BG65275B1 - Диарил-енини, съдържащ ги фармацевтичен състав и използването им за лечение чрез инхибиране на глициново транспортно средство - Google Patents

Диарил-енини, съдържащ ги фармацевтичен състав и използването им за лечение чрез инхибиране на глициново транспортно средство Download PDF

Info

Publication number
BG65275B1
BG65275B1 BG106671A BG10667102A BG65275B1 BG 65275 B1 BG65275 B1 BG 65275B1 BG 106671 A BG106671 A BG 106671A BG 10667102 A BG10667102 A BG 10667102A BG 65275 B1 BG65275 B1 BG 65275B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
sarcosine
penten
phenyl
compound
alkyl
Prior art date
Application number
BG106671A
Other languages
English (en)
Other versions
BG106671A (bg
Inventor
Ian Egle
Jennifer Frey
Methvin Isaac
Original Assignee
Nps Allelix Corp.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nps Allelix Corp. filed Critical Nps Allelix Corp.
Publication of BG106671A publication Critical patent/BG106671A/bg
Publication of BG65275B1 publication Critical patent/BG65275B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Диарил-енините и фармацевтичните състави, които ги съдържат, се използват за фармакологично модулиране на невропредавателните транспортьори, което осигурява средство за модифициране на синаптичната активност. Те са полезни при лечението на неврологични и психиатрични смущения. Съединенията имат обща формула (I) в която значенията на заместителите са посочени в описанието.

Description

Предшестващо състояние на техниката
Синаптичното предаване е комплексна форма на междуклетъчна комуникация, която включва значително подреждане на специални структури както преди, така и след синаптичните крайни и заобикалящи гпиални клетки (Kanner and Schuldiner, CRC Critical Reviews in Biochemistry 22, 1987: 1032). Транспорьорните секвесторни невропредаватели в синапса, регулират концентрацията на невропредавателя в синапса, както и неговото времетраене там, които заедно въздействат на величината на синаптичното предаване. По-нататък, чрез предотвратяване на разпространението на предавателя в съседни синапсиси, транспортьорите подд ържат точността на синаптичното предаване. Накрая, чрез блокиране на освободения предавател в предсинаптичния терминал, транспортьорите остават за повторно използване от предавателя.
Невропредавателното транспортно средство е зависимо от извънклетъчния натрий и разликата в напрежението през мембраната; при условията на интензивен невронален взрив, като например по време на припадък, транспортьорите могат да функционират обратно, освобождавайки невропредавателя по калциево-независим неекзоцитотичен начин (Attwell et al., Neuron, 11,1993:401 - 407). Така фармакологичното модулиране на невропредавателните транспортьори осигурява средство за модифициране на синаптичната активност, което осигурява полезна терапия за лечението на неврологични и психиатрични смущения.
Аминокиселината глицин е главният невропредавател в централната нервна система на бозайник, функциониращ както при инхибиране така и при стимулиране на синапсисите. Под нервна система се има предвид, както централната така и периферните части на нервната система. Тези ясни функции на глицина се постигат чрез посредничеството на два различни типа рецептори, всеки от които е свързан с различен клас глицинов транспортьор. Инхибиторните въздействия на глицина се постигат чрез посредничеството на глицинови рецептори, които са чувствителни спрямо алкалоидния конвулсант стрихнин, и са споменати като “стрихнин-чувствителни”. Такива рецептори съдържат собствена хлоридна верига, която е отворена за свързване на глицина с рецептора; чрез увеличаване на хлоридната проводимост, прагът на взривяване на потенциалното действие се увеличава. Стрихнин-чувствителните глицинови рецептори са открити преобладаващо в гръбначния мозък и мозъчния ствол, и фармакологичните агенти, които усилват активирането на такива рецептори увеличават инхибиторното невропредаване в тези региони.
Глицинът също функционира при стимулиране на пренасянето чрез модулиране на действията на глутамата, главен стимулиращ невропредавател в централната нервна система (Johnson and Ascher, Nature 325, 1937: 529 531; Fletcher et al., Glycine Transmission, Otterson and Storm-Mathisen, eds., 1990: 193-219). Специално, глицинът е задължителен ко-агонист в класа на глутаматния рецептор назован N-метил-Оаспартатен (NMDA) рецептор. Активирането на NMDA рецепторите увеличава натриевата и калциевата проводимост, която деполяризира неврона, чрез което се увеличава вероятността да се взриви потенциалното му действие.
NMDA рецепторите в хипокампалния регион на мозъка играят важна роля в модела на синаптичната пластичност, известен като продължителна възможност (LTP), който е съществен в известни клонове на науката и паметта (Hebb, D.0 (1949) The Organization of Behavior, Wiley, NY; Bliss and Collingridge (1993) Nature 361: 31-39; Morris et al. (1986) Nature 319: 774-776). Увеличена експресия на избрани NMDA рецепторни подвидове в трансгенна мишка води до увеличени NMDA-рецепторни междинни потоци, увеличено LIP, и по-добро изпълнение в някои изследвания на науката и паметта (Tang et al. (1999) Nature 401:63).
Обратно, намалена експресия на избрани NMDA рецепторни подвидове в трансгенна мишка произвежда поведение подобно на шизофрения във фармакологично-индуцирани животински модели, включващо увеличено движение, увеличена стереотипия, и дефицити в социално/ сексуалните взаимодействия (Mohn et al. (1999) Cell 98:427-436). Тези анормални поведения могат да бъдат подобрени, като се използват антипсихотичните халоперидол и клозапин.
NMDA рецепторите са широко разпространени във всяко отношение в мозъка, с особено висока гъстота в кората на главния мозък и хипокампалното образувание.
Молекулният клонинг показва съществуване в мозъците на бозайници на два класа глицинови транспортьори, наречени GlyT-1 и GlyT-2. GlyT-1 е открит в мозъка и гръбначния мозък и това подсказва, че неговото разпространение съответства на това на глутаматната пътека и NMDA рецепторите (Smith, et al., Neuron, 8,1992: 927-935). Молекулният клонинг по-нататък показва съществуването на три варианти на GlyT-1, наречени GlyT-1 a, GlyT-1 b и GlyT-1 с. Два от тези варианти (1а и lb) са открити в гризачи, всеки от които показва уникално разпространение в мозъка и периферните тъкани (Borowsky et al., Neuron, 10, 1993: 851-863; Adams et al., J. Neuroscience, 15,1995:2524-2532). Третият вариант, lc, само е открит в човешки тъкани (Kim, et al., Molecular Pharmacology, 45, 1994: 608-617). Тези варианти възникват чрез диференциално свързване и exon използване, и се различават по техните N-крайни региони. GlyT-2, противоположно, е открит преобладаващо в мозъчния ствол и гръбначния мозък, и неговото разпространение съответства на това на стрихнин-чувствителните глицинови рецептори (Liu et al., J. Biological Chemistiy, 268, 1993: 22802-22808; Jursky and Nelson, J. Neurochemistry, 64, 1995: 1026-1033). Друга разграничаваща особеност на глициновото транспортно средство, показано чрез GlyT-2 е, че то не се инхибира чрез саркозин, както в случая с глициновото транспортно средство, представено чрез GlyT-1. Тези данни са устойчиви с мнението, че чрез регулиране на синаптичните нива на глицина, GlyT-Ι и GlyT-2, селективно се въздейства на активността HaNMDA рецепторите и стрихнин-чувствителните глицинови рецептори, съответно.
Съединенията, които инхибират или активират глициновите транспортьори, би трябвало да се очаква да променят рецепторната функция и така да осигурят терапевтична полза при различни болестни състояния.
Например, съединения които инхибират представеното GlyT-Ι глициново транспортно средство ще увеличат глициновите концентрации HaNMDAрецепторите, които рецептори салокализирани в предния мозък, между други местонахождения. Тази концентрация увеличава активността на NMDA рецепторите, като чрез това се облекчава шизофренията и се усилва познавателната функция. Алтернативно, съединенията, които взаимодействат директно с глициновия рецепторен компонент на NMDA рецептора могат да имат същия или подобни ефекта, като увеличават или намаляват наличността на извънклетъчния глицин, причинен от инхибиране или усилване на активността на GlyT-1, съответно. Виж, например, Pitkanen et al., Eur. J. Pharmacol., 253, 125-129 (1994); Tiels et al., Neuroscience, 46,501-509 (1992); and Kretschmer and Schmidt, J. Neurosci., 16,15611569 (1996).
Изобретението осигурява съединения, които въздействат на глициновото транспортно средство. Изобретението също осигурява състави, полезни за лечение на медицинските състояния, за които са показани модулатор на глициново транспортно средство, и специално глицин поглъщащи инхибитори.
Техническа същност на изобретението
Съгласно един аспект на изобретението, осшурени са съединения с формула I:
където Аг, и Аг2 са независимо избрани арилови групи, евентуално заместени с до пет заместители, независимо избрани от група, състояща се от алкил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилокси, хетероциклоалкил, хетероциклоалкилокси, алканоил, тиоалкил, аралкилокси, арилоксиалкил, арилоксиалкокси, циклоалкилзаместен алкил, циклоалкилокси заместен алкил, циклоалкилзаместен алкокси, циклоалкилоксизаместен алкокси, хетероциклоалкилзаместен алкил, хетероциклоалкилоксизаместен алкил, хетероциклоалкилзаместен алкокси, хетероциклоалкилоксизаместен алкокси, аралкилтио, тиоарилалкил, аралкилтиоалкил, халоген, NO2, CF3, CN, ОН, алкилендиокси, SO2NRR’, NRR’ и CO2R, (където R и R’ са независимо избрани от група, състояща се от Н и алкил), една втора арилова група, която може да е заместена както по-горе и заместител с формула R”-(X)-, където X е CH2,NR, S или О и R” е арил, евентуално заместен с до три заместители избрани от алкил, халоген, NO2, CF3, CN, OH, SO2NRR’, NRR’ и СОД (където R и R” са независимо избрани както е цитирано по-горе)
Rt е избран от група, състояща се от Н и алкил, е избран от група, състояща се от Н, алкил ибензил;
R3 е избран от група, състояща се от CO2R, CONRR’, CONH(OH), COSR, SO2NRR’, PO(OR)(OR’) и тетразол, където R и R’ са независимо избрани от група, състояща се от Н и алкил;
и тяхна сол, солват или хидрат.
Открито е, че съединенията с формула I инхибират глициново транспортно средство (или поглъщат отново) чрез транспортьора GLYT-1, или са предшественици (например, пролекарства) на такива съединения и така са полезни при лечението на шизофрения, както и други заболявания, свързани с CNS, такива като познавателна дисфункция, деменция (включително такава, свързана със заболяване на Алцхаймер), заболяването недостиг на внимание и депресия.
Съгласно друг аспект на изобретението, осигурен е фармацевтичен състав, включващ съединения с формула I в количество, ефективно да инхибира глициново транспортно средство, и фармацевтично приемлив носител.
В друг аспект на изобретението са осигурени състави, съдържащи настоящите съединения в количества за фармацевтично използване за лечение на медицински състояния, за които инхибиторът на глициново транспортно средство е указан. Предпочитани са тези състави, съдържащи съединения, полезни за лечението на медицински състояния, за които GlyT-Ι постига инхибиране на глициново транспортно средство при необходимост, такива като лечението на шизофрения или познавателна дисфункция.
Дефиниции
Терминът арил, както е използван тук, означава моноциклична ароматна група, такава като фенил, пиридил, фурил, тиенил и други подобни, или бензокондензирана ароматна група, такава като нафтил, инданил, хинолинил, флуоренил и други подобни.
Терминът алкил, както е използван тук, означава алкилови радикали с права и разклонена верига, съдържащи от един до шест въглеродни атоми и включва метил, етил и други подобни.
Терминът циклоалкил, както е използван тук, означава карбоцикличен пръстен, съдържащ от три до осем въглеродни атома и включва циклопропил, циклохексил и други подобни. Подобно, терминът “циклоалкилокси” се отнася за такъв въглероден пръстен, който е свързан чрез кислород с друга група, и включва циклохексилокси и други подобни.
Терминът хетероциклоалкил, както е използван тук, означава три- до осемчленен пръстен, съд ържащ до два хетероатоми, избрани от групата, съдържаща N, S и 0 и включва пиперидинил, пиперазинил, тиопиранил и други подобни. Такива пръстени, свързани с друга група чрез кислород такава като пиперидинилокси и други подобни, са споменати като хетероциклоалкилокси групи.
Термините аралкил, арилоксиалкил, аралкилокси и арилоксиалкокси, както са използвани тук, се отнасят до алкил или алкокси радикал, заместен с арил или арилокси група и включват бензил, фенетил, бензилокси, 2феноксиетил и други подобни. Подобно, термините циклоалкилзаместен алкил, циклоалкилзаместен алкокси, хетероциклоалкилзаместен алкил и хетероциклоалкилзаместен алкокси означават групи такива като 2-циклохексилетил и други подобни. По-нататък, заместители, в които алкил или алкокси група е заместена с друга група чрез образуващ мостови връзки кислород, са групи споменати тук като циклоалкилоксизаместен алкил, циклоалкилоксизаместен алкокси, хетероциклоалкилоксизаместен алкил и хетероциклоалкилоксизаместен алкокси.
Термините алкилен (например, -СН2-СН2-), алкенилен (например, -СН=СН-) и алкинилен (например, -СН=СН-) както са използвани тук, означават двувалентни радикали с права и разклонена верига, съдържащи от един до шест въглеродни атоми, такива като метилен, етилен, винилен, пропенилен и етинилен.
Терминът алкокси, както е използван тук означава алкокси радикали с права и разклонена верига, съдържащи от един до шест въглеродни атоми и включва метокси, етокси и други подобни.
Терминът тиоалкил, както е използван тук, означава алкилови радикали с права и разклонена верига, съдържащи от един до шест въглеродни атоми и включва тиометил (CH3-S-), тиопропил и други подобни.
Терминът тиоарил се отнася до арилова група, която образува мостови връзки с друга група чрез сяра. Подобно, тиоарилалкилова група е тиоарилова група, образуваща мостови връзки с друга група чрез алкиленова група. Също, аралкилтио група е аралкилова група, такава като бензил, която образува мостови връзки с друга група чрез серен атом. По-нататък, арилалкилтиоалкилова група е арилалкилова група, която образува мостови връзки с друга група чрез тиоалкилова група.
Терминът алканоил, както е използван тук означава радикали с права и разклонена верига, съдържащи от един до шест въглеродни атоми и включва ацетил, пропионил и други подобни.
Терминът хало, както е използван тук означава халоген и включва флуор, хлор, бром и други подобни. Терминът халоалкил се отнася до алкилова група, заместена с един или повече независимо избрани хало атоми, такава като -CF3. Подобно, терминът халоалкокси се отнася до алкокси група, заместена с един или повече независимо избрани хало атоми, такава като -OCFj.
Терминът алкилендиокси се отнася до група с формулата -О-(СН2)п-О-, в която крайният кислород обикновено се кондензира с атоми върху арилова група, за да се образува двуциклична пръстенна система, и включва метилендиокси, етилендиокси и други подобни.
Терминът хетероатом, както е използван тук, означава други атоми освен въглерод и включва N, S и 0.
Подробно описание на предпочитани случаи
Геометрията около двойната връзка на съединенията с формула I е както е начертана. Това е група Аг2 и въглеродният атом, към който е прикрепена група Rp са цис за всяко друго.
Съединенията с формула I включват тази, в която Αη и Аг2 са, независимо, по избор заместени арилови групи.
Местата на заместване върху пръстените Аг] и Аг2 ще бъдат ограничени в практиката от въглеродните атоми на пръстена, не свързани с ядрото на молекулата. Например, бензеновият пръстен може да бъде заместен с до 5 заместители; пиридинът и пиранът могат да се нагласят с до 4 заместители пирол фуран и тиофенът може да бъде нагласен с до 3 заместители; имидазолът с 2 заместители и тиазолът може да бъде нагласен само с един заместител.
В случаи от изобретението Аг( е по избор моноциклична ароматна група, такава като бензен, пиридин, пиран, тиофен, фуран, пирол, имидазол и триазол. Art подходящо нагласен с 1, 2 или 3 заместители върху ароматния пръстен и те могат да бъдат избрани от такива групи като алкил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилокси, хетероциклоалкил, хетероциклоалкилокси, алканоил, тиоалкил, аралкил, аралкилокси, арилоксиалкил, арилоксиалкилокси, циклоалкилзаместен алкил, циклоалкилоксизаместен алкил, циклоалкилзаместен алкокси, циклоалкилоксизаместен алкокси, хетероциклоалкилзаместен алкил, хетероциклоалкилоксизаместен алкил, хетероциклоалкилзаместен алкокси, хетероциклоалкилоксизаместен алкокси, тиоарил, аралкилтио, тиоарилалкил, халоген, N02, CF3, CN, OH, метилендиокси, етилендиокси, SO2NRR’, NRR’, CO2R (където R и R’ санезависимо избрани от групата, включваща Н и алкил) или арилова група по избор заместена както е изложено погоре.
В подходящи случаи от изобретението, Аг, е избран от бензен, пиридин, пиран, тиофен, фуран и пирол, по избор заместени с 1, 2 или 3 заместители, избрани от халоген, N02, CF3, CN, OH, алкил, алкокси, арил, аралкил, и R”(X)n, където η е 0 или 1; X е СН2 или хетероатом; и R” е Н, алкил или арил, заместен по избор с до три заместители, избрани от алкил, халоген, N02, CF3, CN, OH, SO2NRR’, NRR’ и CO2R (където R и R’ ca независимо избрани от групата, включваща Н и алкил).
В специални случаи Αη е фенил по избор заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани от халоген, NO2, CF3, CN, OH, и R”(X)n, където n е 0 или 1; X е СН2,0, S или NR; и R” е Н, алкил или арил, заместен по избор с до три заместители, 5 избрани независимо от алкил, халоген, NO2, CF3, CN, OH, SO2NRR’, NRR’ и CO2R (където R и R’ ca независимо избрани от групата, включваща Н и алкил).
В повечето специални случаи Ας е фенил, 10 по избор заместен с 1 или 2 заместители, избрани от алкил, тиоалкил, алкокси, халоген, халоалкил, халоалкокси, заместен или незаместен арил, заместен или незаместен арилокси и заместен или незаместен аралкил. 15
В специфични случаи Аг| е монозаместен фенил, където заместителят е разположен на 4 позиция и избран от метил, етил, η-пропил, iпропил, n-бутил, 3-фурил и 3-тиенил.
В други случаи Ας е по избор заместена 20 бензокондензирана ароматна група такава като нафтален, хинолин, индол, антрацен, флуоренил, алкилендиоксифенил и други подобни, където заместителите могат да бъдат избрани от халоген, NO2, CF3, CN, OH, алкил, алкокси, арил, аралкил 25 и R”(X)n, където η е 0 или 1; X е СЦ или хетероатом; и R” е Н, алкил или арил заместен по избор с до три заместители, избрани от алкил, халоген, ΝΟ2, CF3, CN, OH, SO2NRR’, NRR’ и CO2R (където R и R’ са независимо избрани от групата, включваща 30 Н и алкил).
В специални случаи Ας може да бъде нафтил, хинолинил, инданил или алкилендиоксифенил, по избор заместен с 1 или 2 заместители, избрани от алкил, алкокси, тиоалкил и арил. 35
В специален случай Αη е избран от незаместен нафтален и метилендиоксифенил.
В други случаи от изобретението, Аг2 е по избор заместен арил, където арилът е моноциклична ароматна група, такава като бензен, пиридин, пиран, 40 фуран, тиофен, пирилидин и други подобни, или е бензокондензирана ароматна пръстенна система, такава като нафтален, хинолин, индол, антрацен, флуоренил, алкилендиоксифенил и други подобни. Може да присъства един от заместителите 1,2 или 45 3, и те могат да бъдат независимо избрани от халоген, халоалкил, алкил, халоалкокси и алкокси.
В специален случай А е моноцикличен ароматен пръстен, носещ до три заместители независимо избрани от халоген, халоалкил, алкил, 50 халоалкокси и алкокси. В по-специфични случаи, А се избира от моно- или дизаместен фенил, където заместителите са избрани от халоген, халоалкил, алкил, халоалкокси и алкокси.
В специални случаи Аг2 е фенилова група, която е незаместена или има един заместител, избран от халоген и алкокси.
В по-специални случаи Аг2 е избран от незаместен или монозаместен фенил, където заместителят е избран от хлор и флуор.
В други случаи от изобретението R3 е избран от групата, включваща -CO2R, -CONRR’, -CONH(OH), -COSR, -SO2NRR’, -PO(OR)(OR’) и тетразолил, където R и R’ са независимо избрани от групата, включваща Н и алкил.
В специални случаи, R3 е COOR. В предпочитани случаи от изобретението Rj е СООН.
Съединенията с формула I включват тези, в които RI е избран от групата, съдържаща Н и алкил.
За предпочитане R, е Н.
Съединенията с формула I включват тези, в които 1Ц е избран от групата, включваща Н, алкил и бензил. Подходящо е It, да е алкил; повече за предпочитане е It, да е метил.
В предпочитани случаи съединения с формула I са тези, в които R] е Н, It, е метил, It, е СООН. В този контекст; желателно е Аг, и Аг2 да са заместен или незаместен фенил. За предпочитане Аг1 е един от двата радикала фенил или 4(заместен)-фенил. Когато е заместен е желателно
Ας да е 4-(алкил)-фенилова група, където специално алкиловата група е алкилова група с права разклонена верига, включваща 4-изопропилфенил, 4-етилфенил и 4-п-пропилфенил. Един от двата, в комбинация или независимо от това, е за предпочитане Аг2 да е хлор или флуорзаместен фенил.
В друг предпочитан случай, R] е Н, R2 е метил, Rj е СООН, Аг2 е незаместен фенил и Ат1 е 4-алкил заместен фенил, където алкил е См права верига.
В друг предпочитан случай Rj е Н, R2 е метил, R3 е СООН, Аг2 е 2-хлоро-фенил и Ας е 4алкил фенил, където алкиловият заместител е избран от етил и пропил.
В друг предпочитан случай от изобретението
R, е Н, Rj е метил, R3 е СООН, Ας е нафтил, поспециално 2-нафтил, и Аг2 е фенил.
В още друг предоочитан случай Rt е Н, Rj е метил, R3 е СООН, Αη е 3,4-метилендиоксифенил и Аг2 е 3-флуорофенил.
В още друг предпочитан случай Rt е Н, R2 е метил, R3 е СООН, Аг2 е фенил и Аг( е по избор заместен арил заместен фенил.
В повече предпочитан случай Rt е Н, Rj е метил, R3 е СООН, Аг2 е фенил и Αη е фенил заместен с 5-членен хетероарил, който е по избор заместен.
В най-много предпочитан случай R3 е Н, Rj е метил, R3 е СООН, Аг2 е фенил и Ar1 е 4-(3фурил)фенил.
Специфични съединения с формула I включват:
И-(5-(4-флуорофенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин
Н-(5-(2-флуорофенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1 -ил)-саркозин
14-(5-(2,4-дифлуорофенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин
Я-(5-(3-нитрофенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин
М-(5-(4-нитрофенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин
N-(3 -фенил-5-(2-тиометилфенил)-2-пентен4-ин-1 -ил)саркозин
К-(5-(4-хлорофенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин
1Ч-(5-(4-изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин
М-(5-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин
Ь1-(3,5-дифенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин
И-(5-(4-дифенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1 ил)-саркозин
М-(5-(4-трифлуорометилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин
14-(5-(4-бензилфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1 -ил)-саркозин
Н-(5-(4-етилфенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин1-ил)саркозин
Я-(5-(4-ппропилфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин
1Ч-(5-(4-бутилфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин
Кт-(5-(4-пентилфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозин
К-(5-(4-феноксифенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1 -ил)-саркозин
N-(5-( 1 -нафтил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1 ил)-саркозин
Т4-(5-(4-метилфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин
Ь[-(5-(3-изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин
Ь1-(5-(2-нафтил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1 ил)саркозин
И-(5-(3,4-диметилфенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1 -ил)саркозин
И-(5-(2-изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин
Н-(5-(3,4-метилендиоксифенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин №(5-(4-пиролилфенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1 -ил)-саркозин
М-(5-(4-трифлуорометоксифенил)-3-фенил2-пентен-4-ин- 1-ил)-саркозин
М-(5-(3,4-диметоксифенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1 -ил)саркозин
Н-(3-фенил-5-(4-тиометилфенил)-2-пентен4-ин-1 -ил)-саркозин
М-(5-(4-метилфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин №(3-фенил-5-(3-тиофен)-2-пентен-4-ин-1ил)саркозин
Ь1-(3-фенил-5-(4-1 бутилфенил)-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин
М-(5-(4-(3-фурил)-фенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин
М-(5-(4-(3-тиофен)-фенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин
М-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4-(трифлуорометил)фенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин
14-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4-флуорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин
М-(5-(4-изопропилфенил)-3-(2-флуорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин №(5-(4-Ебутилфенил)-3-(2-флуорофенил)2-пентен-4-ин-1 -ил)саркозин
М-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4-хлорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин
Ь1-(5-(4-1-бутилфенил)-3-(4-хлорофенил)-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин
Ь1-(5-(4-изопропилфенил)-3-(2-хлорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин
Н-(5-(4-1-бутилфенил)-3-(2-хлорофенил)-2пентен-4-ин-1 -ил)саркозин
М-(5-(4-изопропилфенил)-3-(3-флуорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)саркозин
Т1-(5-(4-изопропилфенил)-3-(3-тиенол)-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин
Н-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4-метоксифенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин
Н-(5-(3,4-метилендиоксифенил)-3-(3-флуорофенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)-саркозин
К-(5-(4-етилфенил)-3-(2-хлорофенил)-2пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин
М-(5-(4-пропилфенил)-3-(2-хлорофенил)-2пентен-4-ин-1 -ил)саркозин.
Съединенията с формула I могат да бъдат разглеждани като аминокиселини или техни производни. Съединения, които съдържат вместо карбоксилатна група “карбоксилатна еквивалентна” група, такива като хидроксаминови киселини, фосфонови киселини, фосфинови киселини, сулфонови киселини, сулфинови киселини, амиди или тетразоли, също се считат случаи от настоящото изобретение.
В друг случай от изобретението, съединението с формула I е осигурено в белязана форма, такава като радиобелязана форма (например белязана чрез въвеждане в неговата структура на Ή или 14С или чрез спрягане на връзки със 1251). В предпочитан аспект от изобретението, такива съединения, които се свързват за предпочитане с GlyT-Ι, могат да бъдат използвани, за да се идентифицират GlyT-Ι лиганди чрез обикновени техники от нивото на техниката. Това може да бъде постигнато чрез инкубиране на рецептора или тъканта в присъствието на кандидат лиганд и след това инкубиране на получения препарат с еквимоларно количество от радиобелязано съединение от изобретението. По такъв начин GlyT1 рецепторните лиганди са показани като онези, които значително заемат мястото на GlyT-Ι и предотвратяват свързването на радиобелязаното съединение от настоящото изобретение. Алтернативно, кандидат GlyT-Ι рецепторните лиганди могат да бъдат идентифицирани чрез първо инкубиране на радиобелязаната форма на съединение от изобретението, след което инкубиране на получения препарат в присъствието на кандидат лиганда. По-силен GlyT-Ι рецепторен лиганд, при еквимоларна концентрация, измества радиобелязаното съединение от изобретението.
Кисели присъединителни соли на съединенията с формула I се образуват по-подходящо от фармацевтично приемливи киселини, и включват например тези, образувани с неорганични киселини, например солна, сярна или фосфорна киселини и органични киселини, например сукцинова, малеинова, оцетна или фумарова киселина. Други фармацевтично неприемливи соли, например оксалати могат да бъдат използвани, например при изолирането на съединения с формула I за лабораторно използване, или за следваща конверсия до фармацевтично приемлива кисела присъединителна сол. Също включени в обхвата на изобретението са алкални присъединителни соли (такива като натриева, калиева и амониева соли), солвати и хидрати на съединения от изобретението. Предпочитани са алкални соли, а натриевата и калиевата соли са специално предпочитани.
Конверсията на дадена сол на съединение до желана сол на съединение се извършва чрез прилагане на стандартни техники, добре известни на квалифицирания специалист от областта.
Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат получени по методи, аналогични на тези, установени в нивото на техниката. Например, съединения с формула I лесно се получават по метода, показан в схема 1, по-долу. Междинното съединение С се получава съгласно метода на Trost (Trost, В. М.; Sorum, Μ. Т.; Chan, С; Harms, А. Е.; Ruther, С. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 698-708; Trost, В. М.; Hachiya, I.; McIntosh,
M. C. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6445-6448) чрез свързване на арилпропиолов естер такъв като А с триметилсилилацетилен В в присъствието на паладиев ацетат и трис(2,6-диметоксифенил)фосфин. Редукция на естера на алкохола, и обработване с N-бромосукцинимид, даден като бромид D. Обработване на D със саркозинов естер (такъв като ΐδντππ саркозин) в присъствието на база, дадена като междинно саркозиново производно Е. Отделяне на триметилсилиловата група (например, чрез обработване с калиев карбонат в метанол), последвано от въвеждане на втората арилова група чрез свързване по Sonogashira (Sonogashira, К.; Yohda, Y. and Hagihara,
N. ; Tetrahedron Lett., 1975,4467), дава диарилови разновидности G, които след отнемане на защитата с, например, мравчена киселина, дават крайния продукт Н.
Този начин е привлекателен единствено за паралелната синтеза на серии от свързани съединения, в които група Аг2 е постоянна, но група АГ] представлява различни арилови групи. Обикновено междинно съединение F може да бъде получено като рохък материал и елементарно обработено с подходящ арилйодид при условията на Sonogashira, за да се получатжеланите продукти.
Реагенти: (i) Pd(OAc)2, фосфинов лиганд; (ii) (a) DIBAL-H, (b) NBS, PPh3; (iii) t-Bu саркозин, К,СО3, KI; (iv) К2СО3 , МеОН; (v) Ar.-I, Cui, Pd(PPh3)4, Et3N; (vi) мравчена киселина, 50°C
Схема 1 25
Алтернативно, такива съединения могат също да бъдат получени съгласно начина, показан в схема 2, по-долу. Този начин допълва показаното по-горе с това, че позволява паралелната синтеза на серии от свързани съединения, в които група Аг( е постоянна, но група Аг2 представлява различни арилови групи. В този случай обикновено междинно съединение L може да бъде получено като рохък материал, и елементарно обработено с подходящ арилпропиолов естер О (лесно достъпно от арилйодид М чрез обработване с пропиолов естер N в присъствието на Cui и Pd(PPh3)4), при условията, изложени по-горе, за да се получат; след отнемане на защитата, продукти Н.
Реагенти: (i) Cui, PdfPPh^), Et3N; (ii) K2CO3, MeOH; (iii) Pd(OAc)2, фосфинов лиганд, PhMe; (iv) DIBAL-H, PhMe, -78°C; (v) NBS, Pph3; (vi) t-Bu саркозин, K2CO3, KI, MeCN; (vii) мравчена киселина, 50°C 5
Схема 2
За да се получат съединенията, в които Аг1 е арилзаместен фенил (Аг3-фенил), е полезна следната синтеза (схема 3). Междинното съединение F може да бъде получено съгласно схема 1, след това се 10 свързва с бромойодобензен чрез взаимодействието на Sonogashira, за да се получат разновидностите S. Арилбромидьт от разновидностите S може след това да реагира с борна киселина (Аг3-борна киселина) при условията на свързване по Suzuki, за да се получи междинното съединение G’. (G’ е еквивалент на G, схема 1, където Аг1 е Аг3-фенил). G’ след това може да бъде освободен от защита, както в схема 1, за да се получи Н’.
(i) 4-бромойодобензен, Pd(PPh3)4), Cui, Et3N, r.t. цяла нощ; (ii) Аг3-борна киселина, Pd(PPh3)4), 2М Na2CO3, DME, 110°С, 1 h, (iii) мравчена киселина, 40°С, цяла нощ.
Схема 3
Съединения, които инхибират GlyT-1, постигнато чрез посредничеството на глициново транспортно средство, увеличават концентрациите на глицина в NMDA рецепторите, които рецептори са разположени в предния мозък, между други местонахождения. Тази концентрация увеличава активността на NMDA рецепторите, чрез което се облекчава шизофренията и се усилва познавателната функция. Алтернативно, съединенията, които взаимодействат директно с глициновия рецепторен компонент на NMDA рецептора, могат да имат еднакви или подобни ефекти, като увеличаване или намаляване наличността на извънклетъчния глицин, причинен чрез инхибиране или усилване на активността на GlyT-1, съответно. Виж, например, Pitkanen et al., Eur. J. Pharmacol., 253,125-129 (1994); Tiels et al., Neuroscience, 46, 501-509 (1992); and Kretschmer and Schmidt, J. Neurosci., 16, 1561-1569 (1996).
Съединенията от изобретението са приложими орално, сублингвално, ректално, носово, вагинално, локално (включващо използването на пластир за рана или друго трансдермално доставящо приспособление), по белодробен път чрез използване на аерозол, или парентерално, включващо например, интрамускулно, интраперитонеално, интраартериално, интравенозно или интратекално използване. Прилагането може да бъде посредством помпа за периодично или продължително доставяне. Съединенията от изобретението се прилагат самостоятелно, или комбинирано с фармацевтично приемлив носител или инертен пълнител съгласно стандартната фармацевтична практика. За орален начин на прилагане съединенията от изобретението се използват под формата на таблетки, капсули, хапчета за смукане, дъвка, пастила, прахове, сиропи, еликсири, водни разтвори и суспензии и други подобни. В случай на таблетки, носителите, които се използват, включват лактоза, натриев цитрат и соли на фосфорна киселина. Обикновено използвани в таблетките са различни разпадащи вещества, такива като нишесте и смазващи вещества, такива като магнезиев стеарат и талк. За орално прилагане в капсулната форма, полезни разредители са лактоза и полиетилен гликоли с високо молекулно тегло. Ако е желателно се добавят известни подслаждащи и вкусови вещества. За парентерално прилагане обикновено се получават стерилни разтвори на съединенията от изобретението, и pH на разтворите са подходящо нагласени и се буферират. За интравенозно използване общата концентрация на разтворените вещества се контролира, за да се постигне изотоничност. За очно приложение мехлеми или течности, употребими на капки, могат да бъдат давани чрез системи за очно предаване, известни от нивото на техниката, такива като апликатори или капкомери за очи. Такива състави могат да включват мукомиметици, такива като хиалуронова киселина, хондроитин сулфат, хидроксипропил метилцелулоза или поливинил алкохол, консервиращи средства такива като сорбинова киселина, EDTA или бензилхромен хлорид, и полезни количества разредители и/или носители. За белодробно приложение, разредители и/или носители ще бъдат избрани, така че да бъдат подходящи да позволят образуването на аерозол.
Супозиторните форми на съединенията от изобретението са полезни за вагинално, уретрално и ректално приложения. Такива супозитории обикновено се изгражд ат от смес от вещества, която е твърда при стайна температура, но стопена при температурата на тялото. Обикновено използваните вещества, за да се създадат такива ексципиенти, включват какаово масло, глицериниран желатин, хидрогенирани растителни масла, смеси от полиетиленови гликоли с различни молекулни тегла и естери на мастни киселини на полиетилен гликола. Виж, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980, pp. 1530-1533 за по-нататъшна дискусия на супозитории дозови форми. Аналогични гелове или кремове могат да бъдат използвани за вагинално, уретрално и ректално приложения.
Многобройни ексципиенти за приложение ще бъдат очевидни за квалифицирания специалист от областта, включващи без ограничение формулировки с бавно освобождаване, липозомни формулировки и полимерни матрици.
Примери за фармацевтично приемливи кисели адитивни соли за използване в настоящото изобретение включват тези производни от неорганични киселини, такива като солна, бромна, фосфорна, метафосфорна, азотна и сярна киселини, и органични киселини, такива като винена, оцетна, лимонена, ябълчна, млечна, фумарова, бензоена, гликолова, глюконова, сукцинова, ртолуенсулфонова и арилсулфонова киселини, например. Примери за фармацевтично приемливи алкални адитивни соли за използване в настоящото изобретение включват тези производни от нетоксични метали такива като натрий или калий, амониеви соли и органоаминови соли, такива като триетиламинови соли. Многобройни подходящи такива соли ще бъдат известни на квалифицирания специалист.
Лекарят или друг професионалист, който се грижи за здравето, може да избере подходящата доза и режима на лечение, като се основава на теглото, възрастта и физическото състояние на пациентите. Дозите обикновено се избират; за да поддържат серумното ниво на съединенията от изобретението между около 0.01 microg/cc и около 1000 microg/cc, за предпочитане между около 0.1 microg/cc и около 100 microg/cc. За парентерално приложение се прилага алтернативна доза на предпочитано количество от около 0.001 mg/kg до около 10 mg/kg (алтернативно, от около 0.01 mg/ kg до около 10 mg/kg), повече за предпочитане от около 0.01 mg/kg до около 1 mg/kg (от около 0.1 mg/kg до около 1 mg/kg). За орални приложения, алтернативната доза на предпочитаното количество за приложение е от около 0.001 mg/kg до около 10 mg/kg (от около 0.1 mg/kg до около 10 mg/kg), повече за предпочитане от около 0.01 mg/kg до около 1 mg/kg (от около 0.1 mg/kg до около 1 mg/ kg). За приложения в супозиторна форма, алтернагивнатадоза на предпочитаното количество за приложение е от около 0.1 mg/kg до около 10 mg/kg, за предпочитане от около 0.1 mg/kg до около mg/kgji
За използване при анализиране на активността на инхибиращото глициново транспортно средство, еукариотни клетки, за предпочитане QT6 клетки производни от свити фибробласти, спомагат за извличане на един от трите известни варианти на човешко GlyT-1, именно GlyT-1 a, GlyTlb или GlyT-lc, или човешко GlyT-2. Последователностите на тези GlyT-Ι транспортьори са описани в Kim et al„ Molec. Pharm. 45:608-617, 1994, c изключение на това, че последователността кодираща екстремния N-край на GlyT-Ι само се подразбира, че е от съответната последователност производна от плъх. Тази N-крайна протеин кодираща последователност сега се потвърждава, че съответства на тази, подсказана от Kim et al. Последователността на човешкия GlyT-Ι е описана от Albert et al., US 08/700,013, подадена на 20 август 1996 г. която е въведена тук чрез цитиране в нейната цялост. Подходящи експресионни вектори, между другите, включват pRc/CMV (Invitrogen), Zap Express вектор (Stratagene Cloning Systems, LaJolla, СА; по-долу “Stratagene”), pBk/CMV или pBk-RSV вектори (Stratagene), Bliescript II SK +/- Phagemid вектор (Stratagene), LacSwitch (Stratagene), pMAM и pMAM neo (Clontech). Подходящ експресионен вектор е способен да благоприятства експресия на включената GlyT DNAb подходяща клеткадомакин, за предпочитане клетка домакин, която не е на бозайник, която може да бъде еукариотна, гьбична или прокариотна. Такива предпочитани клетки домакини включват клетки от земноводно животно или растение, птичи клетки, гьбични клетки, клетки от инсекти и клетки от влечуго.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. 1-метоксикарбонил-2-фенил-4триметилсилил-1 -бутен-4-ин (С)
Към разтвор на паладиев ацетат (28 mg, 0.125 mmol) в безводен толуен (5 ml) се добавя трис(2,6диметоксифенил)фосфин (55 mg, 0.125 mmol). След 15 min се добавя разтвор на метил фенилпропиолат (1.0 g, 6.24 mmol) в безводен толуен (5 ml). След 5 min от добавянето се добавя триметилсилилацетилен (0.88 ml, 0.61 g, 6.24 mmol). След 16 h реакционната смес се концентрира. Колонна хроматография (10 % етил ацетат/хексани) осигурява енин С (1.39 g, 86 %) като жълто масло. С: Ή NMR (CDC13,300 MHz) 0.21 (s, 9H), 3.62 (s,
3H), 6.34 (s, IH), 7.33-7.44 (m, 5H).
Пример 2.1-хидрокси-3-фенил-5-триметилсилил-2-пентен-4-ин
Разтвор на естера С (1.30 g, 5.03 mmol) в безводен толуен (20 ml) се охлажда в баня от сух лед/ацетон. Добавя се 1.0М разтвор на диизобутилалуминиев хидрид в толуен (12.6 ml, 12.6 mmol). След 5 min охлаждане банята се отстранява. След по-нататъшни 15 min реакционната смес се охлажда отново в ледена баня. Реакцията се закалява с добавянето на целит и натриев сулфат декахидрат. Суспензията се разрежда с етил ацетат и се филтрува през целит. Утайката върху филтъра се промива 3 пъти с етил ацетат. Филтратът се промива с вода и солна луга, суши се (натриев сулфат), филтрува се и се концентрира, за да се осигури междинния алкохол (0.821 g, 71 %) като жълто масло: Ή NMR (CDC13,300 MHz)
0.20 (s, 9H), 1.40 (t, IH), 4.31 (dd, 2H), 6,37 (t, IH), 7.33-7.37 (m, 5H).
Пример 3.1-бромо-3-фенил-5-триметилсилил-2-пентен-4-ин (D).
Разтвор на горния алкохол (0.82 g, 3.56 mmol) в безводен дихлорометан (20 ml) се охлажда в баня сух лед/ацетонитрил. Добавят се трифенилфосфин (1.40 g, 5.34 mmol) Nбромосукцинимид (0.95 g, 5.34 mmol). След 30 min реакцията се закалява с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Реакционната смес се разпределя между наситения разтвор на натриев бикарбонат и дихлорметан. Органичната фаза се промива със солна луга, суши се (натриев сулфат), филтрува се и се концентрира, за да се осигури суров алилов бромид D, използван директно в следващия етап.
Пример 4. №(3-фенил-5-(триметилсилил)-
2-пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер (Е).
Към разтвор на горния бромид в безводен ацетонитрил (15 ml) се добавят t-бутил саркозин хидрохлорид (0.71 g, 3.90 mmol), калиев карбонат (4.91 g, 35.5 mmol), и калиев йодид (2.95 g, 17.8 mmol). След 16 h реакционната смес се филтрува през целит. Филтърната утайка се промива с етил ацетат. Филтратът се излива във вода и се екстрахира с етил ацетат. Органичната фаза се промива с вода и солна луга, суши се (натриев сулфат), филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография (25 % етил ацетат/хексани) осигурява продукт Е (0.74 g, 58 % над 2 етапа) като бледожьлто масло. Е: *Н NMR (CDC13,300
MHz) 0.19 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 3.31 (d, 2H), 6.33 (t, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H).
Пример 5. Н-(3-фенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)саркозин, ‘бутилов естер (F).
Към разтвор на горното съединение (0.74 g, 2.06 mmol) в метанол (10 ml) се добавя калиев карбонат (1.42 g, 10.3 mmol). След 20 min реакционната смес се налива във вода и се екстрахира 2 пъти с етил ацетат. Събраните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се (натриев сулфат), филтруват се и се концентрират; за да се осигури крайния ацетилен F (0.58 g, 99 %) като почти бяло твърдо вещество. F: Ή NMR (CDC13, 300 MHz) 1.41 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 2.96 (s, 1H), 3.10 (s, 2H), 3.33 (d, 2H), 6.37 (t, 1H), 7.26-7.39 (m, 5H).
Пример 6-1. Н-(5-(4-флуорофенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Към разтвор на крайния ацетилен F (50 mg, 0.175 mmol) в триетиламин (2 ml) се добавят 4флуоройодобензен (26 microl, 51 mg, 0.228 mmol), тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (20 mg, 0.0175 mmol), и меден(1) йодид (10 mg, 0.0525). След 16 h реакционната смес се разрежда с дихлорметан и се филтрува. Филтратът се концентрира. Колонна хроматография (25 % етил ацетат/хексани) осигурява ацетилен G (51 mg, 77 %) като жълто масло. G: ‘HNMR(CDCl3,300MHz) 1.42 (s, 9Н), 2.35 (s, ЗН), 3.13 (s, 2Н), 3.36 (d, 2Н), 6.37 (t, 1Н), 7.00 (dd, 2Н), 7.26-7.44 (m, 7Н).
По подобен начин следните съединения се получават от междинно съединение F и 1.3 eq на съответния арилйодид обработени при условията описани по-горе:
6-2: Н-(5-(2-флуорофенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 2флуоройодобензен, за да се осигурят 45 mg (68 %) жълто масло. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) 1.42 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.39 (d, 2H), 6.43 (t, 1H), 7.06 (dd, 2H), 7.24-7.44 (m, 7H).
6-3: Н-(5-(2,4-дифлуорофенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 2,4дифлуоройодобензен, за да се осигурят 49 mg (70 %) жълто масло. Ή NMR (CDC13,300 MHz) 1.42 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.38 (d, 2H), 6.42 (t, 1H), 6.83 (dd, 2H), 7.26-7.44 (m, 6H).
64: И-(5-(3-нитрофенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 3нитройодобензен, за да се осигурят 73 mg (102 %) жълто масло. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) 1.42 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.38 (d, 2H), 6.45 (t, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H), 7.48 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H),
8.13 (d, 1H), 8.27 (s, 1H).
6-5: №(5-(4-нитрофенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 4нитройодобензен, за да се осигурят 31 mg (44 %) жълто масло. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) 1.42 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.38 (d, 2H), 6.47 (t, 1H), 7.34-7.43 (m, 5H), 7.57 (d, 2H), 8.17 (d, 2H).
6-6: Н-(3-фенил-5-(2-тиометилфенил)-2пентен4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 2тиометилйодобензен, за да се осигурят 19 mg (26 %) жълто масло. Ή NMR (CDC13) 1.42 (s, 9H), 2.36 (s, ЗН), 2.46 (s, ЗН), 3.14 (s, 2H), 3.39 (d, 2H), 6.45 (t, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.24-7.40 (m, 6H), 7.46 (d, 1H).
6-7: Н-(5-(4-хлорофенил)-3-фенил-2пентен4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 4хлоройодобензен, за да се осигурят 52 mg (75 %) жълто масло. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) 1.42 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.36 (d, 2H), 6.38 (t, 1H), 7.26-7.39 (m, 9H).
6-8: Н-(5-(4-изопропилфенил)-3-фенил-2пентен4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 4изопропилйодобензен, за да се осигурят 38 mg (53 %) жълто масло. Ή NMR (CDC13,300 MHz) 1.23 (d, 6H), 1.42 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 2.89 (hept, 1H),
3.13 (s, 2H), 3.36 (d, 2H), 6.36 (t, 1H), 7.16 (d, 2H),
7.26-7.42 (m, 7H).
6-9:Н-(5-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)-
3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 3,5бис(трифлуорометил)йодобензен, за да се осигурят 40 mg (46 %) жълто масло. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) 1.42 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.38 (d, 2H), 6.47 (t, 1H), 7.26-7.44 (m, 5H), 7.77 (s, 1H), 7.86 (s, 2H).
6-10: N-(3,5-дифенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от йодобензен, за да се осигурят 46 mg (33 %) жълто масло. Ή NMR (CDC13,300 MHz) 1.42 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.36 (d, 2H), 6.38 (t, 1H), 7.267.46 (m, 10H).
6-11: Н-(3-фенил-5-(4-тиометилфенил)-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 4тиометилйодобензен, за да се осигурят 30.0 mg (70 %) жълто масло.
6-12: №(3-фенил-5-(4-метилфенил)-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 4метилйодобензен, за да се осигурят 33.0 mg (85 %) жълто масло.
6-13: №(5-(3-тиофен)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 3йодотиофен, за да се осигурят 30.0 mg (78 %) кафяво масло.
6-14: М-(3-фенил-5-(4-‘бутилфенил)-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 4-tбутилйодобензен, за да се осигурят 38.0 mg (86 %) жълто масло.
6-15: Щ5-(4-метоксифенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 4метоксийодобензен, за да се осигурят 31.0 mg (73 %) жълто масло.
6-16: Н-(5-(2-изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 2изопропилйодобензен, за да се осигурят 27.0 mg (64 %) масло с кехлибарен цвят.
6-17: М-(5-(4-дифенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 4-бифенилйодобензен, за да се осигурят 260 mg (85 %) жълто масло.
6-18: N-(5-(4 трифлуорометилфенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 4трифлуорометилйодобензен, за да се осигурят 240 mg (80 %) жълто масло.
6-19: Н-(5-(4-бензилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 4бензилйодобензен, за да се осигурят 240 mg (80 %) светложълто масло.
6-20: Щ5-(4-етилфенил)-3-фенил-2-пентен-
4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 4етилйодобензен, за да се осигурят 240 mg (88 %) продукт. 6-20: Ή NMR (CDCl3,300 MHz) 1.22 (1, ЗН), 1.43 (s, 9H), 2.36 (s, ЗН), 2.63 (q, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.36 (d, 2H), 6.37 (t, 1H), 7.13 (d, 2H),
7.26-7.43 (m, 7H).
6-21: Н-(5-(4-пропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 4-ппропилйодобензен, за да се осигурят 240 mg (85 %) продукт. 6-21: Ή NMR (CDC13,300 MHz) 0.93 (t, ЗН), 1.43 (s, 9H), 1.57 (секстет, 2H), 2.36 (s, ЗН), 2.57 (t, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.37 (d, 2H), 6.37 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.24-7.43 (m, 7H).
6-22: N-(5-(4-пбутилфенил)-3 -фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 4-пбутилйодобензен, за да се осигурят 260 mg (89 %) жълто масло.
6-23: N-(5-(4-n- пентилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, 'бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 4-ппентилйодобензен, за да се осигурят 240 mg (79 %) жълто масло.
6-24: №(5-(4-феноксифенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 4феноксийодобензен, за да се осигурят 34.7 mg (56 %) жълт филм.
6-25: N-(5-( 1 -нафтил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 1йодонафтален, за да се осигурят 35.8 mg (63.5 %) продукт. 6-25: Ή NMR (CDC13,300 MHz) 1.43 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 3.42 (d, 2H), 6.53 (t, 1H), 7.33-7.57 (m, 8H), 7.67 (d, 1H), 7.75-7.85 (m, 2H), 8.30 (d, 1H).
6-26: Н-(5-(4-метилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 4-метилйодобензен, за да се осигурят 34.7 mg (88 %) светложълто масло.
6-27:№(5-(3-изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, *бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 3изопропилйодобензен, за да се осигурят 17.6 mg (42 %) продукт. 6-27: Ή NMR (CDC13, 300 MHz)
1.23 (d, 6H), 1.42 (s, 9H), 2.36 (s, ЗН), 2.87 (сегггет, ΙΗ), 3.13 (s, 2H), 3.36 (d, 2H), 6.38 (t, ΙΗ), 7.157.42 (m, 8H), 7.70-7.71 (m, 1H).
6-28: Н-(5-(2-нафтил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 2йодонафтален, за да се осигурят 30.0 mg (69 %) безцветно масло.
6-29: Н-(5-(3,4-диметилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 3,4диметилйодобензен, за да се осигурят 40.0 mg (98 %) жълт филм.
6-30:Н-(5-(2-изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 2изопропилйодобензен, за да се осигурят 27.0 mg (64 %) масло с кехлибарен цвят.
6-31: Т4-(5-(3,4-метилендиоксифенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 3,4метилендиоксийодобензен, за да се осигурят 40.0 mg (94 %) жълто масло.
6-32: М-(5-(4-пиролилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 4пиролилйодобензен, за да се осигурят 41.0 mg (92 %) светложълто масло.
Получава се по подобен начин от 4трифлуорометоксийодобензен, за да се осигурят 28.5 mg (61 %) продукт. 6-33: Ή NMR (CDC13, 300 MHz) 1.42 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.36 (d, 2H), 6.39 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.26-7.39 (d, 2H), 7.46 (d, 2H).
6-34: Н-(5-(3,4-диметоксифенил)-3-фенил-
2-пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 3,4диметоксийодобензен, за да се осигурят 35.0 mg (80 %) безцветно масло.
По подобен начин се получават следните съединения от междинно съединение F и 1.3 eq на съответния арилйодид обработени при условията описани по-горе:
6-35:Н-(5-(2-хинолин)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от 2йодохинолин.
6-36:Н-(5-(2-инданил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер, (G).
Получава се по подобен начин от йодоиндан. Пример 7-1: И-(5-(4-флуорофенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, (Н).
Разтвор Hat-бутилов естер 6-1 (51 mg, 0.135 mmol) в 96% мравчена киселина се загрява при 40°С за 16 h. Реакционната смес се охлажда и концентрира. Остатъкът се взема в дихлорометан и се пропуска през 2 g, твърда фаза в тръба за екстракция, като се елуира с дихлорометан, след това с етил ацетат, след това с метанол. Метанолната фракция се концентрира, за да се осигури аминокиселина 7-1 (39 mg, 90 %) като безцветна пяна: ’HNMR(CDC13,300 MHz) 2.72 (s, ЗН), 3.49 (s, 2Н), 3.92 (d, 2Н), 6.38 (t, ΙΗ), 6.98 (dd, 2H),
7.26-7.42 (m, 7H). HRMS изчислено 324.1400, намерено 324.1386.
По подобен начин следните съединения се получават от съответното междинно съединение, обработено при условията описани по-горе:
7-2: Н-(5-(2-флуорофенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-2, за да се осигурят 31 mg, (81%) безцветна пяна. Ή NMR (CDC13,300 MHz) 2.68 (s, ЗН), 3.47 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.05 (dd, 2H), 7.23-7.42 (m, 7H). HRMS изчислено 324.1400, намерено 324.1408.
7-3: И-(5-(2,4-дифлуорофенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, (Η).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-3, за да се осигурят 34 mg, (82%) безцветна пяна. Ή NMR (CDC13,300 MHz) 2.70 (s, ЗН), 3.48 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.78 (dd, 2H), 7.26-7.38 (т, 6H). HRMS изчислено 342.1306, намерено 342.1333.
74: Н-(5-(3-нитрофенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1-ил)-саркозин, (Η).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-4, за да се осигурят 42 mg, (68%) безцветна пяна. ’HNMR (CDC13,300 MHz) 2.72 (s, ЗН), 3.50 (s, 2Н), 3.94 (d, 2Н), 6.50 (t, ΙΗ) , 7.267.48 (m, 6H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.22 (s, 1H). HRMS изчислено 351.1345, намерено 351.1353.
7-5: И-(5-(4-нитрофенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1-ил)-саркозин, (Η).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-5, за да се осигурят 21 mg (80%) безцветна пяна. Ή NMR (CDC13,300 MHz) 2.66 (s, ЗН), 3.43 (s, 2H), 3.85 (d, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.26
7.53 (m, 5H), 7.54 (d, 2H), 8.14 (d, 2H).
7-6: N-(3 -фенил-5-(2-тиометилфенил)-2пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-6, за да се осигурят 14 mg (87%) безцветна пяна. ‘HNMR(CDC13,300 MHz) 2.42 (s, ЗН), 2.66 (s, ЗН), 3.48 (s, 2Н), 3.88 (s, 2Н), 6.40 (s, ΙΗ), 7.12-7.68 (m, 9H).
7-7: №(5-(4-хлорфенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1-ил)-саркозин, (Η).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-7, за да се осигурят 40 mg (90%) безцветна пяна. Ή NMR (CDC13,300 MHz) 2.68 (s, ЗН), 3.48 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.247.37 (m, 9H). HRMS изчислено 340.1104, намерено 340.1097.
7-8: Н-(5-(4-изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, (Η).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-8, за да се осигурят 32 mg (99%) безцветна пяна. ‘HNMR(CDC13,300 MHz) 1.21 (d, 6Н), 2.65 (d, ЗН), 2.86 (хепт, 1Н), 3.43 (s, 2Н), 3.86 (d, 2Н), 6.36 (t, 1Н), 7.14 (d,2H), 7.26-7.36 (m, 7Н). HRMS изчислено 348.1964, намерено 348.1998.
7-9:№(5-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)-
3-фенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-9, за да се осигурят 26 mg (76%) безцветна пяна. Ή NMR (CDC13,300 MHz) 2.67 (s, ЗН), 3.46 (s, 2H), 3.87 (d, 2H), 6.52 (t, 1H) , 7.267.40 (m, 5H), 7.77 (s, 1H), 7.83 (s, 2H). HRMS изчислено 442.1242, намерено 442.1173.
7-10: N-(3,5-дифенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-10, за да се осигурят 18 mg (46%) безцветна пяна. Ή NMR (CDC13,300 MHz) 2.69 (s, ЗН), 3.48 (s, 2H), 3.89 (d, 2H), 6.40 (t, 1H), 7.267.44 (m, 1 OH). HRMS изчислено 306.1494, намерено 306.1432.
7-11: №(5-(4-дифенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин, (Η).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-17, за да се осигурят 220.0 mg (97%) жълто твърдо вещество.
7-12: Н-(5-(4-трифлуорометилфенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-18, за да се осигурят 200.0 mg (96%) жълт филм.
7-13: Н-(5-(4-бензилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-19, за да се осигурят 190.0 mg (87%) светложълто твърдо вещество.
7-14: И-(5-(4-етилфенил)-3-фенил-2-пентен-
4-ин-1-ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-20, за да се осигурят 176.1 mg (86%) сивозелено твърдо вещество.
7-15: №(5-(4-ппропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-21, за да се осигурят 190.9 mg (93%) оранжево-бяло твърдо вещество.
7-16: №(5-(4-пбутилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-22, за да се осигурят 206.0 mg (91 %) жълто твърдо вещество.
7-17: N-(5-(4-nneHTMлфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-23, за да се осигурят 204.4 mg (98%) жълто твърдо вещество.
7-18: №(5-(4-феноксифенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от межд инно съединение 6-24, за да се осигурят 3 3.0 mg (100%) светложълто твърдо вещество.
7-19:Щ5-(1-нафтил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-25, за да се осигурят 25.4 mg (82%) жълто масло.
7-20: Н-(5-(4-метилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-26, за да се осигурят 12.6 mg (55%) жълто твърдо вещество.
7-21: И-(5-(3-изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-27, за да се осигурят 12.6 mg (83%) зелено-кафяво масло.
7-22:№(5-(2-нафтил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-28, за да се осигурят 25.1 mg (97%) жълто твърдо вещество.
7-23: Н-(5-(3,4-диметилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ил-1-ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-29, за да се осигурят 33.2 mg (97%) светложълто твърдо вещество.
7-24:Ь1-(5-(2-изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-30, за да се осигурят 15.2 mg (66%) люспесто жълто твърдо вещество.
7-25: 1Ч-(5-(3,4-метилендиоксифенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-31, за да се осигурят 9.5 mg (31%) почти бяло твърдо вещество.
7-26: М-(5-(4-пиролилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-32, за да се осигурят 24.1 mg (68%) жълто твърдо вещество.
7-27: М-(5-(4-трифлуорометоксифенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-33, за да се осигурят 23.0 mg (92%) жълто твърдо вещество.
7-28: М-(5-(3,4-диметоксифенил)-3-фенил-
2-пентен-4-ил-1-ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-34, за да се осигурят 25.7 mg (86%) жълто твърдо вещество.
По подобен начин следните съединения се получават от съответното междинно съединение обработено при условията описани по-горе:
7-29:М-(5-(2-хинолин)-3-фенил-2-пентен4ин-1-ил)-саркозин.
Получава се по подобен начин от 6-35.
7-30: Ь1-(5-(инданил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин.
Получава се по подобен начин от 6-36.
Пример 8-1: Ь1-(3-фенил-5-(4тиометилфенил)-2-пентен4-ин-1-ил)-саркозин, (Н).
Разтвор на ‘бутилов естер 6-11 G (vi) (30.0 mg, 0.0736 mmol) в 96% мравчена киселина се загрява при 50°С за 3 h. Реакционната смес се охлажда и концентрира. Остатъкът се взема, в дихлорометан и се пропуска през 2 g твърда фаза в тръба за екстракция, като се елуира с дихлорометан, след това е етил ацетат, след това с метанол. Метанолната фракция се концентрира, за да се осигури амино киселина 8-1 (14.9 mg, 58 %) като светло жълто твърдо вещество.
По подобен начин следните съединения се получават от съответното междинно съед инение при условията описани по-горе:
8-2: №(5-(4-метилфенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1-ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-12, за да се осигурят 30.0 mg (91%) светло жълто твърдо вещество.
8-3: М-(3-фенил-5-(3-тиофен)-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-13, за да се осигурят 22.0 mg (87%) кафяво твърдо вещество.
84: М-(3-фенил-5-(4-‘бутилфенил)-2-пентен4-ин-1-ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 6-14, за да се осигурят 22.9 mg (66%) светло жълто твърдо вещество.
Пример 9: №(5-(4-бромофенил)-3-фенил-2пентен4-ин-1-ил)-саркозин ’бутилов естер, (S)
Към разтвор на краен ацетилен F (3.25 g,
11.4 mmol) в Et3N (75 ml) се добавя 4-бромойодобензен (4.19 g, 14.8 mmol), Pd(PPh3)4 (1.32 g,
1.14 mmol), и Cui (0.65 g, 3.42 mmol). Сместа се разбърква цяла нощ и се концентрира. Колонна хроматография (10% EtOAc/хексани) осигурява бромид S (3.84 g, 76%) като жълто масло.
Пример 10-1: М-(5-(4-(3-фурил)фенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин ‘бутилов естер, (G’).
Към разтвор набромид S (3.84 g, 8.72 mmol) в DME (25 ml) се добавят 3-фуранборна киселина (1.47 g, 13.1 mmol), Pd(PPh3)4 (1.01 g, 0.872 mmol), и 2M Na2CO3 (25 ml). Сместа се нагрява на обратен хладник 1 h, охлажда се и се разпределя между EtOAc и вода. Органичната фаза се промива със солна луга, суши се (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография (10 -12.5% EtOAc/хексани) осигурява естер G’ (2.62 g, 78%) като жълто масло.
По подобен начин следните съединения се произвеждат от съответната борна киселина при условията описани по-горе:
10-2: ?1-(5-(4-(3-тиофен)фенил)-3-фенил-2пентен4-ин-1-ил)-саркозин ‘бутилов естер, (G’)
Получава се по подобен начин от 3тиофенборна киселина, за да се осигурят 21.0 mg (46 %) безцветен филм.
По подобен начин следните съединения се произвеждат от съответната борна киселина при условията, описани по-горе:
10-3: М-(5-(4-(4метил-3-тиофен)фенил)-3фенил-2-пентен -4-ин-1-ил)-саркозин t-бутилов естер,
Получава се по подобен начин от 5 и 4-метил-
3-тиофенборна киселина.
10-4:1Ч-(5-(4-(4-метил-3-фурил)фенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин t-бутилов естер,
Получава се по подобен начин от S и 4-метил3-фуранборна киселина.
10-5: 1М-(5-(4-(циклохексил)-фенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин4-бутилов естер,
Получава се по подобен начин от S и циклохексилборна киселина.
10- 6: М-(5-(4-(циклопентил)-фенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин t-бутилов естер,
Получава се по подобен начин от S и циклопентилборна киселина.
Пример 11-1: М-(5-(4-(3-фурил)-фенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, (Н’).
Естерът G’ (2.62 g, 6.13 mmol) се разтваря в 96% мравчена киселина (26 ml). Разтворът се затопля при 40°С цяла нощ, след това се концентрира. Колонна хроматография (0-8% МеОН/ СН2С12) осигурява бледо жълто твърдо вещество. Стриване на прах с МеОН осигурява чист Н’ (0.78 g, 34 %) като бяло твърдо вещество. Конверсия на 11 -1 до съответната натриева сол се извършва чрез суспендиране на 11 -1 в метанол и добавяне на 1 eq 6М натриев хидроксид. Разтворът след това се концентрира и остатъкът се стрива на прах с изопропанол, за да се осигури бяло твърдо вещество.
По подобен начин следните съединения се произвеждат от съответното междинно съединение, обработвано при условията описани по-горе:
11- 2: Н-(5-(4-(3-тиофен)фенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, (Н’).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 10-2, за да се осигурят 11.7 mg (59%) почти бяло твърдо вещество.
11-3: Ь[-(5-(4-(4-метил-3-тиофен)фенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин.
Получава се по подобен начин от 10-3.
11-4; К-(5-(4-(4-метил-3-фурил)фенил)-3 фенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин.
Получава се по подобен начин от 104.
11-5: N-(5-(4-(циклохексил)-фениил)-3 фенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин.
Получава се по подобен начин от 10-5.
11- 6: Ь1-(5-(4-(циклопентил)-фенил)-3фенил-2-пентен4-ин-1 -ил)-саркозин
Получава се по подобен начин от 10-6.
Пример 12-1: етил 4-(трифлуорометил)фенилпропиолат(А).
Към разтвор на 4-йодобензотрифлуорид (256 mg, 0.941 mmol) в триетиламин (2,5 ml) се добавят етил пропиолат (0.124 ml, 120 mg, 1,22 mmol), Pd(PPh3)4 (109 mg, 0.0941 mmol), и Cui (54 mg, 0.282 mmol). След 24 h разбъркване реакционната смес се концентрира. Колонна хроматография (10 % EtOAc/хексани) осигурява
12-1 (149 mg, 65%) като безцветно масло.
По подобен начин се получават следните съединения от съответния арилйодид и 1.3 eq на етилпропиолат обработени при условията описани по-горе:
12- 2: Етил 4-флуорофенилпропиолат(А)
Получава се по подобен начин от 4-флуоройодобензен, за да се осигурят 33 mg (4 %) безцветно твърдо вещество.
12-3: Етил 2-флуорофенилпропиолат (А)
Получава се по подобен начин от 2-флуоройодобензен, за да се осигурят 3.46 g (93 %) безцветно масло.
124: Етил 4-хлорофенилпропиолат (А)
Получава се по подобен начин от 4-хлоройодобензен, за да се осигурят 4.60 g (100 %) безцветно твърдо вещество.
12-5: Етил 2-хлорофенилпропиолат (А)
Получава се по подобен начин от 2-хлоройодобензен, за да се осигурят 7.64 g (100 %) жълта течност.
12-6: Етил 3-тиенилпропиолат (А)
Получава се по подобен начин от 3-тиенилйодобензен, за да се осигурят 90 mg (53 %) жълто твърдо вещество.
12-7: Етил 4-метоксифенилпропиолат (А)
Получава се по подобен начин от 4-метоксийодобензен, за да се осигурят 117 mg (13%) безцветно масло.
Пример 13-1:1-етоксикарбонил-2-(4-(трифлуорометил)фенил)-4-триметилсилил-1 -бутен4ин (С).
Към разтвор на Pd(OAc)2 (2.6 mg, 0.0115 mmol) в PhMe (2 ml) се добавя трис(2,6диметоксифенил)фосфин (5.1 mg, 0.0115 mmol). След 15 min се добавя разтвор на 12-1 (117 mg, 0.573 mmol) в PhMe (3 ml). След 5 min се добавя (триметилсилил)ацетилен (0.081 ml, 56 mg, 0.573 mmol). След 21 h реакционната смес се концентрира. Колонна хроматография (10 % ЕЮАс/ хексани) осигурява 13-1 (144 mg, 83 %) като жълто масло.
По подобен начин следните съединения се получават от съответното пропиолатно междинно съединение, обработено при условията, описани по-горе:
13-2:1-етоксикарбонил-2-(4-флуорофенил)-
4-триметилсилил-1-бутен-4-ин (С).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 12-2, за да се осигурят 29 mg (58 %) жълто масло.
13-3:1-етоксикарбонил-2-(2-флуорофенил)4-триметилсилил-1-бутен-4-ин (С).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 12-3, за да се осигурят 4.19 g (80%) жълто масло.
13-4:1 -етоксикарбонил-2-(4-хлорофенил)4-триметилсилил-1-бутен-4-ин (С).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 12-4, за да се осигурят 4.04 g (60 %) кафяво масло.
13-5: 1 -етоксикарбонил-2-(2-хлорофенил)4-триметилсилил-1 -бутен-4-ин (С).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 12-5, за да се осигурят 10.4 g (93 %) кафяво масло.
13-6:1-етоксикарбонил-2-(3-флуорофенил)4-триметилсилил-1 -бутен-4-ин (С).
Получава се по подобен начин от търговски достъпното междинно съединение етил 3флуорофенилпропиолат, за да се осигурят 0.73 g (85 %) жълто масло.
13-7: 1 -етоксикарбонил-2-(3 -тиенил)-4триметилсилил-1 -бутен-4-ин (С).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 12-6, за да се осигурят 123 mg (90 %) жълто масло.
13-8: 1 -етоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-триметилсилил-1-бутен-4-ин (С).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 12-7, за да се осигурят 144 mg; (83%) жълто масло.
Пример 14-1:1-хидрокси-3-(4-(трифлуоро метил)фенил)-5-триметилсилил-2-пентен-4-ин.
Разтвор на 13-1 (144 mg, 0.476 mmol) в безводен PhMe (2 ml) се охлажда в баня сух лед/ ацетон. На капки се добавя 1.0 М разтвор на DIBAL-H в PhMe (1,2 ml, 1.19 mmol). След 5 min охлаждащата баня се отделя. След допълнителни 15 min реакционната смес се охлажда в ледена баня и за да охлади рязко реакционната маса се добавят целит и Na2SO4.10 Н2О. Реакционната смес се филтрува през целит. Филтратът се концентрира. Колонна хроматография (20% ЕЮАс/хексани) осигуряват 14-1(114 mg, 92%) като жълто масло.
По подобен начин следващите съединения се получават от съответните естерни междинни съединения при условията, описани по-горе:
14-2: 1 -хидрокси-3-(4-флуорофенил)-5триметилсилил-2-пентен-4-ин.
Получава се по подобен начин от междинно съединение 13-2, за да се осигурят 19 mg (80 %) безцветно масло.
14-3: 1 -хидрокси-3-(2-флуорофенил)-5триметилсилил-2-пентен-4-ин.
Получава се по подобен начин от междинно съединение 13-3, за да се осигурят 2.65 g (74 %) жълто масло.
14-4: 1 -хидрокси-3 -(4-хлорофенил)-5триметилсилил-2-пентен-4-ин.
Получава се по подобен начин от междинно съединение 13-4, за да се осигурят 2.16 g (62 %) жълто масло.
14-5: 1-хидрокси-3-(2-хлорофенил)-5триметилсилил-2-пентен-4-ин.
Получава се по подобен начин от междинно съединение 13-5, за да се осигурят 4.86 g (54 %) жълто масло.
14-6: 1 -хидрокси-3 -(3 -флуорофенил)-5 триметилсилил-2-пентен-4-ин.
Получава се по подобен начин от междинно съединение 13-6, за да се осигурят 0.47 g (74 %) бледо жълто масло.
14-7:1 -хидрокси-3-(3-тиенил)-5-триметилсилил-2-пентен-4-ин.
Получава се по подобен начин от междинно съединение 13-7, за да се осигурят 56 mg (77 %) жълто масло.
14-8:1 -хидрокси-3-(4-метоксифенил)-5-триметилсилил-2-пентен-4-ин.
Получава се по подобен начин от междинно съединение 13-8, за да се осигурят 114 mg (92 %) жълто масло.
Пример 15-1: М-(3-(4-(трифлуорометил)фенил-5-(триметилсилил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)саркозин, ‘бутилов естер (Е).
Разтвор на 14-1 (115 mg, 0.385 mmol) в безводен СН2С12(4 ml) се охлажда в баня сух лед/ ацетонитрил. Добавят се PPh3 (152 mg, 0.578 mmol) hNBS (103 mg, 0.578 mmol). След 40 mince добавя наситен NaHCO3. Реакционната смес се разпределя между СН2С12 и наситен NaHCO3. Органичната фаза се промива със солна луга, суши се (Na2SO4), филтрува се и се концентрира, за да се осигури сурово междинно съединение D (1-бром-3-(4(трифлуорометил)фенил)-5-триметилсилил-2пентен-4-ин) използвано директно в следващия етап.
Към разтвор на суровия бромид D (139 mg, 0.385 mmol) в безводен MeCN (4 ml) се добавят tбутил саркозин хидрохлорид (77 mg, 0.424 mmol), К2СО3 (532 mg, 3.85 mmol), и KI (320 mg, 1.92 mmol). След 24 h реакционната смес се налива във вода и се екстрахира с EtOAc. Органичната фаза се промива с вода и солна луга, суши се (Na2SO4), филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография (15% EtOAc/хексани) осигурява 15-1 (62 mg, 38 % над два етапа) като безцветно масло.
По подобен начин следващите съединения се получават от съответния суров бромид, обработен при условията, описани по-горе:
15-2: К-(3-(4-флуорофенил)-5-(триметилсилил)-2-пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер (Е).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 14-2, за да се осигурят 18 mg (63 % над 2 етапа) безцветно масло.
15-3: К-(3-(2-флуорофенил)-5-(триметилсилил)-2-пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер (Е).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 14-3, за да се осигурят 3.24 g (81 % над 2 етапа) жълто масло.
15-4: М-(3-(4-хлорофенил)-5-(триметилсилил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, ‘бутилов естер (Е).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 14-4, за да се осигурят 1.55 g (49 %) жълто масло.
15-5: >1-(3-(2-хлорофенил)-5-(триметилсилил)-2-пентен -4-ин-1 -ил)-саркозин, ‘бутилов естер (Е).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 14-5, за да се осигурят 5.39 g (15%) бледо жълто масло.
15-6: И-(3-(3-флуорофенил)-5-(триметилсилил)-2-пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, “бутилов естер (Е).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 14-6, за да се осигурят 0.63 g (89 %) жълто масло.
15-7: М-(3-(3-тиенил)-5-(триметилсилил)-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер (Е).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 14-7, за да се осигурят 61 mg (71 %) Жълто масло.
15- 8: ЩЗ-(4-метоксифенил)-5-(триметилсилил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, ‘бутилов естер (Е).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 14-8, за да се осигурят 14 mg (10 %) жълто масло.
Пример 16-1: Н-(3-(4-(трифлуорометил)фенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, ‘бутилов естер (F).
Към разтвор на 15-1 (62 mg, 0.146 mmol) в МеОН (2 ml) се добавя К2СО3 (101 mg, 0.730 mmol). След 15 min реакционната смес се налива във вода и се екстрахира с EtOAc. Органичната фаза се промива със солна луга, суши се (MgSO4), филтрува се и се концентрира, за да се осигури 16-1 (36 mg, 71 %) като жълто масло.
По подобен начин следните съединения се получават от съответните триметилсилилови междинни съединения при условията, описани погоре:
16- 2:М-(3-(4-флуорофенил)-2-пентен-4-ин1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер (F).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 15-2, за да се осигурят 13 mg (93 %) жълто масло.
16-3: И-(3-(2-флуорофенил)-2-пентен-4-ин1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер (F).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 15-3, за да се осигурят 2.22 g (85 %) безцветно масло.
16-4:14-(3-(4-хлорофенил)-2-пентен-4-ин-1 ил)-саркозин, ‘бутилов естер (F).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 15-4, за да се осигурят 0.80 g (76 %) жълто масло.
16-5: №(3-(2-хлорофенил)-2-пентен-4-ин-1 ил)-саркозин, ‘бутилов естер (F).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 15-5, за да се осигурят 3.72 g (85 %) жълто масло.
16-6:П-(3-(3-флуорофенил)-2-пентен-4-ин-
1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер (F).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 15-6, за да се осигурят 0.42 g (83 %) бледо жълто твърдо вещество.
16-7: Н-(3-(3-тиенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)саркозин, 'бутилов естер (F).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 15-7, за да се осигурят 46 mg (96 %) жълто твърдо вещество.
16- 8: М-(3-(4-метоксифенил)-2-пентен-4-ин1-ил)-саркозин, ‘бутилов естер (F).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 15-8, за да се осигурят 15 mg (136 %) жълто масло.
Пример 17-1: Ь[-(5-(4-изопропшчфенил)-3(4-(трифлуорометил)фенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)саркозин, ‘бутилов естер (G).
Към разтвор на 16-1 (35 mg, 0.099 mmol) в триетиламин (2 ml) се добавят 4йодоизопропилбензен (32 mg, 0,129 mmol), Pd(PPh3)4 (11 mg, 0.0099 mmol), и Cui (5,5 mg, 0.029 mmol). След 18 h реакционната смес се концентрира. Колонна хроматография (10 %ЕЮАс/ хексани) осигурява 17-1 (40 mg, 86%) като безцветно масло.
По подобен начин следните съединения се получават от 1.3 eq на подходящ арилйодид със съответното алкиново междинно съединение съгласно условията, описани по-горе:
17- 2; М-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4флуорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, ‘бутилов естер (G).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 16-2 и 4-изопропилйодобензен, за да се осигурят 14 mg (76 %) безцветно масло.
17-3:14-(5-(4-изопропилфенил)-3-(2-флуорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, ‘бутилов естер (G).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 16-3 и 4-изопропилйодобензен, за да се осигурят 440 mg (79 %) жълто масло.
17-4: N-(5-(4- 1-бутилфенил)-3-(2-флуорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, ‘бутилов естер (G).
Получава се по подобен начин от межд инно съединение 16-3 и 44-бутилйодобензен, за да се осигурят 500 mg (87 %) жълто масло.
17-5: М-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4хлорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, ‘бутилов естер (G).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 16-4 и 4-изопропилйодобензен, за да се осигурят 0.50 g (88 %) бледожьлто масло.
17-6: М-(5-(4-Ьбутилфенил)-3-(4-хлорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, ‘бутилов естер (G).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 16-4 и 44-бутилйодобензен, за да се осигурят 514 mg (83 %) бледожьлто масло.
17-7: 14-(5-(4-изопропилфенил)-3-(2хлорофенил)-2-пентен -4-ин-1 -ил)-саркозин, 'бутилов естер (G).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 16-5 и 4-изопропилйодобензен, за да се осигурят 0.53 g (97 %) жълто масло.
17-8: 14-(5-(4-1-бутилфенил)-3-(2- хлорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, ‘бутилов естер (G).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 16-5 и 4ч-бутилйодобензен, за да се осигурят 0.52 g (92 %) жълто масло.
17-9: 1Ч-(5-(4-изопропилфенил)-3-(3флуорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, ‘бутилов естер (G).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 16-6 и 4-изопропилйодобензен, за да се осигурят 0.16 g (103 %) жълто масло.
17-10: Ь>1-(5-(4-изопропилфенил)-3-(3тиенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, ‘бутилов естер (G).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 16-7 и 4-изопропилйодобензен, за да се осигурят 54 mg (86 %) жълто масло.
17-11: М-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4метоксифенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, ‘бутилов естер (G).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 16-8 и 4-изопропилйодобензен, за да се осигурят 21 mg (129 %) безцветно масло.
17-12: Ь1-(5-(3,4-метилендиоксифенил)-3 (3-флуорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, ‘бутилов естер (G).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 16-6 и 3,4-метилендиоксийодобензен, за да се осигурят 74.1 mg (106%) кафяво масло.
17-13: М-(5-(4-етилфенил)-3-(2-хлоро фенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, ‘бутилов естер (G).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 16-5 и 4-етилйодобензен, за да се осигурят 44.0 mg( 110%) светложълто масло.
17- 14: 1М-(5-(4-пропилфенил)-3-(2- хлорофенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, 'бутилов естер (G).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 16-5 и 4-пропилйодобензен, за да се осигурят 39.5 mg (96 %) светложълто масло.
Пример 18-1: Ь1-(5-(4-изопропилфенил)-3(4-трифлуорометил)фенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)саркозин, (Н).
Разтвор на 17-1 (40 mg, 0.0849 mmol) в мравчена киселина (2 ml) се затопля при 40°С за 18 h. Реакционната смес се концентрира. Колонна хроматография (0-100 % МеОН/СН2С12) осигурява
18-1 (36 mg, 99 %) като жълто масло.
По подобен начин следните съединения се получават от съответния междинен t-бутилов естер при условията, описани по-горе:
18- 2: М-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4флуорофенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 17-2, за да се осигурят 13 mg (107 %) безцветно масло.
18-3: М-(5-(4-изопропилфенил)-3-(2флуорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 17-3, за да се осигурят 379 mg (99 %) бледожьлто масло.
18-4: И-(5-(4-1-бутилфенил)-3-(2- флуорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 17-4, за да се осигурят 434 mg (100 %) жълто масло.
18-5: 1М-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4хлорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 17-5, за да се осигурят 436 mg (96 %) бежово твърдо вещество.
18-6: N-(5-(4-l-бутилфенил)-3-(4-хлорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 17-6, за да се осигурят 408 mg (88 %) бежово твърдо вещество.
18-7:14-(5-(4-изопропилфенил)-3-(2-хлорофенил)-2-пентен -4-ин-1-ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 17-7, за да се осигурят 438 mg (95 %) почти бяла пяна.
18-8: М-(5-(4-1-бутилфенал)-3-(2хлорофенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)-саркозин,(Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 17-8, за да се осигурят 448 mg (97 %) безцветна пяна.
18-9: Ь1-(5-(4-изопропилфенил)-3-(3флуорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 17-9, за да се осигурят 0.12 g (93%) безцветно масло.
18-10: М-(5-(4-изопропилфенил)-3-(3тиенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-сариозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 17-10, за да се осигурят 34 mg (72 %) жълто твърдо вещество.
18-11: М-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4метоксифенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 17-11, за да се осигурят 14 mg (76%) безцветно масло.
18-12:1\1-(5-(3,4-метилендио 1 ссифенил)-3(3-флуорофенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 17-12, за да се осигурят 64.1 mg (88 %) оранжево кафяво масло.
18-13: И-(5-(4-етилфенил)-3-(2-хлорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 17-13, за да се осигурят 30.1 mg (79 %) безцветно масло.
18-14:1\[-(5-(4-пропилфенил)-3-(2-хлорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин, (Н).
Получава се по подобен начин от междинно съединение 17-14, за да се осигурят 13.9 mg (40 %) светло жълто масло.
Пример 20 - Анализ на пренасяне през GlyT-1
Този пример илюстрира метод за измерване на поглъщането на глицин чрез трансферирани отгледани клетки.
Клетки стабилно трансферирани с GlyT-1 С (виж Kim, et al., Molecular Phrmacology, 45,1994: 608-617) се промиват двукратно с HEPES буфериран физиологичен разтвор (HBS). След това клетките се инкубират 10 min при 37°С, след което се добавя разтвор, съдържащ 50 пМ [3Н]глицин (17.5 Ci/mmol) и един от двата компонента (а) непотенциален конкурент, (Ь) 10 тМ нерадиоактивен глицин или (с) кандидат лекарство с определена концентрация. Използва се редица от концентрации на кандидат лекарството, за да се получат данни за изчисляване на концентрацията, водеща до 50% ефект (например, 1С50, които са концентрациите на лекарството, инхибиращо поглъщане на глицин 50%). След това клетките се инкубират за други 10 min при 37°С, след което клетките се аспирират и промиват три пъти с ледено студен HBS. Клетките се прибират, добавя се сцинтилант към клетките, клетките се разклащат 30 min, и радиоактивността на клетките се изчислява като се използва сцинтилационен брояч. Сравняват се данни между едни й същи клетки контактували или неконтактували с кандидат агента, в зависимост от проведения анализ.
Съединенията от настоящото изобретение са активни като GlyT-1 инхибитори.
Пример 21 - Изследване на свързването на NMDA рецепторите
Този пример илюстрира изследване на свързването, за да се измери взаимодействието на съединенията с глициновия сайт върху NMDA рецептора.
Директното свързване на [3Н]глицина към NMDA-глициновия сайт се извършва съгласно метода на Grimwood et al., Molecular Pharmacology, 41, 923-930 (1992); Yoneda et al., J. Neurochem., 62,102-112 (1994).
Тестът за свързването се извършва в тръби eppendorf, съдържащи 150 microg мембранен протеин и 50 пМ [3Н]глицин в обем от 0.5 ml. Неспецифичното свързване се определя с 1 тМ глицин. Лекарствата се разтварят в изследвания буфер (50 тМ трис-ацетат, pH 7.4) или DMSO (крайна концентрация 0.1%). Мембраните се инкубират върху лед за 30 min и свързания радиоактивен лиганд се отделя от свободния радиоактивен лиганд чрез филтруване върху филтри Whatman GF/В стъклено влакно или чрез центрофугиране (18,000 х g, 20 min). Филтрите или пелетите се промиват три пъти бързо с леденостуцен 5 тМ трис-ацетатен буфер, филтрите се сушат и поставят в сцинтилационни тръби и се преброяват. Пелетите се разтварят в деоксихолат/NaOH (0.1N) разтвор цяла нощ, неутрализират се и радиоактивността се определя чрез сцинтилационно броене.
При втория тест за свързване HaNMDA-глициновия сайт се използва [ЗН]дихлорокинуренова киселина (DCKA) и мембрани приготвени както по-горе. Виж, Yoneda et al., J. Neurochem., 60,634645 (1993). Изследване на свързването се извършва както е описано за [3Н]глицина по-горе, с изключение на това, че [3H]DCKA се използва, за да се маркира глициновия сайт. Крайната концентрация на [3H]DCKA е 10 пМ, и изследването се осъществява за 10 min върху лед.
При третия тест за свързване използван за NMDA-пшциновия сайт се употребява индиректна оценка за афинитета на лиганди за сайта чрез измерване на свързването на [ЗН]МК-801 (dizocipline). Виж, Palmer and Bums, J. Neurochem., 62,187-196 (1994). Приготвянето на мембраните за теста е същото както по-горе. Изследване на свързването позволява отделно установяване на антагонисти и агонисти.
Третият тест за свързването действа така, че да се идентифицират антагонистите както следва: 100 microg от мембраните се добавят към гнездата на плоча с 96 гнезда, отнапред с глутамат (10 microM) и глицин (пМ) и се тестват различни концентрации от лиганда. Изследването започва с добавянето на 5 пМ [3Н]МК-801 (23.9 Ci/mmol), който се свързва с йонната верига свързана с NMDA рецепторите. Крайният обем за изследването е 200 microl. Изследването се извършва за 1 h при стайна температура Граничната радиоактивност се разграничава от свободната чрез филтруване, като се използва TOMTEC harvester. Антагонистичната активност е означена чрез намаляване на радиоактивността свързана с NMDA рецептора с увеличаване на концентрацията на изследвания лиганд.
Третият тест за свързване функционира, за да се идентифицират агонистите чрез извършване на теста както по-горе, с изключение на това, че концентрацията на глицинае200пМ.Агонистичната активност е отбелязана чрез увеличаване на радиоактивността свързана с NMDA рецептора с увеличаване на концентрацията на изследвания лиганд.

Claims (40)

  1. Патентни претенции
    1. Диарил-ениненово съединение с формула!
    форхмула I където:
    Arp и Аг., са независимо избрани арилови групи, евентуално заместени с до пет заместители, независимо избрани от група, състояща се от:
    алкил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилокси, хетероциклоалкил, хетероциклоалкилокси, алканоил, тиоалкил, аралкилокси, арилоксиалкил, арилоксиалкокси, циклоалкил-заместен алкил, циклоалкилокси заместен алкил, циклоалкилзаместен алкокси, циклоалкилокси-заместен алкокси, хетероциклоалкил-заместен алкил, хетероциклоалкилокси-заместен алкил, хетероциклоалкил-заместен алкокси, хетероциклоалкилоксизаместен алкокси, аралкилтио, тиоарил-алкил, аралкилтиоалкил, халоген, NO2, CF3, CN, OH, алкилендиокси, SO2NRR’, NRR’ и CO2R, (където R и R’ са независимо избрани от група състояща се от Н и алкил), една втора арилова група, която може да е заместена както по-горе и заместител с формула R”-(X)-, където X е СН2, NR, S или О и R” е арил, евентуално заместен с до три заместители избрани от алкил, халоген, NO2, CF3, CN, OH, SO2NRR’, NRR’ и CO2R, където R и R” са независимо избрани както е казано по-горе;
    R1 е избран от група състояща се от Н и алкил,
    R2 е избран от група състояща се от Н, алкил и бензил;
    Rj е избран от група състояща се от CO2R, CONRR’, CONH(OH), COSR, SO2NRR’, PO(OR)(OR’) и тетразол, където R и R’ са независимо избрани от група състояща се от Н и алкил;
    и тяхна сол, солват или хидрат.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, където АГ] е арилова група, евентуално заместена с до три заместителя, независимо избрани от алкил, халоген, NO2, CF3, CN, OH, SO2NRR’, NRR’, CO2R, (където R и R’ са независимо избрани от група съгласно претенция 1 и една втора арилова трупа, която може да е заместена както по-горе и заместител с формула R”-(X)-.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2, където АГ] е фенил.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 2, където АГ] е заместен фенил.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 4, където Αη е фенил заместен с евентуално заместена петчленна арилова група.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 5, където петчленната арилова група включва най-малко един хетероатом.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 6, където петчленната арилова група е 3-фурилова група.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 6, където Аг] е 4-(3 фурил)фенил.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 6, където Аг ] е 4-(3-тиенил)фенил.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 6, където АГ] е 4-(1-пиролил)фенил.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 4, където АГ] е нисш алкил заместен фенил.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 11, където АГ], е 4-(алкил)-фенил.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 12, където алкиловата група е избрана от метил, етил, н-пропил, изопропил и н-бутил.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 1, където АГ] е алкил ендиоксифеиил.
  15. 15. Съединение съгласно претенция 14, където A r j е метилендиоксифенил.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 15, където Αη е 3,4-метилендиоксифенил.
  17. 17. Съединение съгласно претенция 1, където Αη е бензо-кондензирана ароматна група.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 17, където Аг е карбоциклична група.
  19. 19. Съединение съгласно претенция 18, където АГ] е нафтил.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 19, където АГ| е 2-нафтил.
  21. 21. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 20, където Аг2 е арилова група, по желание заместена с до три заместители независимо избрани от халоген, халоалкил, алкил, халоалкокси и алкокси.
  22. 22. Съединение съгласно претенция 21, където Аг2 е незаместен арил.
  23. 23. Съединение съгласно претенция 22, където Аг2 е фенил.
  24. 24. Съединение съгласно претенция 21, където Аг2 е заместен фенил.
  25. 25. Съединение съгласно претенция 24, където Аг2 е с халоген заместен фенил.
  26. 26. Съединение съгласно претенция 25, където Аг2 е фенил заместен с хлор или флуор.
  27. 27. Съединение съгласно всяка от претенциите 1 до 26, където Rj е Н.
  28. 28. Съединение съгласно всяка от претенциите 1 до 27, където R2 е Н.
  29. 29. Съединение съгласно всяка от претенция 28, където R3 е метил.
  30. 30. Съединение съгласно всяка от претенциите 1 до 28, където R3 е COOR.
  31. 31. Съединение съгласно претенция 30, където Rj е СООН.
  32. 32. Съединение съгласно претенция 31, избрано от:
    Т4-(5-(4-флуорофенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1 -ил)-саркозин;
    Т4-(5-(2-флуорофенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1 -ил)-саркозин;
    М-(5-(2,4-дифлуорофенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин;
    И-(5-(3-нитрофенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1 -ил)-саркозин;
    К-(5-(4-нитрофенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1 -ил)-саркозин;
    К-(3-фенил-5-(2-тиометилфенил)-2-пентен4-ин-1-ил)-саркозин;
    Х[-(5-(4-хлорофенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1 -ил)-саркозин;
    М-(5-(4-изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин;
    М-(5-(3,5-бис(трифлуорометил)фенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин;
    М-(3,5-дифенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин;
    И-(5-(4-дифенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1ил)-саркозин;
    М-(5-(4-трифлуорометилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин;
    М-(5-(4-бензилфенил)-3-фенил-2-пентеН'4ин-1 -ил)-саркозин;
    И-(5-(4-етилфенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин1-ил)-саркозин;
    №(5-(4-пропилфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин;
    1Ч-(5-(4-лбутилфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1 -ил)-саркозин;
    14-(5-(4-ппентилфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин;
    14-(5-(4-феноксифенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1 -ил)-саркозин;
    Я-(5-(1-нафтил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1ил)-саркозин;
    Н-(5-(4-метилфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин;
    1Ч-(5-(3-изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин;
    Н-(5-(2-нафтил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1 ил)-саркозин;
    Н-(5-(3,4-диметилфенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1 -ил)-саркозин;
    Н-(5-(2-изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин;
    1<-(5-(3,4-метилендиоксифенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин;
    К-(5-(4-пиролилфенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1 -ил)-саркозин;
    1\[-(5-(4-трифлуорометоксифенил)-3-фенил-
    2-пентен-4-ин-1-ил)-саркозин;
    М-(5-(3,4-диметоксифенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин;
    1Ч-(3-фенил-5-(4-тиометилфенил)-2-пентен4-ин-1 -ил)-саркозин;
    М-(5-(4-метилфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин;
    Н-(3-фенил-5-(3-тиофен)-2-пентен-4-ин-1ил)-саркозин;
    И-(3-фенил-5-(44-бутилфенил)-2-пентен-4ин-1-ил)-саркозин;
    И-(5-(4-(3-фурил)-фенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин;
    14-(5-(4-(3-тиофен)-фенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин;
    М-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4(трифлуорометил)фенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)саркозин;
    ]Ч-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4-флуорофенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)-саркозин;
    Н-(5-(4-изопропилфенил)-3-(2-флуорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин;
    Н-(5-(4-ьбутилфенил)-3-(2-флуорофенил)2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин;
    М-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4-хлорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин;
    М-(5-(4-4-бутилфенил)-3-(4-хлорофенил)-2пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин;
    Н-(5-(4-изопропилфенил)-3-(2-хлорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин;
    Н-(5-(4-Ебутилфенил)-3-(2-хлорофенил)-2пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин;
    1Ч-(5-(4-изопропилфенил)-3-(3-флуорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин;
    1Ч-(5-(4-изопропилфенил)-3-(3-тиенил)-2пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин;
    Ь[-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4-метоксифенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин;
    Ь[-(5-(3,4-метилендиоксифенил)-3-(3флуорофенил)-2-пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин;
    Н-(5-(4-етилфенил)-3-(2-хлорофенил)-2пентен4-ин-1-ил)-саркозин;
    Н-(5-(4-пропилфенил)-3-(2-хлорофенил)-2пентен-4-ин-1 -ил)-саркозин.
  33. 33. Съединението ЬЦ5-(4-(3-фурил)-фенил)-
    3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)-саркозин.
  34. 34. Състав включващ съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 33 заедно с носител.
  35. 35. Фармацевтичен състав, включващ лечебно ефективно количество от съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 33 и фармацевтично приемлив носител.
  36. 36. Използване на фармацевтичен състав, съгласно претенция 35, в производството на лекарствено средство за използване при лечението на медицински състояния, за които е посочен инхибитор на глициново транспортно средство.
  37. 37. Използване съгласно претенция 36, при което медицинското състояние е шизофрения.
  38. 38. Използване съгласно претенция 36, при което медицинското състояние е познавателна дисфункция.
  39. 39. Използване съгласно претенция 36, при което медицинското състояние е болестта на Алцхацмер.
  40. 40. Фармацевтичен състав съгласно претенция 36 за използване като лекарствено средство.
BG106671A 1999-11-01 2002-04-30 Диарил-енини, съдържащ ги фармацевтичен състав и използването им за лечение чрез инхибиране на глициново транспортно средство BG65275B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43102299A 1999-11-01 1999-11-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG106671A BG106671A (bg) 2003-02-28
BG65275B1 true BG65275B1 (bg) 2007-11-30

Family

ID=23710104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106671A BG65275B1 (bg) 1999-11-01 2002-04-30 Диарил-енини, съдържащ ги фармацевтичен състав и използването им за лечение чрез инхибиране на глициново транспортно средство

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1226108A4 (bg)
JP (1) JP2003513063A (bg)
KR (1) KR100702717B1 (bg)
CN (1) CN100357274C (bg)
AU (1) AU780922C (bg)
BG (1) BG65275B1 (bg)
BR (1) BR0015199A (bg)
CA (1) CA2387660A1 (bg)
CZ (1) CZ20021545A3 (bg)
EA (1) EA004602B1 (bg)
EE (1) EE05031B1 (bg)
HR (1) HRP20020376A2 (bg)
HU (1) HUP0203182A3 (bg)
IL (1) IL149347A0 (bg)
MX (1) MXPA02004354A (bg)
NO (1) NO20021936L (bg)
NZ (1) NZ529245A (bg)
PL (1) PL355425A1 (bg)
SK (1) SK6202002A3 (bg)
UA (1) UA73749C2 (bg)
WO (1) WO2001032602A1 (bg)
ZA (1) ZA200203458B (bg)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04225953A (ja) * 1990-05-07 1992-08-14 Shionogi & Co Ltd スピロ　ジベンゾスベラン誘導体
ATE136461T1 (de) * 1990-08-13 1996-04-15 Searle & Co Verwendung von heterozyklischen aminoalkoholverbindungen zur herstellung eines medikaments für die behandlung von erkrankungen des zns
WO1997020553A1 (en) * 1995-12-07 1997-06-12 Javitt Daniel C Treatment of negative and cognitive symptoms of schizophrenia with glycine uptake antagonists
UA52698C2 (uk) * 1996-10-04 2003-01-15 Х. Луннбек А/С Похідні (3-алкоксіізоксазол-4-іл)заміщеної 2-амінокарбонової кислоти та їх сірковмісні аналоги, фармацевтична композиція на їх основі
EE200000482A (et) * 1998-03-06 2002-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Glütsiini ülekannet pärssiva ühendi kasutamine ravimi valmistamiseks, ühend, seda sisaldav kompositsioon ning meetod ühendi ja kompositsiooni valmistamiseks
CA2322136A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Ludo Edmond Josephine Kennis Glycine transport inhibitors
PE20000728A1 (es) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
US6103743A (en) * 1999-08-06 2000-08-15 Allelix Neuroscience, Inc. Unsaturated amino acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
UA73749C2 (en) 2005-09-15
BR0015199A (pt) 2002-07-09
KR100702717B1 (ko) 2007-04-03
MXPA02004354A (es) 2003-10-06
AU1450701A (en) 2001-05-14
PL355425A1 (en) 2004-04-19
NO20021936L (no) 2002-07-01
EE05031B1 (et) 2008-06-16
HUP0203182A3 (en) 2003-04-28
BG106671A (bg) 2003-02-28
CN100357274C (zh) 2007-12-26
WO2001032602A1 (en) 2001-05-10
CZ20021545A3 (cs) 2002-10-16
EA200200521A1 (ru) 2002-10-31
HUP0203182A2 (hu) 2003-01-28
AU780922B2 (en) 2005-04-28
JP2003513063A (ja) 2003-04-08
CN1387507A (zh) 2002-12-25
EP1226108A4 (en) 2004-06-16
SK6202002A3 (en) 2002-10-08
KR20020060961A (ko) 2002-07-19
EA004602B1 (ru) 2004-06-24
CA2387660A1 (en) 2001-05-10
NZ529245A (en) 2005-09-30
HRP20020376A2 (en) 2004-02-29
ZA200203458B (en) 2003-10-29
NO20021936D0 (no) 2002-04-24
EP1226108A1 (en) 2002-07-31
EE200200229A (et) 2003-06-16
IL149347A0 (en) 2002-11-10
AU780922C (en) 2005-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6525085B2 (en) Diaryl-enynes
JP4927304B2 (ja) タンパク質Ｊｕｎ−キナーゼのインヒビターとしての親油性及びイオン化できる成分を担持する医薬的活性スルホンアミド誘導体
AU2004210127A1 (en) Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
JP2007517905A (ja) アゾールを含有するベータアミロイド産生のヘテロ環式スルホンアミド阻害剤
JP2003509410A (ja) カテプシンインヒビターとしての化合物および薬学的組成物
JP2003510319A (ja) 医薬として活性なスルホンアミド誘導体
EA009903B1 (ru) Бициклические [3.1.0] производные в качестве ингибиторов переносчиков глицина
WO2004022528A2 (en) Arylglycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors
JP2003510320A (ja) 薬剤活性のあるスルホニルアミノ酸誘導体
JP2010059182A (ja) ＧｌｙＴ−１阻害剤
BG65275B1 (bg) Диарил-енини, съдържащ ги фармацевтичен състав и използването им за лечение чрез инхибиране на глициново транспортно средство
US6103743A (en) Unsaturated amino acid derivatives
AU2002235682A1 (en) Thiophene substituted amine derivatives as GLYT-1 inhibitors