2-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸
化学式I的化合物可以认为是氨基酸或其衍生物。
含有“羧化物等价物”基团而非羧化物基团的化合物，例如异羟肟酸、膦酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸、酰胺或四唑，也被认为是本发明的实施方案。
在本发明的另一项实施方案中，提供标记形式的化学式I的化合物，例如放射性标记形式(例如，通过在其结构内结合3H或14C或者轭合125I标记)。在本发明优选的方面，这类优先结合GlyT-1的化合物，通过本领域常规技术可用于识别GlyT-1受体。通过在候选配体存在下培养受体或组织，接着培养所得的含有等克分子量的本发明的放射性标记的化合物的制剂，可以实现识别GlyT-1受体。因此揭示GlyT-1受体配体明显占据GlyT-1位置，阻止本发明的放射性标记的化合物的结合。选择性地，通过首先培养本发明的放射性标记的化合物，然后在候选配体存在时培养所得制剂，可鉴别GlyT-1受体的候选配体。等克分子浓度的更有效的GlyT-1受体配体会替代本发明的放射性标记的化合物。
化学式I的酸加合盐最适于由药学上可接受的酸制备，并且包括例如与无机酸(例如盐酸、硫酸或磷酸)和有机酸(例如琥珀酸、马来酸、乙酸或富马酸)形成的那些盐。其它药学上不可接受的盐，例如草酸盐，可以用于例如实验室用途的化学式I的化合物的分离，或者随后转化成药学上可接受的酸加合盐。同样包括在本发明范围内的是本发明化合物的碱加合盐(例如钠、钾和铵盐)、溶剂化物和水合物。优选碱性盐，特别优选钠和钾盐。
通过应用本领域熟练技术人员公知的标准技术，完成给定的化合物盐至所需要的化合物盐的转化。
本发明的化合物可通过与本领域既定的那些方法类似的方法制备。例如，通过下面的方案1显示的方法能容易地制备化学式I的化合物。按照Trost的方法(Trost，B.M.； Sorum，M.T.；Chan，C.；Harms，A.E.；Ruther，G.，J.Am.Chem.Soc.1997，119，698-708；Trost，B.M.；Hachiya，I.；McIntosh，M.C.，TetrahedronLett.1998，39，6445-6448)，在醋酸钯和三(2，6-二甲氧基苯基)膦存在下，通过将芳基丙炔酸酯如A与三甲硅烷基乙炔B偶合来制备中间体C。将酯还原为醇，并用N-溴代琥珀酰亚胺处理得到溴化物D。用肌氨酸酯(例如肌氨酸叔丁酯)在碱存在的条件下处理D得到中间体肌氨酸衍生物E。除去三甲硅烷基(例如，通过在甲醇中用碳酸钾处理)，接着通过Sonogashira偶合(Sonogashira，K.；Yohda，Y.和Hagihara，N.；Tetrahedron Lett.，1975，4467)引入第二个芳基基团，得到二芳基物质G，当例如用甲酸对G脱保护之后得到最终产物H。
对于一系列相关化合物的平行合成，这种路径是有吸引力，这些化合物中基团Ar2是不变的，但是基团Ar1代表大量不同的芳基基团。可大量制备共同的中间体F，在Sonogashira条件下用适当的芳基碘简单处理F产生希望的产物。
试剂：(i)Pd(OAc)2，膦配体；(ii)(a)DIBAL-H，(b)NBS，PPh3；(iii)肌氨酸叔丁酯，K2CO3，Kl；(iv)K2CO3，MeOH；(v)Ar1-I，CuI，Pd(PPh3)4，Et3N；(vi)甲酸，50℃
                                  方案1
选择性地，这类化合物可以按照以下方案2所示的路径制备。这种路径补充如上所示方案，它允许平行合成一系列相关的化合物，其中基团Ar1是不变的，但Ar2代表大量不同的芳基。在这种情形下，可大量制备共同的中间体L，在如上概述的条件下，以适当的芳基丙炔酸酯O(在CuI和Pd(PPh3)4存在的情形下通过用丙炔酸酯N处理芳基碘M，很容易地得到O)简单处理中间体L，在去保护之后产生产物H。
Figure A0081519700221
试剂：(i)CuI，Pd(PPh3)4，Et3N；(ii)K2CO3，MeOH；(iii)Pd(OAc)2，膦配体，PhMe；(iv)DIBAL-H，PhMe，-78℃；(v)NBS，PPh3；(vi)肌氨酸叔丁酯，K2CO3，Kl，MeCN；(vii)甲酸，50℃
                                 方案2
为了制备其中Ar1是芳基取代的苯基(Ar3-苯基)的化合物，下面的合成(方案3)是有用的。可按照方案1制备中间体F，接着经Sonogashira偶合将F与溴代碘苯偶合，产生S物质。S物质芳基溴接着与硼酸(Ar3-硼酸)在Suzuki偶合条件下反应，生成中间体G′。(G′相当于方案1的G，这里的Ar1是Ar3-苯基)。接着以方案1的方式将G′去保护，生成H′。
(i)4-溴代碘苯，Pd(PPh3)4，CuI，Et3N，室温，过夜；(ii)Ar3-硼酸，Pd(PPh3)4，2MNa2CO3，DME，110℃，1小时；(iii)甲酸，40℃，过夜。
                              方案3
抑制GlyT-1介导的甘氨酸转运的化合物会增加NMDA受体的甘氨酸浓度，这类受体主要位于前脑。该浓度的增加提高NMDA受体的活性，从而减轻精神分裂症和增强认知功能。换句话说，与NMDA受体的甘氨酸受体组元直接交互作用的化合物具有与分别由抑制或增强GlyT-1活性引起的细胞外甘氨酸的可利用性增加或减少同样或类似的作用。参见，例如，Pitknen等，Eur.J.Pharmacol.，253，125-129(1994)；Thiels等，Neuroscience，46，501-509(1992)；以及Kretschmer和Schmidt，J.Neurosci.，16，1561-1569(1996)。
本发明的化合物是，例如，经口服、舌下、直肠、经鼻、阴道、局部(包括使用贴片或其它经皮给用装置)、使用气雾剂经肺部途径，或者非肠道(包括，例如肌内、皮下、腹膜内、动脉内、静脉内或鞘内)给药。给药可以是借助于泵进行的周期性或连续输送。本发明的化合物单独给药，或者按照标准制药实践结合药学上可接受的载体或赋形剂给药。对于经口给药方式，本发明的化合物以片剂、胶囊剂、锭剂、口香糖、糖锭、粉剂、糖浆剂、酏剂、水溶液和悬浮液等形式使用。在片剂的情形下，使用的载体包括乳糖、柠檬酸钠和磷酸盐。通常在片剂中使用各种崩解剂(例如淀粉)和润滑剂(例如硬脂酸镁和滑石)。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂是乳糖和高分子量的聚乙二醇。如果需要，加入某些甜味剂和/或香味剂。对于非肠道给药，通常制备本发明化合物的无菌溶液，并适当地调节和缓冲溶液的pH值。对于静脉内使用，应该控制溶质的总浓度以使制剂等渗。对于眼睛给药，可通过该领域已知的眼睛给药体系例如涂药器或滴眼瓶给用软膏或滴液。这类组合物可包含类粘液物(mucomimetic)(例如透明质酸、硫酸软骨素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇)，防腐剂(例如山梨酸、EDTA或氯化苄基铬(benzylchromium chloride))，以及常规量的稀释剂和/或载体。对于经肺给药，选择适当的稀释剂和/或载体以形成气雾剂。
本发明化合物栓剂剂型常用于阴道、尿道和直肠给药。这样的栓剂通常制成物质的混合物，该混合物室温下是固体但体温下熔化。通常用于构造这样的载体的物质包括可可油、甘油胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。对栓剂剂型的进一步的讨论参见，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，MackPublishing，Easton，PA，1980，第1530-1533页。类似的凝胶或乳膏可用于阴道、尿道和直肠给药。
许多给药载体对于本领域的普通技术人员是显而易见的，包括但不限于缓释制剂、脂质体制剂和聚合物基质。
用于本发明的药学上可接受的酸加合盐的例子包括衍生于无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)以及有机酸(例如，酒石酸、醋酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、羟基乙酸、葡糖酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和芳基磺酸)的那些。用于本发明的药学上可接受的碱加合盐的例子包括衍生自无毒金属(例如钠或钾的盐、铵盐以及有机氨盐(例如三乙胺盐)。许多适当的这类盐对于普通技术人员是已知的。
基于患者的体重、年龄和病情，主治医师或其它保健人员可选择适当的剂量和治疗方案。通常选择保持本发明化合物的血清浓度在约0.01μg/cc和约1000μg/cc之间的剂量，优选在约0.1μg/cc和约100μg/cc之间。对于非肠道给药，可选择的优选剂量范围是约0.001mg/kg至约10mg/kg(选择性地，约0.01mg/kg至约10mg/kg)，更优选给用约0.01mg/kg至约1mg/kg(约0.1mg/kg至约1mg/kg)。对于口服给药，可选择的优选给药量范围是约0.001mg/kg至约10mg/kg(约0.1mg/kg至约10mg/kg)，更优选约0.01mg/kg至约1mg/kg(约0.1mg/kg至约1mg/kg)。对于以栓剂形式给药，可选择的优选给药量范围是约0.1mg/kg至约10mg/kg，更优选约0.1mg/kg至约1mg/kg。
为用于分析抑制甘氨酸转运的活性，真核(eukaryokic)细胞，优选源自鹌鹑成纤维细胞的QT-6细胞，业已被转染以表达三种已知的人GlyT-1变体中的一种，即GlyT-1a，GlyT-1b或GlyT-1c，或者人GlyT-2。Kim等在Molec.Pharm.45：608-617，1994中介绍了这些GlyT-1转运蛋白的序列，例外情况是编码GlyT-1a末端N末端的序列仅仅由相应的大鼠起源的序列推定。现已确认这种N末端蛋白编码序列符合Kim等人的推论。Albert等在1996年8月20日提交的美国专利申请No.08/700,013中介绍了人GlyT-2的序列，该文献整体在此引作参考。其中适当的表达载体主要包括pRc/CMV(Invitrogen)，Zap表达载体(Stratagene Cloning Systems，LaJolla，CA；下文称作″Stratagene″)，pBk/CMV或pBk-RSV载体(Stratagene)，Bluescript II SK+/-Phagemid载体(Stratagene)，LacSwitch(Stratagene)，pMAM和pMAMneo(Clontech)。适当的表达载体能够在适当的宿主细胞里培养包含的GlyT DNA的表达，宿主细胞优选非哺乳动物宿主细胞，其可以是真核细胞、真菌细胞或原核细胞。这些优选的宿主细胞包括两栖动物、鸟、真菌、昆虫和爬行动物细胞。
实施例
实施例1：1-甲氧基羰基-2-苯基-4-三甲硅烷基-1-丁烯-4-炔(C)
向醋酸钯(28mg，0.125mmol)的无水甲苯(5mL)溶液加入三(2，6-二甲氧基苯基)膦(55mg，0.125mmol)。15分钟之后加入苯基丙炔酸甲酯(1.00g，6.24mmol)的无水甲苯(5mL)溶液。再过5分钟之后，加入三甲硅烷基乙炔(0.88mL，0.61g，6.24mmol)。16小时之后浓缩反应混合物。柱色谱法(10％乙酸乙酯/己烷)得到黄色油状的烯炔C(1.39g，86％)。C：1H NMR(CDC13，300MHz)0.21(s，9H)，3.62(s，3H)，6.34(s，1H)，7.33-7.44(m，5H)。实施例2：1-羟基-3-苯基-5-三甲硅烷基-2-戊烯-4-炔
酯C(1.30g，5.03mmol)的无水甲苯(20mL)溶液在干冰/丙酮浴中冷却。加入1.0M氢化二异丁基铝的甲苯溶液(12.6mL，12.6mmol)。5分钟之后除去冷却浴。再过15分钟之后再次在冰浴中冷却反应混合物。加入赛力特硅藻土(Celite)和硫酸钠十水合物结束反应。以乙酸乙酯稀释浆液并经赛力特硅藻土过滤。滤饼以乙酸乙酯洗涤3次。用水和盐水洗涤滤液，干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩得到黄色油状的中间体醇(0.821g，71％)。：1H NMR(CDCl3，300MHz)0.20(s，9H)，1.40(t，1H)，4.31(dd，2H)，6.37(t，1H)，7.33-7.37(m，5H)。实施例3：1-溴代-3-苯基-5-三甲硅烷基-2-戊烯-4-炔(D)
将上面的醇(0.82g，3.56mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液在干冰/乙腈浴中冷却。加入三苯膦(1.40g，5.34mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.95g，5.34mmol)。30分钟之后用饱和碳酸氢钠结束反应。在饱和碳酸氢钠和二氯甲烷之间分配反应混合物。用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩得到粗制烯丙基溴D，直接用于下一步骤。实施例4：N-(3-苯基-5-(三甲硅烷基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(E)
向以上溴化物的无水乙腈(15mL)溶液中加入肌氨酸叔丁酯盐酸盐(0.71g，3.90mmol)，碳酸钾(4.91g，35.5mmol)，和碘化钾(2.95g，17.8mmol)。16小时后经赛力特硅藻土过滤反应混合物。用乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩。柱色谱法(25％乙酸乙酯/己烷)得到浅黄色油状产品E(0.74g，两步产率为58％)。E：1H NMR(CDCl3，300MHz)0.19(s，9H)，1.41(s，9H)，2.32(s，3H)，3.10(s，2H)，3.31(d，2H)，6.33(t，1H)，7.26-7.38(m，5H)。实施例5：N-(3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(F)
向以上化合物(0.74g，2.06mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入碳酸钾(1.42g，10.3mmol)。20分钟之后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩，得到近白色的固体端乙炔F(0.58g，99％)。F：1HNMR(CDCl3，300MHz)1.41(s，9H)，2.33(s，3H)，2.96(s，1H)，3.10(s，2H)，3.33(d，2H)，6.37(t，1H)，7.26-7.39(m，5H)。实施例6-1：N-(5-(4-氟代苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
向端乙炔F(50mg，0.175mmol)的三乙胺(2mL)溶液中加入4-氟碘苯(26uL，51mg，0.228mmol)，四(三苯膦)钯(O)(20mg，0.0175mmol)，和碘化铜(I)(10mg，0.0525mmol)。16小时之后，用二氯甲烷稀释反应混合物并过滤。浓缩滤液。柱色谱法(25％乙酸乙酯/己烷)得到黄色油状的乙炔G(51mg，77％)。G：1H NMR(CDCl3，300MHz)1.42(s，9H)，2.35(s，3H)，3.13(s，2H)，3.36(d，2H)，6.37(t，1H)，7.00(dd，2H)，7.26-7.44(m，7H)。
以同样的方式，由中间体F和1.3当量的在上述条件下处理的相应的芳基碘制备以下化合物：
6-2：N-(5-(2-氟代苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由2-氟碘苯制备，得到45mg(68％)黄色油。1HNMR(CDCl3，300MHz)1.42(s，9H)，2.36(s，3H)，3.14(s，2H)，3.39(d，2H)，6.43(t，1H)，7.06(dd，2H)，7.24-7.44(m，7H)。
6-3：N-(5-(2，4-二氟代苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由2，4-二氟碘苯制备，得到49mg(70％)的黄色油。1H NMR(CDCl3，300MHz)1.42(s，9H)，2.36(s，3H)，3.13(s，2H)，3.38(d，2H)，6.42(t，1H)，6.83(dd，2H)，7.26-7.44(m，6H)。
6-4：N-(5-(3-硝基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由3-硝基碘苯制备，得到73mg(102％)的黄色油。1HNMR(CDCl3，300MHz)1.42(s，9H)，2.36(s，3H)，3.13(s，2H)，3.38(d，2H)，6.45(t，1H)，7.26-7.40(m，5H)，7.48(dd，1H)，7.72(d，1H)，8.13(d，1H)，8.27(s，1H)。
6-5：N-(5-(4-硝基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由4-硝基碘苯制备，得到31mg(44％)黄色油。1HNMR(CDCl3，300MHz)1.42(s，9H)，2.36(s，3H)，3.14(s，2H)，3.38(d，2H)，6.47(t，1H)，7.34-7.43(m，5H)，7.57(d，2H)，8.17(d，2H)。
6-6：N-(3-苯基-5-(2-甲硫基苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由2-甲硫基碘苯制备，得到19mg(26％)黄色油。1HNMR(CDCl3)1.42(s，9H)，2.36(s，3H)，2.46(s，3H)，3.14(s，2H)，3.39(d，2H)，6.45(t，1H)，7.06(dd，1H)，7.14(d，1H)，7.24-7.40(m，6H)，7.46(d，1H)。
6-7：N-(5-(4-氯代苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由4-氯代碘苯制备，得到52mg(75％)的黄色油。1HNMR(CDCl3，300MHz)1.42(s，9H)，2.35(s，3H)，3.13(s，2H)，3.36(d，2H)，6.38(t，1H)，7.26-7.39(m，9H)。
6-8：N-(5-(4-异丙基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由4-异丙基碘苯制备，得到38mg(53％)黄色油。1HNMR(CDCl3，300MHz)1.23(d，6H)，1.42(s，9H)，2.36(s，3H)，2.89(hept(七重峰)，1H)，3.13(s，2H)，3.36(d，2H)，6.36(t，1H)，7.16(d，2H)，7.26-7.42(m，7H)。
6-9：N-(5-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由3，5-双(三氟甲基)碘苯制备，得到40mg(46％)的黄色油。1H NMR(CDCl3，300MHz)1.42(s，9H)，2.36(s，3H)，3.14(s，2H)，3.38(d，2H)，6.47(t，1H)，7.26-7.44(m，5H)，7.77(s，1H)，7.86(s，2H)。
6-10：N-(3，5-二苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由碘苯制备，得到46mg(33％)黄色油。1HNMR(CDCl3，300MHz)1.42(s，9H)，2.36(s，3H)，3.13(s，2H)，3.36(d，2H)，6.38(t，1H)，7.26-7.46(m，10H)。
6-11：N-(3-苯基-5-(4-甲硫基苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由4-甲硫基碘苯制备，得到30.0mg(70％)黄色油。
6-12：N-(3-苯基-5-(4-甲苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由4-甲基碘苯制备，得到33.0mg(85％)黄色油。
6-13：N-(5-(3-噻吩)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由3-碘噻吩制备，得到30.0mg(78％)棕色油。
6-14：N-(3-苯基-5-(4-叔丁基苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由4-叔丁基碘苯制备，得到38.0mg(86％)的黄色油。
6-15：N-(5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由4-甲氧基碘苯制备，得到31.0mg(73％)黄色油。
6-16：N-(5-(2-异丙基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由2-异丙基碘苯制备，得到27.0mg(64％)琥珀色油。
6-17：N-(5-(4-联苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由4-联苯基碘苯制备，得到260mg(85％)黄色油。
6-18：N-(5-(4-三氟代甲基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由4-三氟代甲基碘苯制备，得到240mg(80％)的黄色油。
6-19：N-(5-(4-苄基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由4-苄基碘苯制备，得到240mg(80％)淡黄色油。
6-20：N-(5-(4-乙苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由4-乙基碘苯制备，得到240mg(88％)产品。6-20：1HNMR(CDCl3，300MHz)1.22(t，3H)，1.43(s，9H)，2.36(s，3H)，2.63(q，2H)，3.13(s，2H)，3.36(d，2H)，6.37(t，1H)，7.13(d，2H)，7.26-7.43(m，7H)。
6-21：N-(5-(4-正丙基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由4-正丙基碘苯制备，得到240mg(85％)产品。6-21：1H NMR(CDCl3，300MHz)0.93(t，3H)，1.43(s，9H)，1.57(sextet(六重峰)，2H)，2.36(s，3H)，2.57(t，2H)，3.14(s，2H)，3.37(d，2H)，6.37(t，1H)，7.12(d，2H)，7.24-7.43(m，7H)。
6-22：N-(5-(4-正丁基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由4-正丁基碘苯制备，得到260mg(89％)黄色油。
6-23：N-(5-(4-正戊基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由4-正戊基碘苯制备，得到240mg(79％)黄色油。
6-24：N-(5-(4-苯氧基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由4-苯氧基碘苯制备，得到34.7mg(56％)黄色薄膜。
6-25：N-(5-(1-萘基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由1-碘萘制备，得到35.8mg(63.5％)产品。6-25：1HNMR(CDCl3，300MHz)1.43(s，9H)，2.40(s，3H)，3.17(s，2H)，3.42(d，2H)，6.53(t，1H)，7.33-7.57(m，8H)，7.67(d，1H)，7.75-7.85(m，2H)，8.30(d，1H)。
6-26：N-(5-(4-甲苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由4-甲基碘苯制备，得到34.7mg(88％)淡黄色油。
6-27：N-(5-(3-异丙基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由3-异丙基碘苯制备，得到17.6mg(42％)产品。6-27：1H NMR(CDCl3，300MHz)1.23(d，6H)，1.42(s，9H)，2.36(s，3H)，2.87(septtet(七重峰)，1H)，3.13(s，2H)，3.36(d，2H)，6.38(t，1H)，7.15-7.42(m，8H)，7.70-7.71(m，1H)。
6-28：N-(5-(2-萘基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由2-碘萘制备，得到30.0mg(69％)无色油。
6-29：N-(5-(3，4-二甲基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由3，4-二甲基碘苯制备，得到40.0mg(98％)黄色膜。
6-30：N-(5-(2-异丙基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由2-异丙基碘苯制备，得到27.0mg(64％)琥珀色油。
6-31：N-(5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由3，4-亚甲二氧基碘苯制备，得到40.0mg(94％)黄色油。
6-32：N-(5-(4-吡咯基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由4-吡咯基碘苯制备，得到41.0mg(92％)淡黄色油。
6-33：N-(5-(4-三氟代甲氧基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由4-三氟代甲氧基碘苯制备，得到28.5mg(61％)产品。6-33：1H NMR(CDCl3，300MHz)1.42(s，9H)，2.35(s，3H)，3.13(s，2H)，3.36(d，2H)，6.39(t，1H)，7.15(d，2H)，7.26-7.39(d，2H)，7.46(d，2H)。
6-34：N-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由3，4-二甲氧基碘苯制备，得到35.0mg(80％)无色油。
以同样的方式，由中间体F和1.3当量的在上述条件下处理的相应的芳基碘制备以下化合物：
6-35：N-(5-(2-喹啉)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由2-碘代喹啉制备。
6-36：N-(5-(茚满基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
以同样的方式由碘代茚满制备。实施例7-1：N-(5-(4-氟代苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
叔丁酯6-1(51mg，0.135mmol)的96％甲酸溶液在40℃加热16小时。冷却并浓缩反应混合物。将残余物置于二氯甲烷中并通过2g固相提取管，依次用二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇洗脱。浓缩甲醇部分，得到无色泡沫状的氨基酸7-1(39mg，90％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)2.72(s，3H)，3.49(s，2H)，3.92(d，2H)，6.38(t，1H)，6.98(dd，2H)，7.26-7.42(m，7H)。HRMS计算值324.1400，实测值324.1386。
以同样的方式，由在上述的条件下处理的对应的中间体制备下列化合物：
7-2：N-(5-(2-氟代苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-2制备，得到31mg(81％)的无色泡沫。1H NMR(CDCl3，300MHz)2.68(s，3H)，3.47(s，2H)，3.90(s，2H)，6.43(s，1H)，7.05(dd，2H)，7.23-7.42(m，7H)。HRMS计算值324.1400，实测值324.1408。
7-3：N-(5-(2，4-二氟代苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-3制备，得到34mg(82％)无色泡沫。1HNMR(CDCl3，300MHz)2.70(s，3H)，3.48(s，2H)，3.91(s，2H)，6.42(s，1H)，6.78(dd，2H)，7.26-7.38(m，6H)。HRMS计算值342.1306，实测值342.1333。
7-4：N-(5-(3-硝基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-4制备，得到42mg(68％)无色泡沫。1HNMR(CDCl3，300MHz)2.72(s，3H)，3.50(s，2H)，3.94(d，2H)，6.50(t，1H)，7.26-7.48(m，6H)，7.70(d，1H)，8.12(d，1H)，8.22(s，1H)。HRMS计算值351.1345，实测值351.1353。
7-5：N-(5-(4-硝基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-5制备，得到21mg(80％)无色泡沫。1HNMR(CDCl3，300MHz)2.66(s，3H)，3.43(s，2H)，3.85(d，2H)，6.51(s，1H)，7.26-7.53(m，5H)，7.54(d，2H)，8.14(d，2H)。
7-6：N-(3-苯基-5-(2-甲硫基苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-6制备，得到14mg(87％)无色泡沫。1HNMR(CDCl3，300MHz)2.42(s，3H)，2.66(s，3H)，3.48(s，2H)，3.88(s，2H)，6.40(s，1H)，7.12-7.68(m，9H)。
7-7：N-(5-(4-氯代苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式制备由中间体6-7制备，得到40mg(90％)无色泡沫。1H NMR(CDCl3，300MHz)2.68(s，3H)，3.48(s，2H)，3.87(s，2H)，6.39(s，1H)，7.24-7.37(m，9H)。HRMS计算值340.1104，实测值340.1097。
7-8：N-(5-(4-异丙基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-8制备，得到32mg(99％)无色泡沫。1HNMR(CDCl3，300MHz)1.21(d，6H)，2.65(s，3H)，2.86(hept，1H)，3.43(s，2H)，3.86(d，2H)，6.36(t，1H)，7.14(d，2H)，7.26-7.36(m，7H)。HRMS计算值348.1964，实测值348.1998。
7-9：N-(5-(3，5-双(三氟代甲基)苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-9制备，得到26mg(76％)无色泡沫。1HNMR(CDCl3，300MHz)2.67(s，3H)，3.46(s，2H)，3.87(d，2H)，6.52(t，1H)，7.26-7.40(m，5H)，7.77(s，1H)，7.83(s，2H)。HRMS计算值442.1242，实测值442.1173。
7-10：N-(3，5-二苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-10制备，得到18mg(46％)的无色泡沫。1H NMR(CDCl3，300MHz)2.69(s，3H)，3.48(s，2H)，3.89(d，2H)，6.40(t，1H)，7.26-7.44(m，10H)。HRMS计算值306.1494，实测值306.1432。
7-11：N-(5-(4-联苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-17制备，得到220.0mg(97％)的黄色固体。
7-12：N-(5-(4-三氟代甲基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-18制备，得到200.0mg(96％)的黄色膜。
7-13：N-(5-(4-苄基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-19制备，得到190.0mg(87％)淡黄色固体。
7-14：N-(5-(4-乙苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-20制备，得到176.1mg(86％)绿灰色固体。
7-15：N-(5-(4-正丙基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-21制备，得到190.9mg(93％)橙白色固体。
7-16：N-(5-(4-正丁基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-22制备，得到206.0mg(91％)黄色固体。
7-17：N-(5-(4-正戊基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-23制备，得到204.4mg(98％)黄色固体。
7-18：N-(5-(4-苯氧基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-24制备，得到33.0mg(100％)淡黄色固体。
7-19：N-(5-(1-萘基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-25制备，得到25.4mg(82％)黄色油。
7-20：N-(5-(4-甲苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-26制备，得到12.6mg(55％)黄色固体。
7-21：N-(5-(3-异丙基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-27制备，得到12.6mg(83％)绿棕色油。
7-22：N-(5-(2-萘基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-28制备，得到25.1mg(97％)黄色固体。
7-23：N-(5-(3，4-二甲基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-29制备，得到33.2mg(97％)的淡黄色固体。
7-24：N-(5-(2-异丙基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-30制备，得到15.2mg(66％)的薄片状黄色固体。
7-25：N-(5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-31制备，得到9.5mg(31％)近白色固体。
7-26：N-(5-(4-吡咯基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-32制备，得到24.1mg(68％)黄色固体。
7-27：N-(5-(4-三氟代甲氧基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-33制备，得到23.0mg(92％)黄色固体。
7-28：N-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-34制备，得到25.7mg(86％)黄色固体。
以同样的方式，由在上述条件下处理的相应的中间体制备下列化合物：
7-29：N-(5-(2-喹啉)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
以同样方式由6-35制备。
7-30：N-(5-(茚满基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
以同样方式由6-36制备。实施例8-1：N-(3-苯基-5-(4-甲硫基苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
叔丁酯6-11G(vi)(30.0mg，0.0736mmol)的96％甲酸溶液在50℃加热3小时。冷却并浓缩反应混合物。将残余物置于二氯甲烷中并通过2g固相提取管，依次用二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇洗脱。浓缩甲醇部分，得到淡黄色固体状氨基酸8-1(14.9mg，58％)。
以同样的方式，由对应的中间体在上述条件下制备下列化合物：
8-2：N-(5-(4-甲苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-12制备，得到30.0mg(91％)淡黄色固体。
8-3：N-(3-苯基-5-(3-噻吩)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-13制备，得到22.0mg(87％)棕色固体泡沫。
8-4：N-(3-苯基-5-(4-叔丁基苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
以同样的方式由中间体6-14制备，得到22.9mg(66％)淡黄色固体。实施例9：N-(5-(4-溴代苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(S)
向端乙炔F(3.25g，11.4mmol)和Et3N(75mL)的溶液中加入4-溴代碘苯(4.19g，14.8mmol)，Pd(PPh3)4(1.32g，1.14mmol)，和CuI(0.65g，3.42mmol)。将混合物搅拌过夜，浓缩。柱色谱法(10％EtOAc/己烷)得到黄色油状溴化物S(3.84g，76％)。实施例10-1：N-(5-(4-(3-呋喃基)苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G’)
向溴化物S(3.84g，8.72mmol)的DME(25mL)溶液中加入3-呋喃硼酸(1.47g，13.1mmol)，Pd(PPh3)4(1.01g，0.872mmol)，和2MNa2CO3(25mL)。混合物回流1小时，冷却，并在EtOAc和水之间分配。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。柱色谱法(10-12.5％EtOAc/己烷)得到黄色油状酯G′(2.62g，78％)。
由对应的硼酸在上述条件下以同样的方式制备下列化合物：
10-2：N-(5-(4-(3-噻吩)苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G’)
由3-噻吩硼酸以同样的方式制备，得到21.0mg(46％)无色膜。
由对应的硼酸在上述条件下以同样的方式制备下列化合物：
10-3：N-(5-(4-(4-甲基-3-噻吩)苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯，
由S和4-甲基-3-噻吩硼酸以同样的方式制备。
10-4：N-(5-(4-(4-甲基-3-呋喃基)苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯，
由S和4-甲基-3-呋喃硼酸以同样的方式制备。
10-5：N-(5-(4-(环己基)-苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯，
由S和环己基硼酸以同样的方式制备。
10-6：N-(5-(4-(环戊基)-苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯，
由S和环戊基硼酸以同样的方式制备。实施例11-1：N-(5-(4-(3-呋喃基)苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H’)
酯G′(2.62g，6.13mmol)溶于96％甲酸(26mL)。在40℃加热溶液过液，然后浓缩。柱色谱法(0-8％MeOH/CH2Cl2)得到浅黄色固体。以MeOH研碎，得到白色固体纯H′(0.78g，34％)。通过在甲醇中悬浮11-1并加入1当量的6M氢氧化钠，将11-1转化为相应的钠盐。接着浓缩溶液，以异丙醇研碎残余物，得到白色固体。
由在上述条件下处理的相应的中间体以同样方式制备下列化合物：
11-2：N-(5-(4-(3-噻吩)苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H’)
由中间体10-2以同样的方式制备，得到11.7mg(59％)近白色固体。
11-3：N-(5-(4-(4-甲基-3-噻吩)苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
由10-3以同样的方式制备。
11-4：N-(5-(4-(4-甲基-3-呋喃基)苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
由10-4以同样的方式制备。
11-5：N-(5-(4-(环己基)-苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
由10-5以同样的方式制备。
11-6：N-(5-(4-(环戊基)-苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
由10-6以同样的方式制备。实施例12-1：4-(三氟代甲基)苯基丙炔酸乙酯(A)
向4-碘代三氟甲苯(256mg，0.941mmol)的三乙胺(2.5mL)溶液中加入丙炔酸乙酯(0.124mL，120mg，1.22mmol)，Pd(PPh3)4(109mg，0.0941mmol)，和CuI(54mg，0.282mmol)。24小时之后，浓缩反应混合物。柱色谱法(10％EtOAc/己烷)得到无色油状12-1(149mg，65％)。
由在上述条件下处理的对应的芳基碘和1.3当量的丙炔酸乙酯以同样的方式制备下列化合物：
12-2：4-氟代苯基丙炔酸乙酯(A)
由4-氟代碘苯以同样的方式制备，得到33mg(4％)无色固体。
12-3：2-氟代苯基丙炔酸乙酯(A)
由2-氟代碘苯以同样的方式制备，得到3.46g(93％)无色油。
12-4：4-氯代苯基丙炔酸乙酯(A)
由4-氯代碘苯以同样的方式制备，得到4.60g(100％)无色固体。
12-5：2-氯代苯基丙炔酸乙酯(A)
由2-氯代碘苯以同样的方式制备，得到7.64g(100％)黄色液体。
12-6：3-噻吩基丙炔酸乙酯(A)
由3-噻吩基碘苯以同样的方式制备，得到90mg(53％)黄色固体。
12-7：4-甲氧基苯基丙炔酸乙酯(A)
由4-甲氧基碘苯以同样的方式制备，得到117mg(13％)无色油。实施例13-1：1-乙氧基羰基-2-(4-(三氟代甲基)苯基)-4-三甲硅烷基-1-丁烯-4-炔(C)
向Pd(OAc)2(2.6mg，0.0115mmol)的PhMe(2mL)溶液中加入三(2，6-二甲氧基苯基)膦(5.1mg，0.0115mmol)。15分钟之后，加入12-1(117mg，0.573mmol)的PhMe(3mL)溶液。5分钟之后，加入(三甲硅烷基)乙炔(0.081mL，56mg，0.573mmol)。21小时之后，浓缩反应混合物。柱色谱法(10％EtOAc/己烷)得到黄色油状的13-1(144mg，83％)。
由在上述条件下处理的对应的丙烯酸酯中间体以同样的方式制备下列化合物：
13-2：1-乙氧羰基-2-(4-氟代苯基)-4-三甲硅烷基-1-丁烯-4-炔(C)
由中间体12-2以同样的方式制备，得到29mg(58％)黄色油。
13-3：1-乙氧羰基-2-(2-氟代苯基)-4-三甲硅烷基-1-丁烯-4-炔(C)
由中间体12-3以同样的方式制备，得到4.19g(80％)黄色油。
13-4：1-乙氧羰基-2-(4-氯代苯基)-4-三甲硅烷基-1-丁烯-4-炔(C)
由中间体12-4以同样的方式制备，得到4.04g(60％)棕色油。
13-5：1-乙氧羰基-2-(2-氯代苯基)-4-三甲硅烷基-1-丁烯-4-炔(C)
由中间体12-5以同样的方式制备，得到10.4g(93％)棕色油。
13-6：1-乙氧羰基-2-(3-氟代苯基)-4-三甲硅烷基-1-丁烯-4-炔(C)
由可商购的中间体3-氟代苯基丙烯酸乙酯制备，得到0.73g(85％)黄色油。
13-7：1-乙氧羰基-2-(3-噻吩基)-4-三甲硅烷基-1-丁烯-4-炔(C)
由中间体12-6以同样的方式制备，得到123mg(90％)黄色油。
13-8：1-乙氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-三甲硅烷基-1-丁烯-4-炔(C)
由中间体12-7以同样的方式制备，得到144mg(83％)黄色油。实施例14-1：1-羟基-3-(4-(三氟代甲基)苯基)-5-三甲硅烷基-2-戊烯-4-炔
13-1(144mg，0.476mmol)的无水PhMe(2mL)溶液在干冰/丙酮浴中冷却。滴加1.0M DIBAL-H的PhMe(1.2mL，1.19mmol)溶液。5分钟之后，去掉冷却浴。再过15分钟之后在冰浴中冷却反应混合物，加入赛力特硅藻土和Na2SO4·10H2O结束反应。经赛力特硅藻土过滤反应混合物。浓缩滤液。柱色谱法(20％EtOAc/己烷)得到黄色油状14-1(114mg，92％)。
由对应的酯中间体在上述条件下以同样的方式制备下列化合物：
14-2：1-羟基-3-(4-氟代苯基)-5-三甲硅烷基-2-戊烯-4-炔
由中间体13-2以同样的方式制备，得到19mg(80％)无色油。
14-3：1-羟基-3-(2-氟代苯基)-5-三甲硅烷基-2-戊烯-4-炔
由中间体13-3以同样的方式制备，得到2.65g(74％)黄色油。
14-4：1-羟基-3-(4-氯代苯基)-5-三甲硅烷基-2-戊烯-4-炔
由中间体13-4以同样的方式制备，得到2.16g(62％)黄色油。
14-5：1-羟基-3-(2-氯代苯基)-5-三甲硅烷基-2-戊烯-4-炔
由中间体13-5以同样的方式制备，得到4.86g(54％)黄色油。
14-6：1-羟基-3-(3-氟代苯基)-5-三甲硅烷基-2-戊烯-4-炔
由中间体13-6以同样的方式制备，得到0.47g(74％)浅黄色油。
14-7：1-羟基-3-(3-噻吩基)-5-三甲硅烷基-2-戊烯-4-炔
由中间体13-7以同样的方式制备，得到56mg(77％)黄色油。
14-8：1-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-5-三甲硅烷基-2-戊烯-4-炔
由中间体13-8以同样的方式制备，得到114mg(92％)黄色油。实施例15-1：N-(3-(4-(三氟代甲基)苯基)-5-(三甲硅烷基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(E)
14-1(115mg，0.385mmol)的无水CH2Cl2(4mL)溶液在干冰/乙腈浴中冷却。加入PPh3(152mg，0.578mmol)和NBS(103mg，0.578mmol)。40分钟之后加入饱和NaHCO3。在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配反应混合物。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，得到直接用于下一步骤的粗制中间体D(1-溴代-3-(4-(三氟代甲基)苯基)-5-三甲硅烷基-2-戊烯-4-炔)。
向粗制溴化物D(139mg，0.385mmol)的无水MeCN(4mL)溶液加入肌氨酸叔丁酯盐酸盐(77mg，0.424mmol)，K2CO3(532mg，3.85mmol)，和KI(320mg，1.92mmol)。24小时之后，将反应混合物倒入水中并以EtOAc萃取。以水和盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。柱色谱法(15％EtOAc/己烷)得到无色油状15-1(62mg，二步收率为38％)。
由在上述条件下处理的对应的粗制溴化物以同样的方式制备下列化合物：
15-2：N-(3-(4-氟代苯基)-5-(三甲硅烷基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(E)
由中间体14-2以同样的方式制备，得到18mg(两步收率为63％)无色油。
15-3：N-(3-(2-氟代苯基)-5-(三甲硅烷基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(E)
由中间体14-3以同样的方式制备，得到3.24g(两步收率为81％)黄色油。
15-4：N-(3-(4-氯代苯基)-5-(三甲硅烷基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(E)
由中间体14-4以同样的方式制备，得到1.55g(49％)黄色油。
15-5：N-(3-(2-氯代苯基)-5-(三甲硅烷基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(E)
由中间体14-5以同样的方式制备，得到5.39g(75％)浅黄色油。
15-6：N-(3-(3-氟代苯基)-5-(三甲硅烷基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(E)
由中间体14-6以同样的方式制备，得到0.63g(89％)黄色油。
15-7：N-(3-(3-噻吩基)-5-(三甲硅烷基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(E)
由中间体14-7以同样的方式制备，得到61mg(71％)黄色油。
15-8：N-(3-(4-甲氧基苯基)-5-(三甲硅烷基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(E)
由中间体14-8以同样的方式制备，得到14mg(10％)黄色油。实施例16-1：N-(3-(4-(三氟代甲基)苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(F)
向15-1(62mg，0.146mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入K2CO3(101mg，0.730mmol)。15分钟后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到黄色油状16-1(36mg，71％)。
由对应的三甲硅烷基中间体在上述条件下以同样的方式制备下列化合物：
16-2：N-(3-(4-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(F)
由中间体15-2以同样的方式制备，得到13mg(93％)黄色油。
16-3：N-(3-(2-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(F)
由中间体15-3以同样的方式制备，得到2.22g(85％)无色油。
16-4：N-(3-(4-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(F)
由中间体15-4以同样的方式制备，得到0.80g(76％)黄色油。
16-5：N-(3-(2-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(F)
由中间体15-5以同样的方式制备，得到3.72g(85％)黄色油。
16-6：N-(3-(3-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(F)
由中间体15-6以同样的方式制备，得到0.42g(83％)浅黄色固体。
16-7：N-(3-(3-噻吩基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(F)
由中间体15-7以同样的方式制备，得到46mg(96％)黄色固体。
16-8：N-(3-(4-甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(F)
由中间体15-8以同样的方式制备，得到15mg(136％)黄色油。实施例17-1：N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(4-(三氟代甲基)苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
向16-1(35mg，0.099mmol)的三乙胺(2mL)溶液中加入4-碘代异丙基苯(32mg，0.129mmol)，Pd(PPh3)4(11mg，0.0099mmol)和CuI(5.5mg，0.029mmol)。18小时之后，浓缩反应混合物。柱色谱法(10％EtOAc/己烷)得到无色油状17-1(40mg，86％)。
由1.3当量适当的芳基碘和对应的炔烃中间体按照上述条件以同样的方式制备下列化合物：
17-2：N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
由中间体16-2和4-异丙基碘苯以同样的方式制备，得到14mg(76％)无色油。
17-3：N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(2-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
由中间体16-3和4-异丙基碘苯以同样的方式制备，得到440mg(79％)黄色油。
17-4：N-(5-(4-叔丁基苯基)-3-(2-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
由中间体16-3和4-叔丁基碘苯以同样的方式制备，得到500mg(87％)黄色油。
17-5：N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
由中间体16-4和4-异丙基碘苯以同样的方式制备，得到0.50g(88％)浅黄色油。
17-6：N-(5-(4-叔丁基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
由中间体16-4和4-叔丁基碘苯以同样的方式制备，得到514mg(83％)浅黄色油。
17-7：N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(2-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
由中间体16-5和4-异丙基碘苯以同样的方式制备，得到0.53g(97％)黄色油。
17-8：N-(5-(4-叔丁基苯基)-3-(2-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
由中间体16-5和4-叔丁基碘苯以同样的方式制备，得到0.52g(92％)黄色油。
17-9：N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(3-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
由中间体16-6和4-异丙基碘苯以同样的方式制备，得到0.16g(103％)黄色油。
17-10：N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(3-噻吩基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
由中间体16-7和4-异丙基碘苯以同样的方式制备，得到54mg(86％)黄色油。
17-11：N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
由中间体16-8和4-异丙基碘苯以同样的方式制备，得到21mg(129％)无色油。
17-12：N-(5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-(3-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
由中间体16-6和3，4-亚甲二氧基碘苯以同样的方式制备，得到74.1mg(106％)棕色油。
17-13：N-(5-(4-乙苯基)-3-(2-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
由中间体16-5和4-乙基碘苯以同样的方式制备，得到44.0mg(110％)淡黄色油。
17-14：N-(5-(4-丙基苯基)-3-(2-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸叔丁酯(G)
由中间体16-5和4-丙基碘苯以同样的方式制备，得到39.5mg(96％)淡黄色油。实施例18-1：N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(4-(三氟代甲基)苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
17-1(40mg，0.0849mmol)的甲酸(2mL)溶液在40℃加热18小时。浓缩反应混合物。柱色谱法(0-100％MeOH/CH2Cl2)得到黄色油状18-1(36mg，99％)。
由对应的叔丁酯中间体在上述条件下以同样的方式制备下列化合物：
18-2：N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
由中间体17-2以同样的方式制备，得到13mg(107％)无色油。
18-3：N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(2-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
由中间体17-3以同样的方式制备，得到379mg(99％)淡黄色油。
18-4：N-(5-(4-叔丁基苯基)-3-(2-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
由中间体17-4以同样的方式制备，得到434mg(100％)黄色油。
18-5：N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
由中间体17-5以同样的方式制备，得到436mg(96％)米黄色固体。
18-6：N-(5-(4-叔丁基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
由中间体17-6以同样的方式制备，得到408mg(88％)米黄色固体。
18-7：N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(2-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
由中间体17-7以同样的方式制备，得到438mg(95％)近白色泡沫。
18-8：N-(5-(4-叔丁基苯基)-3-(2-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
由中间体17-8以同样的方式制备，得到448mg(97％)无色泡沫。
18-9：N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(3-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
由中间体17-9以同样的方式制备，得到0.12g(93％)无色油。
18-10：N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(3-噻吩基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
由中间体17-10以同样的方式制备，得到34mg(72％)黄色固体。
18-11：N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
由中间体17-11以同样的方式制备，得到14mg(76％)无色油。
18-12：N-(5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-(3-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
由中间体17-12以同样的方式制备，得到64.1mg(88％)橙棕色油。
18-13：N-(5-(4-乙苯基)-3-(2-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
由中间体17-13以同样的方式制备，得到30.1mg(79％)无色油。
18-14：N-(5-(4-丙基苯基)-3-(2-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸(H)
由中间体17-14以同样的方式制备，得到13.9mg(40％)淡黄色油。实施例20借助GlyT-1的转运的鉴定
本实施例描述了一种测量由转染的培养细胞摄入的甘氨酸的方法。
用HEPES缓冲盐水(HBS)洗涤由GlyT-1C稳定转染的细胞(参见Kim等，Molecular Pharmacology，45，1994：608-617)两次。接着将细胞在37℃温育10分钟，之后加入含有50nM[3H]甘氨酸(17.5Ci/mmol)的溶液，以及(a)无潜在的竞争剂，(b)10mM非放射性甘氨酸或者(c)一定浓度的试验药物。试验药物的浓度范围用于产生数据，以便计算产生50％作用的浓度(例如，IC50s是抑制甘氨酸50％摄入量的药物浓度)。细胞接着在37℃再温育10分钟，之后以冰冷的HBS抽吸和洗涤细胞三次。收获细胞，向细胞中加入闪烁体，摇动细胞30分钟，采用闪烁计数器计数细胞内的放射性。根据进行的分析，比较接触或未接触试验药物的同类细胞间的数据。
本发明的化合物是活性GlyT-1抑制剂。实施例21鉴定与NMDA受体的结合
本实施例举例说明了结合的鉴定，以测定化合物与NMDA受体上甘氨酸位点的相互作用。
按照Grimwood等，Molecular Pharmacology，41，923-930(1992)；Yoneda等，J.Neurochem，62，102-112(1994)提出的方法，进行[3H]甘氨酸与NMDA-甘氨酸位点的直接结合。
在含有150μg膜蛋白和0.5ml体积的50nM[3H]甘氨酸的微量离心管中进行结合试验。以1mM甘氨酸测定非特异性结合。药物溶于试验缓冲剂(50mM Tris-乙酸盐，pH 7.4)或DMSO(最终浓度0.1％)。在冰上培养膜30分钟，结合的放射性配体通过Whatman GF/B玻璃纤维过滤器或离心(18,000xg，20分钟)与游离的放射性配体分离。以冰冷的5mM Tris-乙酸盐缓冲液快速洗涤滤器或沉淀三次。干燥滤器并置入闪烁管中，计数。将沉淀溶于脱氧胆酸盐/NaOH(0.1N)溶液中过夜，中和并通过闪烁计数测定放射性活性。
NMDA-甘氨酸位点的第二结合试验采用[3H]二氯犬尿喹啉酸(DCKA)和如上制备的膜。参见，Yoneda等，J.Neurochem.，60,634-645(1993)。如以上对[3H]甘氨酸的描述进行结合鉴定，不同之处在于采用[3H]DCKA标记甘氨酸位点。[3H]DCKA最终浓度是10nM，在冰上进行分析鉴定10分钟。
用于NMDA-甘氨酸位点的第三结合试验采用通过测量[3H]MK-801地佐环平的结合进行的对配体与位点间亲和性的间接评价。参见Palmer和Burns，J.Neurochem.，62，187-196(1994)。用于该试验的膜的制备同上。结合鉴定允许单独检测拮抗剂和激动剂。
如下进行第三结合试验以识别拮抗剂：100μg的膜与谷氨酸盐(10μM)和甘氨酸(200nM)和各种浓度的待试配体一起，加入96孔板的孔中。加入5nM[3H]MK-801(23.9Ci/mmol)开始鉴定，[3H]MK-801结合与NMDA受体相关的离子通道。试验的最终体积是200μl。室温下进行鉴定1小时。采用TOMTEC收获器，通过过滤将结合的和游离的放射性分开。由增加试验配体的浓度，与NMDA受体相关的放射性下降来指示拮抗剂的活性。
通过如上试验进行第三结合试验以识别激动剂，不同之处在于甘氨酸浓度是200nM。由升高试验配体的浓度，与NMDA受体相关的放射性增加来指示激动剂的活性。

Claims (39)

1.化学式I的化合物，其盐，溶剂化物或水合物：其中：
Ar1和Ar2独立地选自芳基，该芳基选择性地由最多达五个取代基取代，这些取代基独立地选自由烷基，烷氧基，环烷基，环烷基氧基，杂环烷基，杂环烷基氧基，烷酰基，烷硫基，芳烷基，芳烷基氧基，芳氧基烷基，芳氧基烷氧基，环烷基取代的烷基，环烷基氧基取代的烷基，环烷基取代的烷氧基，环烷基氧基取代的烷氧基，杂环烷基取代的烷基，杂环烷基氧基取代的烷基，杂环烷基取代的烷氧基，杂环烷基氧基取代的烷氧基，芳硫基，芳烷基硫基，芳硫基烷基，芳烷基烷硫基，卤素，NO2，CF3，CN，OH，亚烷二氧基，SO2NRR′，NRR′，CO2R(这里R和R′独立地选自H和烷基组成的组)组成的组，并且第二芳基也由如上的取代基取代；
R1选自H和烷基组成的组；
R2选自H，烷基和苄基组成的组；
R3选自CO2R，CONRR′，CONH(OH)，COSR，SO2NRR′，PO(OR)(OR′)和四唑基组成的组，其中R和R′独立地选自H和烷基组成的组。
2.按照权利要求1的化合物，其中Ar1是芳基，其选择性地被独立地选自卤素、NO2、CF3、CN、OH、SO2NRR′、NRR′、CO2R(这里R和R′独立地选自H和烷基)以及化学式为R″-(X)n-的取代基中的最多达三个取代基取代，其中n是0或1；
X是CH2或杂原子；
R″是H，烷基和被独立地选自烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OH、SO2NRR′、NRR′和CO2R(这里R和R′独立地选自H和烷基组成的组)的最多达3个取代基选择性取代的芳基。
3.按照权利要求2的化合物，其中Ar1是苯基。
4.按照权利要求2的化合物，其中Ar1是取代的苯基。
5.按照权利要求4的化合物，其中Ar1是由选择性取代的五元芳基取代的苯基。
6.按照权利要求5的化合物，其中所述的五元芳基带有至少一个杂原子。
7.按照权利要求6的化合物，其中Ar1所述的五元芳基是3-呋喃基。
8.按照权利要求7的化合物，其中Ar1是4-(3-呋喃基)苯基。
9.按照权利要求7的化合物，其中Ar1是4-(3-噻吩基)苯基。
10.按照权利要求7的化合物，其中Ar1是4-(1-吡咯基)苯基。
11.按照权利要求4的化合物，其中Ar1是低级烷基取代的苯基。
12.按照权利要求11的化合物，其中Ar1是4-(烷基)-苯基。
13.按照权利要求12的化合物，其中所述烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。
14.按照权利要求1的化合物，其中Ar1是亚烷二氧基苯基。
15.按照权利要求14的化合物，其中Ar1是亚甲二氧基苯基。
16.按照权利要求15的化合物，其中Ar1是3，4-亚甲二氧基苯基。
17.按照权利要求1的化合物，其中Ar1是苯并稠合芳基。
18.按照权利要求17的化合物，其中Ar1是碳环。
19.按照权利要求18的化合物，其中Ar1是萘基。
20.按照权利要求19的化合物，其中Ar1是2-萘基。
21.按照权利要求1-20任何一项的化合物，其中Ar2是以独立地选自卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基和烷氧基的最多达3个取代基选择性取代的芳基。
22.按照权利要求21的化合物，其中Ar2是未取代的芳基。
23.按照权利要求22的化合物，其中Ar2是苯基。
24.按照权利要求21的化合物，其中Ar2是取代的苯基。
25.按照权利要求24的化合物，其中Ar2是卤代苯基。
26.按照权利要求25的化合物，其中Ar2是氯代或氟代苯基。
27.按照权利要求1-26任何一项的化合物，其中R1是H。
28.按照权利要求1-27任何一项的化合物，其中R2是H。
29.按照权利要求28的化合物，其中R3是甲基。
30.按照权利要求1-28任何一项的化合物，其中R3是COOR。
31.按照权利要求30的化合物，其中R3是COOH。
32.按照权利要求1的化合物，其选自：
N-(5-(4-氟代苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(2-氟代苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(2，4-二氟代苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(3-硝基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-硝基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(3-苯基-5-(2-甲硫基苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-氯代苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-异丙基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(3，5-双(三氟代甲基)苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(3，5-二苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-联苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-三氟代甲基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-苄基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-乙苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-正丙基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-正丁基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-正戊基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-苯氧基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(1-萘基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-甲苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(3-异丙基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(2-萘基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(3，4-二甲基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(2-异丙基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-吡咯基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-三氟代甲氧基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(3-苯基-5-(4-甲硫基苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-甲苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(3-苯基-5-(3-噻吩)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(3-苯基-5-(4-叔丁基苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-(3-呋喃基)-苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-(3-噻吩)-苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(4-(三氟代甲基)苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(2-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-叔丁基苯基)-3-(2-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-叔丁基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(2-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-叔丁基苯基)-3-(2-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(3-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(3-噻吩基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-异丙基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-(3-氟代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，
N-(5-(4-乙苯基)-3-(2-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸，和
N-(5-(4-丙基苯基)-3-(2-氯代苯基)-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸。
33.化合物N-(5-(4-(3-呋喃基)-苯基)-3-苯基-2-戊烯-4-炔-1-基)肌氨酸。
34.一种组合物，其含有权利要求1-33任何一项的化合物和载体。
35.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-33任何一项的化合物和药学上可接受的载体。
36.一种方法，其用于治疗患有需要甘氨酸转运抑制剂的医学病症的患者，其包括给予患者如权利要求35定义的药物组合物。
37.按照权利要求36的方法，其中医学病症是精神分裂症。
38.按照权利要求36的方法，其中医学病症是认知机能障碍。
39.按照权利要求9的方法，其中医学病症是阿尔茨海默氏病。
CNB008151970A 1999-11-01 2000-11-01 二芳基烯炔 Expired - Fee Related CN100357274C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43102299A 1999-11-01 1999-11-01
US09/431,022 1999-11-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1387507A true CN1387507A (zh) 2002-12-25
CN100357274C CN100357274C (zh) 2007-12-26

Family

ID=23710104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008151970A Expired - Fee Related CN100357274C (zh) 1999-11-01 2000-11-01 二芳基烯炔

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1226108A4 (zh)
JP (1) JP2003513063A (zh)
KR (1) KR100702717B1 (zh)
CN (1) CN100357274C (zh)
AU (1) AU780922C (zh)
BG (1) BG65275B1 (zh)
BR (1) BR0015199A (zh)
CA (1) CA2387660A1 (zh)
CZ (1) CZ20021545A3 (zh)
EA (1) EA004602B1 (zh)
EE (1) EE05031B1 (zh)
HR (1) HRP20020376A2 (zh)
HU (1) HUP0203182A3 (zh)
IL (1) IL149347A0 (zh)
MX (1) MXPA02004354A (zh)
NO (1) NO20021936L (zh)
NZ (1) NZ529245A (zh)
PL (1) PL355425A1 (zh)
SK (1) SK6202002A3 (zh)
UA (1) UA73749C2 (zh)
WO (1) WO2001032602A1 (zh)
ZA (1) ZA200203458B (zh)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04225953A (ja) * 1990-05-07 1992-08-14 Shionogi & Co Ltd スピロ　ジベンゾスベラン誘導体
ATE136461T1 (de) * 1990-08-13 1996-04-15 Searle & Co Verwendung von heterozyklischen aminoalkoholverbindungen zur herstellung eines medikaments für die behandlung von erkrankungen des zns
PT871440E (pt) * 1995-12-07 2006-07-31 Daniel C Javitt Tratamento de sintomas negativos e cognitivos de esquizofrenia com antagonistas da captacao de glicina
UA52698C2 (uk) * 1996-10-04 2003-01-15 Х. Луннбек А/С Похідні (3-алкоксіізоксазол-4-іл)заміщеної 2-амінокарбонової кислоти та їх сірковмісні аналоги, фармацевтична композиція на їх основі
AU3254499A (en) * 1998-03-06 1999-09-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors
EP1059922A2 (en) * 1998-03-06 2000-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors
PE20000728A1 (es) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
US6103743A (en) * 1999-08-06 2000-08-15 Allelix Neuroscience, Inc. Unsaturated amino acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020376A2 (en) 2004-02-29
EA200200521A1 (ru) 2002-10-31
EP1226108A1 (en) 2002-07-31
NO20021936D0 (no) 2002-04-24
HUP0203182A2 (hu) 2003-01-28
CZ20021545A3 (cs) 2002-10-16
EA004602B1 (ru) 2004-06-24
BR0015199A (pt) 2002-07-09
AU780922B2 (en) 2005-04-28
CN100357274C (zh) 2007-12-26
MXPA02004354A (es) 2003-10-06
PL355425A1 (en) 2004-04-19
EE200200229A (et) 2003-06-16
AU780922C (en) 2005-10-20
EP1226108A4 (en) 2004-06-16
KR20020060961A (ko) 2002-07-19
CA2387660A1 (en) 2001-05-10
NZ529245A (en) 2005-09-30
BG106671A (en) 2003-02-28
UA73749C2 (en) 2005-09-15
ZA200203458B (en) 2003-10-29
EE05031B1 (et) 2008-06-16
WO2001032602A1 (en) 2001-05-10
HUP0203182A3 (en) 2003-04-28
AU1450701A (en) 2001-05-14
NO20021936L (no) 2002-07-01
SK6202002A3 (en) 2002-10-08
KR100702717B1 (ko) 2007-04-03
IL149347A0 (en) 2002-11-10
JP2003513063A (ja) 2003-04-08
BG65275B1 (bg) 2007-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1297550C (zh) 苯并呋喃衍生物及其制备和用途
CN1213044C (zh) 用于治疗肥胖症和其它疾病的作为神经肽yy5受体的配体的胺和酰胺衍生物
CN1030251C (zh) 取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的制备方法
CN1305839C (zh) 苯基甘氨酸衍生物
CN1114596C (zh) 联苯基衍生物
CN1741999A (zh) 用作GSK－3β抑制剂的哒嗪酮衍生物
CN1910158A (zh) 含有氮杂环的β淀粉样蛋白生成的杂环磺酰胺抑制剂
CN1832948A (zh) 1－烷基－1－氮鎓双环[2.2.2]辛烷氨基甲酸酯衍生物及其用作蕈毒碱受体拮抗剂的用途
CN1161334A (zh) 新的取代胍衍生物，其制备方法和其药物用途)
CN1976701A (zh) 毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂
CN1444573A (zh) 甲酰胺化合物及其作为人11cby受体拮抗剂的用途
CN1365359A (zh) 苯并呋喃哌嗪和苯并呋喃基高哌嗪:血清素激动剂
CN1276790A (zh) 酰胺基噻唑衍生物及其制备方法与药物组合物
CN1649863A (zh) 具有cdk抑制活性的4－(咪唑－5－基)－2－(4－磺基苯胺基)嘧啶衍生物
CN1082040A (zh) 吲哚类
CN1098264C (zh) 用于治疗变态反应疾病的取代的4－(1h－苯并咪唑－2－基－氨基)哌啶
CN1400968A (zh) 制备α－磺酰基异羟肟酸衍生物的方法
CN1022914C (zh) 新的1，3-二取代哌啶衍生物的制备方法
CN1022185C (zh) 镇痛羧酸酰胺衍生物的制备方法
CN1795191A (zh) 4－取代喹啉衍生物、制备方法和中间体以及含有其的药物组合物
CN1639158A (zh) 用作npy受体拮抗剂的噻唑衍生物
CN1922156A (zh) 作为钠通道阻断剂的取代的三唑
CN1147469C (zh) 带有芳香族含氮杂环的新型脲衍生物
CN1708478A (zh) 对(磺酰基)芳基和杂芳基类化合物
CN1747929A (zh) 趋化因子i－tac或sdf－1结合于ccxckr2受体的抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: NPS PHARMACEUTICALS, INC.

Free format text: FORMER OWNER: NPS ALLELIX CORP.

Effective date: 20080912

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20080912

Address after: new jersey

Patentee after: NPS Pharmaceuticals, Inc.

Address before: Ontario, Canada

Patentee before: NPS Allelix Corp.

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20071226

Termination date: 20101101