KR20020060961A - 디아릴렌인 - Google Patents

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KR20020060961A
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Abstract

화학식 I
본 발명은 화학식 I 화합물 및 이의 염, 용매 화합물 또는 수산화물을 제공하는데, 여기서 여기서, Ar1과 Ar2는 독립적으로 선택된 아릴기인데, 이들은 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 알카노일, 티오알킬, 아랄킬, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알콕시, 사이클로알킬-치환된 알킬, 사이클로알킬옥시-치환된 알킬, 사이클로알킬-치환된 알콕시, 사이클로알킬옥시-치환된 알콕시, 헤테로사이클로알킬-치환된 알킬, 헤테로사이클로알킬옥시-치환된 알킬, 헤테로사이클로알킬-치환된 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시-치환된 알콕시, 티오아릴, 아랄킬티오, 티오아릴-알키, 아랄킬티오알킬, 할로, NO2, CF3, CN, OH, 알킬렌디옥시, SO2NPR', NRR', CO2R(R과 R'는 H와 알킬에서 독립적으로 선택된다) 및 상기와 같이 치환될 수 있는 이차 아릴기에서 독립적으로 선택되는 최대 5개의 치환체로 치환될 수 있고; R1은 H와 알킬에서 선택된고; R2는 H, 알킬, 벤질에서 선택되고; R3은 CO2R, CONRR', CONH(OH), COSR, SO2NRR', PO(OR)(OR'), 테트라졸릴에서 선택되고, 이때 R과 R'은 H와 알킬에서 독립적으로 선택된다.

Description

디아릴렌인{DIARYL-ENYNES}
시냅스 전달은 전후-시냅스 말단 및 주변의 신경교세포에서 상당히 많은 특화된 구조가 참여하는 복잡한 세포간 소통이다(Kanner and Schuldiner, CRC Critical Reviews in Biochemistry, 22, 1987:1032). 운반자는 시냅스로부터 신경전달물질을 격리시키고, 따라서 시냅스에서 신경전달물질 및 이의 지속기간을 조절하는데, 이들 모두 시냅스 전달의 크기에 영향을 주게된다. 더 나아가, 운반자는 신경전달물질의 이웃한 시냅스로의 확산을 예방하여 시냅스 전달의 완전성을 유지한다. 마지막으로, 운반자는 방출된 신경전달물질을 전-시냅스 말단로 격리시켜 전달물질 재활용을 가능하게 한다.
신경전달물질 전송은 세포외 나트륨 및 막간 전위차에 의존한다; 강한 신경 폭주, 예를 들면 발작동안 운반자는 역으로 작용하여 칼슘-무관한 비-엑소사이토시스 방식으로 신경전달물질을 방출할 수 있다(Attwell et al., Neuron, 11, 1993:401-407). 따라서, 신경전달물질 운반자의 약리학적 조절은 시냅스 활성을 조절할 수 있는 수단을 제공하고, 이는 신경학적, 심리학적 장애를 치료하는데 유용한 요법을 제공한다.
글리신 아미노산은 포유동물 중추 신경계에서 주요 신경전달물질로서 저해 시냅스 및 엑소사이토시스 시냅스 모두에 작용한다. 신경 시스템은 신경계의 중추와 말초 부분을 의미한다. 글리신의 이런 독특한 기능은 2가지 상이한 유형의 수용체에 의해 매개되는데, 이들 수용체 각각은 상이한 종류의 글리신 운반자와 연관한다. 글리신의 저해 작용은 경련성 알칼로이드 스트리시닌에 민감한 "스트리시닌-감수성" 글리신 수용체에 의해 매개된다. 이런 수용체는 수용체와 글리신의 결합 직후에 개방되는 내재된 클로라이드 채널을 보유한다; 클로라이드 전도력을 증가시키면 작용 전위의 역치는 증가한다. 스트리시닌-감수성 글리신 수용체는 주로 척수 및 뇌간에서 발견되는데, 이런 수용체의 활성화를 강화시키는 약리학적 약물은 이들 부위에서 저해성 신경전달을 증가시키게 된다.
글리신은 또한 중추신경계에서 주요 엑소사이토시스 신경전달물질인 글루타메이트의 작용을 조절함으로써 엑소사이토시스 전달에 작용한다(Johnson and Ascher, Nature, 325, 1987:529-531; Fletcher et al., Glycine Transmission, Otterson and Stormmathiesen, eds., 1990: 193-219). 구체적으로, 글리신은 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체라고 하는 일군의 글루타메이트 수용체에서 필수적인 보조-작용물질이다. NMDA 수용체의 활성화는 나트륨과 칼슘 전도력을 증가시키고, 이는 신경세포를 탈분극시키는데, 이에 따라 상기 신경세포가 작용 전위를 방출할 가능성이 증가하게 된다.
뇌의 해마상 융기 부위에서 NMDA 수용체는 장기간 강화(LTP)로 알려진 시냅스 유연성 모델에서 중요한 역할을 수행하는데, 이는 특정 유형의 인식과 기억에 절대적으로 필요하다(Hebb, D.O(1949) The Organization of Behavior; Wiley, NY; Bliss and Collingridge(1993) Nature 361:31-39; Morris et al.(1986) Nature 319:774-776). 외래유전자도입 생쥐에서 선택된 NMDA 수용체 아-단위의 강화된 발현은 NMDA-수용체-매개된 전류, 강화된 LLP 및 일부 인식과 기억 검사에서 좀더 효과적인 효능을 유도한다.
반대로, 외래유전자도입 생쥐에서 선택된 NMDA 수용체 아-단위의 감소된 발현은 증가된 운동력, 증가된 혈청형 및 사회적/성적 상호관계의 결손을 비롯하여 약리학적으로-유도된 정신분열증 동물모델과 유사한 행동을 초래한다(Mohn et al.(1999) Cell 98:427-436). 이들 비정상적 행동은 항정신성 할로페리돌과 클로자핀을 이용하여 완화시킬 수 있다.
NMDA 수용체는 뇌 전체에서 광범위하게 분포하는데, 특히 대뇌 피질 및 해마상 융기 부위에서 고밀도로 존재한다.
분자 클로닝에서 포유동물의 뇌에 2가지 종류의 글리신 운반자, GlyT-1과 GlyT-2가 존재하는 것으로 밝혀졌다. GlyT-1은 뇌와 척수 전반에서 발견되는데, 이는 GlyT-1의 분포가 글루타메이트 경로와 NMDA 수용체의 분포와 일치한다는 것을 시사한다(Smith, et al., Neuron, 8, 1992:927-935). 또한, 분자클로닝에서 GlyT-1의 3가지 변종, GlyT-1a, GlyT-1b, GlyT-1c가 존재하는 것으로 밝혀졌다. 이들 변종중에서 2개(1a와 1b)는 설취류에서 발견되는데, 이들 각각은 뇌와 말초 조직에서 독특한 분포를 보인다(Borowsky et al., Neuron, 10, 1993:851-863; Adams etal., J. Neuroscience, 15, 1995:2524-2532). 3번째 변종 1c는 사람 조직에서만 발견된다(Kim, et al., Molecular Pharmacology, 45, 1994:608-617). 이들 변이체는 특이적인 접합과 엑손 활용으로 만들어지는데, N-말단 영역에서 차이가 발생한다. 대조적으로, GlyT-2는 뇌간과 척수에서 주로 발견되고, 이의 분포는 스트리시닌-감수성 글리신 수용체의 분포와 일치한다(Liu et al., J. Biological Chemistry, 268, 1993:22802-22808; Jursky and Nelson, J. Neurochemistry, 64, 1995:1026-1033). GlyT-2에 의해 매개되는 글리신 전송의 다른 특징은 GlyT-1에 의해 매개되는 글리신 수송의 경우에서처럼 사르코신에 의해 저해되지는 않는다는 점이다. 이들 데이터는 글리신의 시냅스 수준을 조절하면 GlyT-1과 GlyT-2가 각각 NMDA 수용체 및 스트리시닌-감수성 글리신 수용체의 활성에 선택적으로 영향을 준다는 견해와 일치한다.
따라서, 글리신 운반자를 저해 또는 활성화시키는 화합물은 수용체 기능을 변화시키고, 따라서 다양한 질병상에서 치료요법적 효과를 제공할 것으로 기대된다.
예를 들면, GlyT-1 매개된 글리신 수송을 저해하는 화합물은 주로 전뇌에 위치하는 NMDA 수용체에서 글리신 농도를 증가시킨다. 이런 농도 증가는 NMDA 수용체의 활성을 촉진하고, 따라서 정신분열증을 완화시키고 인식 기능을 강화시킨다. 대안으로, NMDA 수용체의 글리신 수용체 성분과 직접적으로 상호작용하는 화합물은 각각 GlyT-1 활성을 저해 또는 강화시킴으로써 야기된 세포외 글리신의 가용성을 증가 또는 감소시키는 효과와 동일한 또는 유사한 효과를 보일 수 있다(Pitkanenet al., Eur. J. Pharmacol., 253, 125-129(1994); Thiels et al., Neuroscience, 46, 501-509(1992); Kretschmer and schmidt, J. Neurosci., 16, 1561-1569(1996)).
또한, 본 발명은 글리신 수송에 영향을 주는 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 글리신 수송 조절물질, 특히 글리신 흡수 조절물질이 처방되는 의학적 이상을 치료하는데 유용한 조성물을 제공한다.
본 발명의 요약
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매 화합물 또는 수산화물을 제공한다.
여기서, Ar1과 Ar2는 독립적으로 선택된 아릴기인데, 이들은 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 알카노일, 티오알킬, 아랄킬, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알콕시, 사이클로알킬-치환된 알킬, 사이클로알킬옥시-치환된 알킬, 사이클로알킬-치환된 알콕시, 사이클로알킬옥시-치환된 알콕시, 헤테로사이클로알킬-치환된 알킬, 헤테로사이클로알킬옥시-치환된 알킬, 헤테로사이클로알킬-치환된 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시-치환된 알콕시, 티오아릴, 아랄킬티오, 티오아릴-알키, 아랄킬티오알킬, 할로, NO2, CF3, CN, OH, 알킬렌디옥시, SO2NRR', NRR', CO2R(R과 R'는 H와 알킬에서 독립적으로 선택된다) 및 상기와 같이 치환될 수 있는 이차 아릴기에서 독립적으로 선택되는 최대 5개의 치환체로 치환될 수 있다;
R1은 H와 알킬에서 선택된다;
R2는 H, 알킬, 벤질에서 선택된다;
R3은 CO2R, CONRR', CONH(OH), COSR, SO2NRR', PO(OR)(OR'), 테트라졸릴에서 선택되고, 이때 R과 R'은 H와 알킬에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물은 GlyT-1 운반자를 통하여 글리신 수송(또는 흡수)을 저해하거나 또는 이런 화합물의 전구체가 되고, 따라서 정신분열증 및 다른 CNS-관련된 질환, 예를 들면 인식 장애, 치매(알츠하이머병 포함), 집중장애, 우울증의 치료에 효과적이다.
본 발명의 다른 측면에서, 글리신 수송을 저해하는 효과량의 화학식 I 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 담체로 구성되는 제약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 글리신 수송 저해물질이 처방되는 의학적 이상을 치료하기 위한 제약학적 용도에서 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 글리신 수송의 GlyT-1-매개된 저해가 요구되는 의학적 이상, 예를 들면 정신분열증 또는 인식 장애의 치료에 효과적인 화합물을 함유한다.
정의
본원에서 아릴은 페닐, 피리딜, 푸릴, 티에닐등과 같은 모노사이클릭 방향족 작용기, 또는 나프틸, 인다닐, 퀴놀리닐, 플루오레닐등과 같은 벤조-융합된 방향족 작용기를 의미한다.
본원에서 알킬은 1개 내지 6개의 탄소원자를 보유하는 직쇄와 분지쇄 알킬 라디컬을 의미하는데, 여기에는 메틸, 에틸등이 포함된다.
본원에서 사이클로알킬은 3개 내지 8개의 탄소원자를 보유하는 카르보사이클릭 고리를 의미하는데, 여기에는 사이클로프로필, 사이클로헥실등이 포함된다. 유사하게, "사이클로알킬옥시"는 산소를 통하여 다른 작용기와 결합하는 카르보사이클을 의미하는데, 여기에는 사이클로헥실옥시등이 포함된다.
본원에서 헤테로사이클로알킬은 N, S, O에서 선택되는 최대 2개의 헤테로원자를 보유하는 3각형 내지 8각형 고리를 의미하는데, 여기에는 피페리디닐, 피페라지닐, 티오피라닐등이 포함된다. 산소를 통하여 다른 작용기와 결합하는 이런 고리, 예를 들면 피페리디닐옥시등은 헤테로사이클로알킬옥시기라 한다.
본원에서 아랄킬, 아릴옥시알킬, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬옥시는 아릴 또는 아릴옥시기로 치환된 알킬 또는 알콕시 라디컬을 의미하는데, 여기에는 벤질, 페네틸, 벤질옥시, 2-페녹시에틸등이 포함된다. 유사하게, 사이클로알킬-치환된 알킬, 사이클로알킬-치환된 알콕시, 헤테로사이클로알킬-치환된 알킬, 헤테로사이클로알킬-치환된 알콕시는 2-사이클로헥실-에틸등과 같은 작용기를 의미한다. 또한, 가교 산소를 통하여 알킬 또는 알콕시기가 다른 작용기로 치환되는 치환체는 사이클로알킬옥시-치환된 알킬, 사이클로알킬옥시-치환된 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시-치환된 알킬, 헤테로사이클로알킬옥시-치환된 알콕시라 한다.
본원에서 알킬렌(예, -CH2-CH2-), 알케닐렌(예, -CH=CH-), 알킬닐렌(예, -CH≡CH-)은 1개 내지 6개 탄소 원자를 보유하는 직쇄와 분지쇄 이가 라디컬, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 비닐렌, 프로페닐렌, 에티닐렌을 의미한다.
본원에서 알콕시는 1개 내지 6개 탄소원자를 보유하는 직쇄와 분지쇄 알콕시 라디컬을 의미하는데, 여기에는 메톡시, 에톡시등이 포함된다.
본원에서 티오알킬은 1개 내지 6개 탄소원자를 보유하는 직쇄와 분지쇄 알킬 라디컬을 의미하는데, 여기에는 티오메틸(CH3-S-), 티오프로필등이 포함된다.
티오아릴은 황을 통하여 다른 작용기에 결합하는 임의의 아릴기를 의미한다. 유사하게, 티오아릴알킬기는 알킬렌기를 통하여 다른 작용기에 결합하는 티오아릴기를 의미한다. 또한, 아랄킬티오기는 황 원자를 통하여 다른 작용기와 결합하는 아랄킬기(예, 벤질)를 의미한다. 이에 더하여, 아랄알킬티오알킬기는 티오알킬기를 통하여 다른 작용기에 결합하는 아릴알킬기를 의미한다.
본원에서 알카노일은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄와 분지쇄 라디컬을 의미하는데, 여기에는 아세틸, 프로피오닐등이 포함된다.
본원에서 할로는 할로겐을 의미하는데, 여기에는 플루오르, 클로로, 브로모등이 포함된다. 할로알킬은 한가지이상의 독립적으로 선택되는 할로 원자에 의해 치환되는 알킬기(예, -CF3)를 의미한다. 유사하게, 할로알콕시는 한가지이상의 독립적으로 선택되는 할로 원자에 의해 치환되는 알콕시기(예, -OCF3)를 의미한다.
알킬렌디옥시는 화학식 -O-(CH2)n-O- 의 작용기를 의미하는데, 여기서 말단 산소는 일반적으로 아릴기상의 원자와 융합하여 이중사이클릭 고리 시스템을 형성하는데, 여기에는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시등이 포함된다.
본원에서 헤테로 원자는 탄소를 제외한 원자를 의미하는데, 여기에는 N, S, O가 포함된다.
본 발명은 디아릴렌인 군, 이들을 함유하는 제약학적 조성물 및 이런 화합물을 이용하여 신경학적 질환 및 신경정신학적 질환을 치료하는 방법에 관한다.
화학식 I 화합물의 이중결합과 관련된 기하학적 위상은 상기와 같다. 다시 말하면, Ar2기 및 R1기가 부착되는 탄소원자는 서로cis이다.
화학식 I 화합물에는 독립적으로 Ar1과 Ar2가 임의적으로-치환된 아릴기인 화합물이 포함된다.
고리 Ar1과 Ar2에서 치환 위치는 분자의 핵심 위치와 결합하지 않은 고리에서 탄소 원자로 실질적으로 제한된다. 가령, 벤젠 고리는 최대 5개 치환체로 치환할 수 있다; 피리딘과 피란은 최대 4개의 치환체를 수용할 수 있고 푸란과 티오펜은 최대 3개의 치환체를 수용할 수 있다; 이미다졸은 2개의 치환체를 수용할 수 있고 티아졸은 1개의 치환체를 수용할 수 있다.
본 발명의 구체예에서, Ar1은 벤젠, 피리딘, 피란, 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 트리아졸과 같은 임의의 모노사이클릭 방향족 작용기다. 바람직하게는, Ar1은 방향족 고리에서 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 수용하는데, 이들 치환체는알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 알카노일, 티오알킬, 아랄킬, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알콕시, 사이클로알킬-치환된 알킬, 사이클로알킬옥시-치환된 알킬, 사이클로알킬-치환된 알콕시, 사이클로알킬옥시-치환된 알콕시, 헤테로사이클로알킬-치환된 알킬, 헤테로사이클로알킬옥시-치환된 알킬, 헤테로사이클로알킬-치환된 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시-치환된 알콕시, 티오아릴, 아랄킬티오, 티오아릴-알킬, 할로, NO2, CF3, CN, OH, 메틸렌디옥시, 알킬렌디옥시, SO2NRR', NRR', CO2R(R과 R'는 H와 알킬에서 독립적으로 선택된다) 및 상기와 같이 임의로 치환될 수 있는 이차 아릴기에서 선택될 수 있다.
본 발명의 적절한 구체예에서, Ar1은 벤젠, 피리딘, 피란, 티오펜, 푸란, 피올에서 선택되고, NO2, CF3, CN, OH, 알킬, 알콕시, 아릴, 아랄킬, R"(X)n[여기서, n은 0 또는 1이고; X는 CH2또는 헤테로원자이고; R"은 알킬, 할로, NO2, CF3, CN, OH, SO2NRR', NRR', CO2R(R과 R'는 H와 알킬에서 독립적으로 선택된다)에서 선택되는 최대 3개의 치환체로 임의적으로 치환되는 H, 알킬 또는 아릴이다]에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환된다.
특정 구체예에서, Ar1은 할로, NO2, CF3, CN, OH, R"(X)n[여기서, n은 0 또는 1이고; X는 CH2, O, S 또는 NR이고; R"은 알킬, 할로, NO2, CF3, CN, OH, SO2NRR', NRR', CO2R(R과 R'는 H와 알킬에서 독립적으로 선택된다)에서 독립적으로 선택되는최대 3개의 치환체로 임의적으로 치환되는 H, 알킬 또는 아릴이다]에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되는 페닐이다.
좀더 특정한 구체예에서, Ar1은 알킬, 티오알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴옥시, 치환된 또는 치환되지 않은 아랄킬에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되는 페닐이다.
특정 구체예에서, Ar1은 단일-치환된 페닐인데, 여기서 치환체는 4번 위치에 정치하고, 상기 치환체는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3-푸릴, 3-티에닐에서 선택된다.
다른 구체예에서, Ar1은 나프탈렌, 퀴놀린, 인돌, 안트라센, 플루오레닐, 알킬렌디옥시페닐등과 같은 임의적으로 치환된 벤조융합된 방향족 작용기인데, 여기서 치환체는 할로, NO2, CF3, CN, OH, 알킬, 알콕시, 아릴, 아랄킬, R"(X)n[여기서, n은 0 또는 1이고; X는 CH2또는 헤테로원자이고; R"은 알킬, 할로, NO2, CF3, CN, OH, SO2NRR', NRR', CO2R(R과 R'는 H와 알킬에서 독립적으로 선택된다)에서 선택되는 최대 3개의 치환체로 임의적으로 치환되는 H, 알킬 또는 아릴이다]에서 선택될 수 있다.
특정 구체예에서, Ar1은 나프틸, 퀴놀리닐, 인다닐 또는 알킬렌디옥시페닐이고, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 아릴에서 선택되는 1개 또는 2개 치환체로 임의적으로 치환된다.
특정 구체예에서, Ar1은 치환되지 않은 나프탈렌과 메틸렌디옥시페닐에서 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, Ar2는 임의적으로 치환된 아릴인데, 여기서 아릴은 벤젠, 피리딘, 피란, 푸란, 티오펜, 피롤리딘등과 같은 모노사이클릭 방향족 작용기 또는 나프탈렌, 퀴놀린, 인돌, 안트라센, 플루오레닐, 알킬렌디옥시페닐등과 같은 벤조융합된 방향족 고리 시스템이다. 1개, 2개 또는 3개의 치환체가 존재할 수 있는데, 이들 치환체는 할로, 할로알킬, 알킬, 할로알콕시, 알콕시에서 독립적으로 선택된다.
특정 구체예에서, A는 할로, 할로알킬, 알킬, 할로알콕시, 알콕시에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환체를 보유하는 모노사이클릭 방향족 고리다.
좀더 특정한 구체예에서, A는 단일 또는 이중-치환된 페닐에서 선택되는데, 여기서 치환체는 할로, 할로알킬, 알킬, 할로알콕시, 알콕시에서 선택된다.
특정 구체예에서, Ar2는 치환되지 않은 또는 할로와 알콕시에서 선택되는 1개의 치환체를 보유하는 페닐기이다.
좀더 특정한 구체예에서, Ar2는 치환되지 않은 또는 단일 치환된 페닐에서 선택되는데, 여기서 치환체는 클로로와 플루오르에서 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, R3은 CO2R, -CONRR', -CONH(OH), -COSR, -SO2NRR', -PO(OR)(OR'), 테트라졸릴에서 선택되는데, 여기서 R과 R'은 H와 알킬에서 독립적으로 선택된다.
특정 구체예에서, R3은 COOR이다. 본 발명의 적절한 구체예에서, R3은 COOH이다.
화학식 I 화합물에는 R1이 H와 알킬에서 선택되는 화합물이 포함된다. 바람직하게는, R1은 H이다.
화학식 I 화합물에는 R2가 H, 알킬, 벤질에서 선택되는 화합물이 포함된다. R2는 바람직하게는 알킬이고, 좀더 바람직하게는 메틸이다.
적절한 구체예에서, 화학식 I 화합물은 R1이 H이고, R2가 메틸이고, R3이 COOH인 화합물이다. 이런 상황에서, Ar1과 Ar2는 치환된 또는 치환되지 않은 페닐이다. 바람직하게는 Ar1은 페닐 또는 4-(치환된)-페닐이다. 치환된 경우에 Ar1은 4-(알킬)-페닐기이고, 특히 알킬기는 4-이소프로필-페닐, 4-에틸-페닐, 4-n-프로필-페닐을 비롯한 직쇄 알킬기이다. 이들과 공동으로 또는 독립적으로, Ar2는 가급적 클로로 또는 플루오르 치환된 페닐이다.
다른 적절한 구체예에서, R1은 H이고, R2는 메틸이고, R3은 COOH이고, Ar2는 치환되지 않은 페닐이고, Ar1은 4-알킬 치환된 페닐(여기서, 알킬은 C1-4직쇄)이다.
다른 구체예에서, R1은 H이고, R2는 메틸이고, R3은 COOH이고, Ar2는 2-클로로-페닐이고, Ar1은 4-알킬 페닐(여기서, 알킬 치환체는 에틸과 프로필에서 선택된다)이다.
본 발명의 다른 적절한 구체예에서, R1은 H이고, R2는 메틸이고, R3은 COOH이고, Ar1은 나프틸, 특히 2-나프틸이고, Ar2는 페닐이다.
본 발명의 또 다른 적절한 구체예에서, R1은 H이고, R2는 메틸이고, R3은 COOH이고, Ar1은 3,4-메틸렌디옥시페닐이고, Ar2는 3-플루오르-페닐이다.
본 발명의 또 다른 적절한 구체예에서, R1은 H이고, R2는 메틸이고, R3은 COOH이고, Ar2는 페닐이고, Ar1은 임의로 치환된 아릴 치환된 페닐이다.
본 발명의 좀더 적절한 구체예에서, R1은 H이고, R2는 메틸이고, R3은 COOH이고, Ar2는 페닐이고, Ar1은 임의로 치환된 5각형 헤테로아릴에 의해 치환되는 페닐이다.
본 발명의 가장 적절한 구체예에서, R1은 H이고, R2는 메틸이고, R3은 COOH이고, Ar2는 페닐이고, Ar1은 4-(3-푸릴)페닐이다.
화학식 I의 특이적인 화합물은 다음과 같다:
N-(5-(4-플루오르페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(2-플루오르페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(2,4-디플루오르페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(3-니트로페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-니트로페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(3-페닐-5-(2-티오메틸페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-클로로페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(3,5-Bis(트리플루오르메틸)페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(3,5-디페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-디페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-트리플루오르메틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-벤질페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-에틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-n프로필페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-n부틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-n펜틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-페녹시페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(1-나프틸)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-메틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(3-이소프로필페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(2-나프틸)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(3,4-디메틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(2-이소프로필페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(3,4-디메틸렌디옥시페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-피롤릴페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-트리플루오르메톡시페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(3,4-디메톡시페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(3-페닐-5-(4-티오메틸페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-메틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(3-페닐-5-(3-티오펜)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(3-페닐-5-(4-t부틸페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-(3-푸릴)-페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-(3-티오펜)-페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(4-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(2-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-t-부틸페닐)-3-(2-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(4-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-t-부틸페닐)-3-(4-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(2-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-t-부틸페닐)-3-(2-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(3-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(3-티에닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-3-(3-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-yl)-사르코신
N-(5-(4-에틸페닐)-3-(2-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
N-(5-(4-프로필페닐)-3-(2-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
화학식 I 화합물은 아미노산 또는 이의 유도체로 간주할 수 있다. 카르복실레이트기 대신에 "카르복실레이트 등가의" 작용기, 예를 들면 히드록삼산, 아인산, 포스핀산, 술폰산, 술핀산, 아미드 또는 테트라졸을 보유하는 화합물 또한 본 발명의 실례로 간주한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 I 화합물은 표지된 형태, 예를 들면 방사성표지된 형태(예, 조직내에3H 혹은14C의 통합 또는125I에 대한 공액)로 제공한다. 본 발명의 적절한 측면에서, GlyT-1에 우선적으로 결합하는 이런 화합물은 당분야에 공지된 기술을 활용하여 GlyT-1 수용체 리간드를 확인하는데 사용할 수 있다. 이는 리간드 후보의 존재하에 수용체 또는 조직을 배양하고, 이후 본 발명에따른 동몰량의 방사성표지된 화합물과 생성된 제형을 함께 배양하여 달성할 수 있다. 따라서, GlyT-1 수용체 리간드는 GlyT-1 부위를 상당부분 점유하여 본 발명에 따른 방사성표지된 화합물의 결합을 예방하는 물질이다. 대안으로, GlyT-1 수용체 리간드 후보는 먼저 본 발명에 따른 화합물의 방사성표지된 형태를 배양하고, 이후 생성된 제형을 후보 리간드의 존재하에 배양하여 확인할 수 있다. 좀더 강력한 GlyT-1 수용체 리간드는 동몰농도에서 본 발명의 방사성표지된 화합물을 전치한다.
화학식 I 화합물의 산첨가염은 제약학적으로 수용가능한 산으로부터 가장 적절하게 만들어지는데, 여기에는 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산 및 숙신산, 말레산, 아세트산 또는 퓨마린산과 같은 유기산으로 만들어진 산첨가염이 포함된다. 다른 비-제약학적으로 수용가능한 염(예, 옥살레이트)은 가령 실험 목적 및 제약학적으로 수용가능한 산첨가염으로의 후속전환 목적으로 화학식 I 화합물을 분리하는데 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 범주에는 본 발명에 따른 화합물의 염기첨가염(예, 나트륨, 칼륨, 암모늄 염), 용매 화합물, 수산화물이 포함된다.
임의 화합물염의 소요 화합물로의 전환은 당업자에게 공지된 표준 기술을 활용하여 달성한다.
본 발명의 화합물은 기존에 확립된 과정과 유사한 과정으로 제조할 수 있다. 가령, 화학식 I 화합물은 하기 반응식 I에서 보인 방법으로 제조한다. 중간물질 C는 팔라디움 아세테이트와 트리스(2,6-디메톡시페닐)포스핀의 존재하에 중간물질 A와 같은 아릴프로피올 에스테르와 트리메틸실릴아세틸렌 B를 결합시키는 Trsost 방법(Trost, B.M.; Sorum, M. T.; Chan, C.; Harms, A.E.; Ruther, G. J. Am. Chem.Soc. 1997, 119, 698-708; Trost, B. M.; Hachiya, I.; Mcintosh, M.C. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6445-6448)에 따라 만들었다. 에스테르를 알코올로 환원시키고 N-브로모숙시니미드로 처리하면, 브로마이드 D가 만들어진다. 염기 존재하에 사르코신 에스테르(예, t부틸 사르코신)로 상기 D를 처리하면, 중간물질인 사르코신 유도체 E가 만들어진다. 트리메틸실릴기의 제거(예, 메탄올에 녹인 탄산칼륨으로 처리) 및 이후 Sonogashira 결합(Sonogashira, K.; Yohda, Y. and Hagihara, N; Tetrahedron lett., 1975, 4467)에 의한 이차 아릴기의 도입으로 디아릴 형태 G가 만들어지는데, 이를 포름산으로 탈보호하여 최종 산물 H를 얻는다.
이런 루트는 일련의 관련된 화합물의 병렬적 합성에 매력적인데, 여기서 Ar2는 일정하지만 Ar1은 다수의 상이한 아릴기를 나타낸다. 공통 중간물질 F는 대량으로 만들고 Sonogashira 조건하에 적당한 아릴요오드로 단순 처리하여, 소요 산물을 얻는다.
대안으로, 이런 화합물은 하기 반응식 2에서 보인 루트에 따라 제조할 수 있다. 이런 루트는 일련의 관련된 화합물의 병렬적 합성이 가능하다는 점에서 착안하는데, 여기서 Ar1은 일정하지만 Ar2는 다수의 상이한 아릴기를 나타낸다. 이런 경우에, 공통 중간물질 L은 대량으로 만들고 전술한 조건에서 적당한 아릴피올 에스테르 O[(Cul과 Pd(PPh3)4의 존재하에 프로피올 에스테르 N으로 처리하여 아릴요오드 M으로부터 가용]으로 단순 처리하고, 탈보호후 산물 H를 얻는다.
Ar1이 아릴-치환된 페닐(Ar3-페닐)인 화합물을 제조하기 위하여, 다음의 합성방법(반응식 3)이 효과적이다. 중간물질 F는 반응식 1에 따라 만들고, 이후 Sonogashira 결합을 통하여 브로모요오드벤젠에 결합시켜 물질 S를 얻는다. 그 다음, 물질 S의 아릴브로마이드는 Suzuki 결합 조건하에 보론산과 반응(Ar3-보론산)시켜 중간물질 G'를 얻는다(G'는 반응식 I에서 G와 대응하는데, 여기서 Ar1은 Ar3-페닐이다). 이후, G'는 반응식 I에서와 같이 탈보호하여 H'를 얻는다.
GlyT-1 매개된 글리신 수송을 저해하는 화합물은 NMDA 수용체에서 글리신 농도를 증가시키는데, 상기 수용체는 전뇌에 가장 많이 분포한다. 이런 농도 증가는 NMDA 수용체의 활성을 촉진하고, 따라서 정신분열증을 완화시키고 인식 기능을 강화시킨다. 대안으로, NMDA 수용체의 글리신 수용체 성분과 직접적으로 상호작용하는 화합물은 각각 GlyT-1 활성을 저해 또는 강화시킴으로써 야기된 세포외 글리신의 가용성을 증가 또는 감소시키는 효과와 동일한 또는 유사한 효과를 보일 수 있다(Pitkanen et al., Eur. J. Pharmacol., 253, 125-129(1994); Thiels et al., Neuroscience, 46, 501-509(1992); Kretschmer and schmidt, J. Neurosci., 16, 1561-1569(1996)).
본 발명의 화합물은 경구, 설하, 직장, 비강, 질, 국소(패치 또는 다른 경피전달 장치 이용 포함), 에어로졸을 이용한 폐 경로, 또는 근육내, 피하, 복강내, 동맥내를 비롯한 장관외 경로로 투여한다. 투여는 주기적 또는 연속 전달용 펌프로 달성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여하거나, 또는 제약학적 표준 방식에 따라 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제와 병용할 수 있다. 경구 투여 모드에서, 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐, 마름모꼴 정제, 츄잉 검, 트로치, 분말, 시럽, 엘릭서르, 수용액, 현탁액등의 형태로 사용한다. 정제의 경우에, 사용되는 담체에는 락토스, 구연산나트륨, 인산염이 포함된다. 전분과 같은 다양한 붕해제 및 스테아르산마그네슘과 활석과 같은 윤활제는 정제에 통상적으로 사용된다. 캡슐 형태의 경구 투여에서, 유용한 희석제는 락토스 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이다. 필요한 경우, 특정 감미료 및/또는 향미료를 첨가한다. 장관외 투여에서, 본 발명에 따른 화합물의 멸균 용액이 일반적으로 바람직한데, 이런 용액의 pH는 적절히 조정하고 완충한다. 정맥내 이용에서, 용매의 전체 농도를 조절하여 등장 제형이 되도록 한다. 안구 투여에서, 연고 또는 안약은 애플리케이터 또는 점안기와 같은 당분야에 공지된 안구 전달 시스템으로 전달할 수 있다. 이런 조성물은 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐 알코올과 같은 점액모방물질, 소르브산, EDTA 또는 벤질크롬 클로라이드와 같은 방부제, 일상적인 함량의 희석제 및/또는 담체를 포함할 수 있다. 폐 투여에서, 희석제 및/또는 담체는 에어로졸 형성에 적합하도록 선택한다.
본 발명에 따른 화합물의 좌약 형태는 질, 요도, 직장 투여에 유용하다. 이런 좌약은 일반적으로 실온에서는 고체이지만 체온에서 용해되는 물질의 혼합물로구성된다. 이런 운반체를 만드는데 일반적으로 사용되는 물질에는 테오브로마 오일, 글리세린화된 젤라틴, 경화된 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르가 포함된다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., Mack Publishing, Eatson, PA, 1980, pp. 1530-1533). 유사한 겔 또는 크림을 질, 요도, 직장 투여에 사용할 수 있다.
제한없이 서방 제형, 리포좀성 제형, 중합성 매트릭스를 비롯한 다양한 투여 운반체는 당업자에게 자명하다.
본 발명에 사용되는 제약학적으로 수용가능한 산첨가염에는 염산, 브롬삼, 인산, 메타인산, 질산, 황산과 같은 미네랄 산 및 주석산, 아세트산, 구연산, 말레산, 유산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산, p-톨루엔설폰산, 아릴설폰산과 같은 유기산으로부터 유래된 산첨가염이 포함된다. 본 발명에 사용되는 제약학적으로 수용가능한 염기첨가염에는 나트륨 또는 칼륨과 같은 비-독성 금속으로부터 유래된 염기첨가염, 암모늄염 및 트리에틸아민염과 같은 유기아미노염이 포함된다.
임상의 또는 다른 건강 관련 전문가는 환자의 체중, 연령, 신체 조건에 적합한 복용량 및 치료 섭생을 선택할 수 있다. 약량은 본 발명에 따른 화합물의 혈청 수준을 바람직하게는 0.01 ㎍/cc 내지 1000 ㎍/cc, 좀더 바람직하게는 0.1 ㎍/cc 내지 100 ㎍/cc으로 유지하도록 선택된다. 장관외 투여에서, 투여되는 대안적 약량은 바람직하게는 0.001 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏(또는, 0.01 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏), 좀더 바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ 내지 1 ㎎/㎏(또는, 0.1 ㎎/㎏ 내지 1 ㎎/㎏)이다.경구 투여에서, 투여되는 대안적 약량은 바람직하게는 0.001 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏(또는, 0.01 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏), 좀더 바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ 내지 1 ㎎/㎏(또는, 0.1 ㎎/㎏ 내지 1 ㎎/㎏)이다. 좌약 형태의 투여에서, 투여되는 대안적 함량은 바람직하게는 0.1 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏, 좀더 바람직하게는 0.1 ㎎/㎏ 내지 1 ㎎/㎏이다.
글리신 수송의 저해 활성 분석에서, 진핵 세포, 바람직하게는 메추리 섬유아세포로부터 유래된 QT-6 세포는 사람 GlyT-1의 3가지 공지된 변이체중 하나, 다시 말하면 GlyT-1a, GlyT-1b 또는 GlyT-1, 또는 사람 GlyT-2를 발현하도록 트랜스펙션시킨다. 이들 GlyT-1 운반자의 서열은 kim et al., Molec. Pharm. 45:608-617, 1994에서 기술하지만, GlyT-1a의 N-최말단을 인코드하는 서열은 상응하는 쥐-유래된 서열로부터 단순 추정한다. 상기 N-말단 단백질-인코딩 서열은 현재, kim등이 추정한 서열과 상응하는 것으로 확인되었다. 사람 GlyT-2 서열은 Albert et al., U.S. 출원 No. 08/700,013(August 20, 1996)에서 기술한다. 적당한 발현벡터에는 특히 pRc/CMV(Invitrogen), Zap Express Vector(Stratagene Cloning Systems, Lajolla, CA; 이후 "Stratagene"), pBk/CMV 또는 pBk-RSV 벡터(Stratagene), Bluescript II SK +/- Phagemid Vectors(Stragene), LacSwitch(Stratagene), pMAM과 pMAM neo(Clontech)가 포함된다. 적합한 발현벡터는 숙주 세포, 특히 진핵, 진균 또는 원핵 비-포유동물 숙주 세포에서 GlyT DNA의 발현을 강화시킬 수 있다. 바람직한 숙주 세포에는 양서류, 조류, 진균, 곤충, 파충류 세포가 포함된다.
실시예 1: 1-메톡시카르보닐-2-페닐-4-트리메틸실릴-1-부텐-4-인(C)
무수성 톨루엔(5㎖)에 녹인 팔라듐 아세테이트(28㎎, 0.125mmol) 용액에 트리스(2,6-디메톡시페닐)포스핀(55㎎, 0.125mmol)을 첨가한다. 15분후, 무수성 톨루엔(5㎖)에 녹인 메틸페닐프로피올레이트(1.00g, 6.24mmol) 용액을 첨가한다. 추가로 5분후, 트리메틸실릴아세틸렌(0.88㎖, 0.61g, 6.24mmol)을 첨가한다. 16시간후, 반응 혼합물은 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)를 통하여, 황색 오일로 에닌(enyne) C(1.39g, 86%)를 얻는다. C:1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 0.21(s, 9H), 3,62(s, 3H), 6.34(s, 1H), 7.33-7.44(m, 5H).
실시예 2: 1-하이드록시-3-페닐-5-트리메틸실릴-2-펜텐-4-인
무수성 톨루엔(20 ㎖)에 녹인 에스테르 C(1.30g, 5.03 mmol) 용액은 건조 아이스/아세톤 용액에서 냉각시킨다. 톨루엔(12.6㎖, 12.6mmol)에 녹인 1.0M 수산화디이소부틸알루미늄 용액을 첨가한다. 5분후, 냉각 용액은 제거한다. 추가로 15분후, 반응 혼합물은 아이스 용액에서 재-냉각시킨다. 반응은 셀리트 및 소디움 설페이트 데카하이드레이트를 첨가하여 중단시킨다. 슬러리는 에틸 아세테이트로 희석하고 셀리트를 통하여 여과한다. 여과물 덩어리는 에틸 아세테이트로 3회 세척한다. 여과물은 물과 브린으로 세척하고 건조시키고(황산나트륨) 여과하고 농축하여, 황색 오일로 중간단계 알코올(0.821g, 71%)을 얻는다:1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 0.20(s, 9H), 1.40(t, 1H), 4.31(dd, 2H), 6.37(t, 1H), 7.33-7.37(m, 5H).
실시예 3: 1-브로모-3-페닐-5-트리메틸실릴-2-펜텐-4-인(D)
무수성 디클로로메탄(20 ㎖)에 녹인 상기 알코올(0.82g, 3.56mmol) 용액은 건조 아이스/아세토니트릴 용액에서 냉각시킨다. 트리페닐포스핀(1.40g, 5.34mmol)과 N-브로모숙시니미드(0.95g, 5.34mmol)를 첨가한다. 30분후, 반응은 포화된 탄산수소나트륨으로 중단시킨다. 반응 혼합물은 포화된 탄산수소나트륨과 디클로로메탄간에 분할한다. 유기상은 브린으로 세척하고 건조시키고(황산나트륨) 여과하고 농축하여, 정제되지 않은 알릴 브로마이드 D를 얻는데, 이는 다음 단계에서 직접 사용된다.
실시예 4: N-(3-페닐-5-(트리메틸실릴)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(E)
무수성 아세토니트릴(15 ㎖)에 녹인 상기 브로마이드 용액에 t-부틸 사르코신 하이드로클로라이드(0.71g, 3.90 mmol), 탄산나트륨(4.91g, 35.5mmol), 요오드칼륨(2.95g, 17.8mmol)을 첨가한다. 16시간후, 반응 혼합물은 셀리트를 통하여 여과한다. 여과물 덩어리는 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기상은 물과 브린으로 세척하고 건조시키고(황산나트륨) 여과하고 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/헥산)를 통하여, 연한 황색 오일로 산물 E(0.74g, 58%-2단계)를 얻는다. E:1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 0.19(s, 9H), 1.41(s, 9H), 2.32(s, 3H), 3.10(s, 2H), 3.31(d, 2H), 6.33(t, 1H), 7.26-7.38(m, 5H).
실시예 5: N-(3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(F)
메탄올(10 ㎖)에 녹인 상기 화합물(0.74g, 2.06mmol) 용액에 탄산칼륨(1.42g, 10.3mmol)을 첨가한다. 20분후, 반응 혼합물은 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 혼합된 유기 추출물은 브린으로 세척하고 건조시키고(황산나트륨) 여과하고 농축하여, 회색을 띤 백색 고체로 아세틸렌 F(0.58g, 99%)를 얻는다. F:1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 1.41(s, 9H), 2.33(s, 3H), 2.96(s, 1H), 3.10(s, 2H), 3.33(d, 2H), 6.37(t, 1H), 7.26-7.39(m, 5H).
실시예 6-1: N-(5-(4-플루오르페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
트리에틸아민(2㎖)에 녹인 아세틸렌 F(50㎎, 0.175mmol) 용액에 4-플루오르요오드벤젠(26㎕, 51㎎, 0.228mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(20㎎, 0.0175mmol), 구리(I) 요오드(10㎎, 0.0525mmol)를 첨가한다. 16시간후, 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 희석하고 여과한다. 여과물은 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/헥산)를 통하여, 황색 오일로 아세틸렌 G(51㎎, 77%)를 얻는다. G:1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 1.42(s, 9H), 2.35(s, 3H), 3.13(s, 2H), 3.36(d, 2H), 6.37(t, 1H), 7.00(dd, 2H), 7.26-7.44(m, 7H).
유사한 방식으로, 다음의 화합물은 중간물질 F 및 전술한 조건하에 처리된 1.3 당량의 상응하는 아릴요오드로부터 얻는다.
6-2: N-(5-(2-플루오르페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
2-플루오르요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 황색 오일로 45㎎(68%)을 얻는다.1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 1.42(s, 9H), 2.36(s, 3H), 3.14(s, 2H), 3.39(d, 2H), 6.43(t, 1H), 7.06(dd, 2H), 7.24-7.44(m, 7H).
6-3: N-(5-(2,4-디플루오르페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
2,4-디플루오르요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 황색 오일로 49㎎(70%)을 얻는다.1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 1.42(s, 9H), 2.36(s, 3H), 3.13(s, 2H), 3.38(d, 2H), 6.42(t, 1H), 6.83(dd, 2H), 7.24-7.44(m, 6H).
6-4: N-(5-(3-니트로페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
3-니트로요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 황색 오일로 73㎎(102%)을 얻는다.1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 1.42(s, 9H), 2.36(s, 3H), 3.13(s, 2H), 3.38(d, 2H), 6.45(t, 1H), 7.26-7.40(m, 5H), 7.48(dd, 1H), 7.72(d, 1H), 8.13(d, 1H), 8.27(s, 1H).
6-5: N-(5-(4-니트로페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
4-니트로요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 황색 오일로 31㎎(44%)을 얻는다.1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 1.42(s, 9H), 2.36(s, 3H), 3.14(s, 2H), 3.38(d, 2H), 6.47(t, 1H), 7.34-7.43(m, 5H), 7.57(d, 2H), 8.17(d, 2H).
6-6: N-(3-페닐-5-(2-티오메틸페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
2-티오메틸요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 황색 오일로 19㎎(26%)을 얻는다.1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 1.42(s, 9H), 2.36(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.14(s, 2H), 3.39(d, 2H), 6.45(t, 1H), 7.06(dd, 1H), 7.14(d, 1H), 7.24-7.40(m, 6H), 7.46(d, 1H).
6-7: N-(5-(4-클로로페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
4-클로로요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 황색 오일로 52㎎(75%)을 얻는다.1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 1.42(s, 9H), 2.35(s, 3H), 3.13(s, 2H), 3.36(d, 2H), 6.38(t, 1H), 7.26-7.39(m, 9H).
6-8: N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
4-이소프로필요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 황색 오일로 38㎎(53%)을 얻는다.1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 1.23(d, 6H), 1.42(s, 9H), 2.36(s, 3H), 2.89(hept, 1H), 3.13(s, 2H), 3.36(d, 2H), 6.36(t, 1H), 7.16(d, 2H), 7.26-7.42(m, 7H).
6-9: N-(5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
3,5-비스(트리플루오르메틸)요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 황색 오일로 40㎎(46%)을 얻는다.1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 1.42(s, 9H), 2.36(s, 3H), 3.14(s, 2H), 3.38(d, 2H), 6.47(t, 1H), 7.26-7.44(m, 5H), 7.77(s, 1H), 7.86(s, 2H).
6-10: N-(3,5-디페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 황색 오일로 46㎎(33%)을 얻는다.1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 1.42(s, 9H), 2.36(s, 3H), 3.13(s, 2H), 3.36(d, 2H), 6.38(t, 1H), 7.26-7.44(m, 10H).
6-11: N-(3-페닐-5-(4-티오메틸페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
4-티오메틸요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 황색 오일로 30.0㎎(70%)을 얻는다.
6-12: N-(3-페닐-5-(4-메틸페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
4-메틸요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 황색 오일로 33.0㎎(85%)을 얻는다.
6-13: N-(5-(3-티오펜)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
3-요오드티오펜으로부터 유사한 방식으로 만들어 갈색 오일로 30.0㎎(78%)을 얻는다.
6-14: N-(3-페닐-5-(4-t부틸페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
4-t-부틸요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 황색 오일로 38.0㎎(86%)을 얻는다.
6-15: N-(5-(4-메톡시페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
4-메톡시요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 황색 오일로 31.0㎎(73%)을 얻는다.
6-16: N-(5-(2-이소프로필페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
2-이소프로필요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 호박색 오일로 27.0㎎(64%)을 얻는다.
6-17: N-(5-(4-디페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
4-디페닐요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 황색 오일로 260㎎(85%)을 얻는다.
6-18: N-(5-(4-트리플루오르메틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
4-트리플루오르메틸요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 황색 오일로 240㎎(80%)을 얻는다.
6-19: N-(5-(4-벤질페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
4-벤질요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 황색 오일로 240㎎(80%)을 얻는다.
6-20: N-(5-(4-에틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
4-에틸요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 240㎎(88%)의 산물을 얻는다. 6-20:1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 1.22(t, 3H), 1.43(s, 9H), 2.36(s, 3H), 2.63(q, 2H), 3.13(s, 2H), 3.36(d, 2H), 6.37(t, 1H), 7.13(d, 2H), 7.26-7.43(m, 7H).
6-21: N-(5-(4-n프로필페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
4-n-프로필요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 240㎎(85%)의 산물을 얻는다. 6-21:1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 0.93(t, 3H), 1.43(s, 9H), 1.57(sextet, 2H), 2.36(s, 3H), 2.57(t, 2H), 3.14(s, 2H), 3.37(d, 2H), 6.37(t, 1H), 7.12(d, 2H) 7.24-7.43(m, 7H).
6-22: N-(5-(4-n부틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
4-n-부틸요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 황색 오일로 260㎎(89%)을 얻는다.
6-23: N-(5-(4-n펜틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
4-n-펜틸요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 황색 오일로 240㎎(79%)을 얻는다.
6-24: N-(5-(4-페녹시페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
4-페녹시요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 황색 필름으로 34.7㎎(56%)을 얻는다.
6-25: N-(5-(1-나프틸)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
1-요오드나프탈렌으로부터 유사한 방식으로 만들어 35.8㎎(63.5%)의 산물을 얻는다. 6-25:1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 1.43(s, 9H), 2.40(s, 3H), 3.17(s, 2H), 3.42(d, 2H), 6.53(t, 1H), 7.33-7.57(m, 8H), 7.67(d, 1H), 7.75-7.85(m, 2H), 8.30(d, 1H).
6-26: N-(5-(4-메틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
4-메틸요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 밝은 황색 오일로 34.7㎎(88%)을 얻는다.
6-27: N-(5-(3-이소프로필페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
3-이소프로필요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 17.6㎎(42%)의 산물을 얻는다. 6-27:1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 1.23(d, 6H), 1.42(s, 9H), 2.36(s, 3H), 2.87(septtet, 1H), 3.13(s, 2H), 3.36(d, 2H), 6.38(t, 1H), 7.15-7.42(m, 8H), 7.70-7.71(m, 1H).
6-28: N-(5-(2-나프틸)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
2-요오드나프탈렌으로부터 유사한 방식으로 만들어 무색 오일로 30.0㎎(69%)을 얻는다.
6-29: N-(5-(3,4-디메틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
3,4-디메틸요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 40.0㎎(98%) 황색 필름을 얻는다.
6-30: N-(5-(2-이소프로필페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
2-이소프로필요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 호박색 오일 27.0㎎(64%)을 얻는다.
6-31: N-(5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
3,4-메틸렌디옥시요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 40.0㎎(98%)의 황색 오일을 얻는다.
6-32: N-(5-(4-피롤릴페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
4-피롤로요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 밝은 황색 오일로 41.0㎎(92%)을 얻는다.
6-33: N-(5-(4-트리플루오르메톡시페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
3-트리플루오르메톡시요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 28.5㎎(61%)의 산물을 얻는다. 6-33:1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 1.42(s, 9H), 2.35(s, 3H), 3.13(s, 2H), 3.36(d, 2H), 6.39(t, 1H), 7.15(d, 2H), 7.26-7.39(d, 2H), 7.46(d, 2H).
6-34: N-(5-(3,4-디메톡시페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
3,4-디메톡시요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 무색 오일로 35.0㎎(80%)을 얻는다.
유사한 방식으로, 다음의 화합물은 중간물질 F 및 전술한 조건하에 처리된1.3 당량의 상응하는 아릴요오드로부터 얻는다:
6-35: N-(5-(2-퀴놀린)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
2-요오드퀴놀렌으로부터 유사한 방식으로 얻는다.
6-36: N-(5-(인다닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
요오드인단으로부터 유사한 방식으로 얻는다.
실시예 7-1: N-(5-(4-플루오르페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
96% 포름산에 녹인 t-부틸 에스테르 6-1(51㎎, 0.135mmol) 용액은 40℃에서 16시간동안 가열한다. 반응 혼합물은 냉각하고 농축한다. 잔류물은 디클로로메탄에 첨가하고 2g 고체상 추출 튜브를 통과시키고, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 메탄올 순서로 추출한다. 메탄올 분취물은 농축하여, 무색 포말로 아미노산 7-1(39㎎, 90%)을 얻는다.1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 2.72(s, 3H), 3.49(s, 2H), 3.92(d, 2H), 6.38(t, 1H), 6.98(dd, 2H), 7.26-7.42(m, 7H). HRMS calc 324.1400, found 324.1386.
유사한 방식으로, 다음의 화합물은 전술한 조건하에 처리된 상응하는 중간물질로부터 얻는다:
실시예 7-2: N-(5-(2-플루오르페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질로 6-2부터 유사한 방식으로 만들어 31㎎(81%)의 무색 포말을 얻는다.1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 2.68(s, 3H), 3.47(s, 2H), 3.90(s, 2H), 6.43(s, 1H), 7.05(dd, 2H), 7.23-7.42(m, 7H). HRMS calc 324.1400, found 324.1408.
실시예 7-3: N-(5-(2,4-디플루오르페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-3으로부터 유사한 방식으로 만들어 34㎎(82%)의 무색 포말을 얻는다.1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 2.70(s, 3H), 3.48(s, 2H), 3.91(s, 2H), 6.42(s, 1H), 6.78(dd, 2H), 7.26-7.38(m, 6H). HRMS calc 342.1306, found 342.1333.
실시예 7-4: N-(5-(3-니트로페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-4로부터 유사한 방식으로 만들어 42㎎(68%)의 무색 포말을 얻는다.1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 2.72(s, 3H), 3.50(s, 2H), 3.94(d, 2H), 6.50(t, 1H), 7.26-7.48(m, 6H), 7.70(d, 1H), 8.12(d, 1H), 8.22(s, 1H). HRMS calc 351.1345, found 351.1353.
실시예 7-5: N-(5-(4-니트로페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-5로부터 유사한 방식으로 만들어 21㎎(80%)의 무색 포말을 얻는다.1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 2.66(s, 3H), 3.43(s, 2H), 3.85(d, 2H), 6.51(s, 1H), 7.26-7.53(m, 6H), 7.54(d, 2H), 8.14(d, 2H).
실시예 7-6: N-(3-페닐-5-(2-티오메틸페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-6으로부터 유사한 방식으로 만들어 14㎎(87%)의 무색 포말을 얻는다.1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 2.42(s, 3H), 2.66(s, 3H), 3.48(s, 2H), 3.88(s, 2H), 6.40(s, 1H), 7.12-7.68(m, 9H).
실시예 7-7: N-(5-(4-클로로페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-7로부터 유사한 방식으로 만들어 40㎎(90%)의 무색 포말을 얻는다.1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 2.68(s, 3H), 3.48(s, 2H), 3.87(s, 2H), 6.50(s, 1H), 7.24-7.37(m, 9H). HRMS calc 340.1104, found 340.1097.
실시예 7-8: N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-8로부터 유사한 방식으로 만들어 32㎎(99%)의 무색 포말을 얻는다.1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 1.21(d, 6H), 2.65(s, 3H), 2.86(hept, 1H), 3.43(s,2H), 3.86(d, 2H), 6.36(t, 1H), 7.14(d, 2H), 7.26-7.36(m, 7H). HRMS calc 348.1964, found 348.1998.
실시예 7-9: N-(5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-9로부터 유사한 방식으로 만들어 26㎎(76%)의 무색 포말을 얻는다.1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 2.67(s, 3H), 3.46(s, 2H), 3.87(d, 2H), 6.52(t, 1H), 7.26-7.40(m, 5H), 7.77(s, 1H), 7.83(s, 2H). HRMS calc 442.1242, found 442.1173.
실시예 7-10: N-(3,5-디페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-10으로부터 유사한 방식으로 만들어 18㎎(46%)의 무색 포말을 얻는다.1H NMR(CDCl3, 300MHZ) 2.69(s, 3H), 3.48(s, 2H), 3.89(d, 2H), 6.40(t, 1H), 7.26-7.44(m, 10H). HRMS calc 306.1494, found 306.1432.
실시예 7-11: N-(5-(4-디페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-17로부터 유사한 방식으로 만들어 220.0㎎(97%)의 황색 고체를 얻는다.
실시예 7-12: N-(5-(4-트리플루오르메틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-18로부터 유사한 방식으로 만들어 200.0㎎(96%)의 황색 필름을얻는다.
실시예 7-13: N-(5-(4-벤질페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-19로부터 유사한 방식으로 만들어 190.0㎎(87%)의 밝은 황색 고체를 얻는다.
실시예 7-14: N-(5-(4-에틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-20으로부터 유사한 방식으로 만들어 176.1㎎(86%)의 그린-그레이 고체를 얻는다.
실시예 7-15: N-(5-(4- n 프로필페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-21로부터 유사한 방식으로 만들어 190.9㎎(93%)의 오렌지-화이트고체를 얻는다.
실시예 7-16: N-(5-(4- n 부틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-22로부터 유사한 방식으로 만들어 206.0㎎(91%)의 황색 고체를 얻는다.
실시예 7-17: N-(5-(4- n 펜틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-23으로부터 유사한 방식으로 만들어 204.4㎎(98%)의 황색 고체를 얻는다.
실시예 7-18: N-(5-(4-페녹시페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-24로부터 유사한 방식으로 만들어 33.0㎎(100%)의 밝은 황색 고체를 얻는다.
실시예 7-19: N-(5-(1-나프틸)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-25로부터 유사한 방식으로 만들어 25.4㎎(82%)의 황색 고체를 얻는다.
실시예 7-20: N-(5-(4-메틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-26으로부터 유사한 방식으로 만들어 12.6㎎(55%)의 황색 고체를 얻는다.
실시예 7-21: N-(5-(3-이소프로필페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-27로부터 유사한 방식으로 만들어 12.6㎎(83%)의 그린-브라운 오일을 얻는다.
실시예 7-22: N-(5-(2-나프틸)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-28로부터 유사한 방식으로 만들어 25.1㎎(97%)의 황색 고체를 얻는다.
실시예 7-23: N-(5-(3,4-디메틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-29로부터 유사한 방식으로 만들어 33.2㎎(97%)의 밝은 황색 고체를 얻는다.
실시예 7-24: N-(5-(2-이소프로필페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-30으로부터 유사한 방식으로 만들어 15.2㎎(66%)의 엷은 조각 모양의 황색 고체를 얻는다.
실시예 7-25: N-(5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-31로부터 유사한 방식으로 만들어 9.5㎎(31%)의 회색이 도는 백색 고체를 얻는다.
실시예 7-26: N-(5-(4-피롤릴페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-32로부터 유사한 방식으로 만들어 24.1㎎(68%)의 황색 고체를 얻는다.
실시예 7-27: N-(5-(4-트리플루오르메톡시페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-33으로부터 유사한 방식으로 만들어 23.0㎎(92%)의 황색 고체를 얻는다.
실시예 7-28: N-(5-(3,4-디메톡시페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-34로부터 유사한 방식으로 만들어 25.7㎎(86%)의 황색 고체를 얻는다.
유사한 방식으로, 다음의 화합물은 전술한 조건하에 처리된 상응하는 중간물질로부터 얻는다:
실시예 7-29: N-(5-(2-퀴놀린)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
유사한 방식으로 6-35로부터 얻는다.
실시예 7-30: N-(5-(인다닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
유사한 방식으로 6-36으로부터 얻는다.
실시예 8-1: N-(3-페닐-5-(4-티오메틸페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
96% 포름산에 녹인 t부틸 에스테르 6-11 G(vi)(30.0㎎, 0.0736mmol) 용액은 50℃에서 3시간동안 가열한다. 반응 혼합물은 냉각하고 농축한다. 잔류물은 디클로로메탄에 첨가하고, 2g 고체상 추출 튜브를 통과시키고, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 메탄올 순서로 추출한다. 메탄올 분취물은 농축하여, 밝은 황색 고체로 아미노산 8-1(14.9㎎, 58%)을 얻는다.
유사한 방식으로, 다음의 화합물은 전술한 조건하에 처리된 상응하는 중간물질로부터 얻는다:
실시예 8-2: N-(5-(4-메틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-12로부터 유사한 방식으로 만들어 30.0㎎(91%)의 밝은 황색 고체를 얻는다.
실시예 8-3: N-(3-페닐-5-(3-티오펜)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-13으로부터 유사한 방식으로 만들어 22.0㎎(87%)의 갈색 고체를 얻는다.
실시예 8-4: N-(3-페닐-5-(4-t부틸페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신,(H)
중간물질 6-14로부터 유사한 방식으로 만들어 22.9㎎(66%)의 밝은 황색 고체를 얻는다.
실시예 9: N-(5-(4-브로모페닐)-3-페닐-2-펜텐-4yn-1-일)-사르코신 t 부틸 에스테르,(S)
Et3N(75㎖)에 녹인 아세틸렌 F(3.25g, 114mmol) 용액에 4-브로모요오드벤젠(4.19g, 14.8mmol), Pd(PPh3)4(1.32g, 1.14mmol), Cul(0.65g, 3.42mmol)을 첨가한다. 혼합물은 하룻밤동안 교반하고 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)를 통하여, 황색 오일로 브로마이드 S(3.84g, 76%)를 얻는다.
실시예 10-1: N-(5-(4-(3-푸릴)-페닐)-3-페닐-2-펜텐-4yn-1-일)-사르코신 t부틸 에스테르,(G')
DME(25㎖)에 녹인 브로마이드 S(3.84g, 8.72mmol) 용액에 3-퓨란보론산(1.47g, 13.1mmol), Pd(PPh3)4(1.01g, 0.872mmol), 2M Na2CO3(25㎖)을 첨가한다. 혼합물은 1시간동안 환류하고 냉각하고 EtOAc와 물간에 분할한다. 유기상은 브린으로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(10-12.5% EtOAc/헥산)를 통하여, 황색 오일로 에스테르 G'(2.62g, 78%)를 얻는다.
유사한 방식으로, 다음의 화합물은 전술한 조건하에 처리된 상응하는 보론산으로부터 얻는다:
실시예 10-2: N-(5-(4-(3-티오펜)-페닐)-3-페닐-2-펜텐-4yn-1-일)-사르코신 t 부틸 에스테르,(G')
3-티오펜보론산으로부터 유사한 방식으로 만들어 21.0㎎(46%)의 무색 필름을 얻는다.
유사한 방식으로, 다음의 화합물은 전술한 조건하에 처리된 상응하는 보론산으로부터 얻는다:
실시예 10-3: N-(5-(4-(4-메틸-3-티오펜)-페닐)-3-페닐-2-펜텐-4yn-1-일)-사르코신 t-부틸 에스테르
S 및 4-메틸-3-티오펜보론산으로부터 유사한 방식으로 얻는다.
실시예 10-4: N-(5-(4-(4-메틸-3-푸릴)-페닐)-3-페닐-2-펜텐-4yn-1-일)-사르코신 t-부틸 에스테르
S 및 4-메틸-3-퓨란보론산으로부터 유사한 방식으로 얻는다.
실시예 10-5: N-(5-(4-(사이클로헥실)-페닐)-3-페닐-2-펜텐-4yn-1-일)-사르코신 t-부틸 에스테르
S 및 사이클로헥실보로산으로부터 유사한 방식으로 얻는다.
실시예 10-6: N-(5-(4-(사이클로펜틸)-페닐)-3-페닐-2-펜텐-4yn-1-일)-사르코신 t-부틸 에스테르
S 및 사이클로펜틸보로산으로부터 유사한 방식으로 얻는다.
실시예 11-1: N-(5-(4-(3-푸릴)-페닐)-3-페닐-2-펜텐-4yn-1-일)-사르코신,(H')
에스테르 G'(2.62g, 6.13mmol)는 96% 포름산(26㎖)에 용해시킨다. 용액은 40℃에서 하룻밤동안 가열하고, 이후 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(0-8% MeOH/CH2Cl2)를 통하여, 연한 황색 고체를 얻는다. MeOH로 분쇄하여 백색 고체로 순수한 H'(0.78g, 34%)를 얻는다. 중간물질 11-1의 상응하는 나트륨염으로의 전환은 메탄올에 중간물질 11-1을 부유시키고 1 당량의 6M 수산화나트륨을 첨가하여 달성한다. 이후, 용액은 농축하고, 잔류물은 이소프로판올로 분쇄하여 백색 고체를 얻는다.
유사한 방식으로, 다음의 화합물은 전술한 조건하에 처리된 상응하는 중간물질로부터 얻는다:
실시예 11-2: N-(5-(4-(3-티오펜)-페닐)-3-페닐-2-펜텐-4yn-1-일)-사르코신,(H')
중간물질 10-2로부터 유사한 방식으로 만들어 11.7㎎(59%)의 회색을 띠는 백색 고체를 얻는다.
실시예 11-3:N-(5-(4-(4-메틸-3-티오펜)-페닐)-3-페닐-2-펜텐-4yn-1-일)-사르코신
중간물질 10-3으로부터 유사한 방식으로 얻는다.
실시예 11-4: N-(5-(4-(4-메틸-3-푸릴)-페닐)-3-페닐-2-펜텐-4yn-1-일)-사르코신
중간물질 10-4로부터 유사한 방식으로 얻는다.
실시예 11-5: N-(5-(4-(사이클로헥실)-페닐)-3-페닐-2-펜텐-4yn-1-일)-사르코신
중간물질 10-5로부터 유사한 방식으로 얻는다.
실시예 11-6: N-(5-(4-(사이클로펜틸)-페닐)-3-페닐-2-펜텐-4yn-1-일)-사르코신
중간물질 10-6으로부터 유사한 방식으로 얻는다.
실시예 12-1: 에틸 4-(트리플루오르메틸)페닐프로피올레이트(A)
트리에틸아민(2.5㎖)에 녹인 4-요오드벤조트리플루오리드(256㎎, 0.941mmol) 용액에 에틸프로피올레이트(0.124㎖, 120㎎, 1.22mmol), Pd(PPh3)4(109mg, 0.0941mmol), Cul(54mg, 0.282mmol)을 첨가한다. 24시간후 반응 혼합물은 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)를 통하여, 무색 오일로 중간물질 12-1(149mg, 65%)을 얻는다.
유사한 방식으로, 다음의 화합물은 전술한 조건하에 처리된 상응하는 아릴요오드 및 1.3 당량의 에틸프로피올레이트로부터 얻는다:
실시예 12-2: 에틸 4-플루오르페닐프로피올레이트(A)
4-플루오르요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 33mg(4%)의 무색 고체를 얻는다.
실시예 12-3: 에틸 2-플루오르페닐프로피올레이트(A)
2-플루오르요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 3.46g(93%)의 무색 오일을 얻는다.
실시예 12-4: 에틸 4-클로로페닐프로피올레이트(A)
4-클로로요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 4.60g(100%)의 무색 고체를 얻는다.
실시예 12-5: 에틸 2-클로로페닐프로피올레이트(A)
2-클로로요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 7.64g(100%)의 황색 액체를 얻는다.
실시예 12-6: 에틸 3-티에닐프로피올레이트(A)
3-티에닐요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 90mg(53%)의 황색 고체를 얻는다.
실시예 12-7: 에틸 4-메톡시페닐프로피올레이트(A)
4-메톡시요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 117mg(13%)의 무색 오일을 얻는다.
실시예 13-1: 1-에톡시카르보닐-2-(4-(트리플루오르메틸)-페닐)-4-트리메틸실릴-1-부텐-4-엔(C)
PhMe(2㎖)에 녹인 Pd(OAc)2(2.6㎎, 0.0115mmol) 용액에 트리스(2,6-디메톡시페닐)포스핀(5.1㎎, 0.0115mmol)을 첨가한다. 15분후, PhMe(3㎖)에 녹인 중간물질 12-1(117㎎, 0.573mmol) 용액을 첨가한다. 5분후, (트리메틸실릴)아세틸렌(0.081㎖, 56㎎, 0.573mmol)을 첨가한다. 21시간후, 반응 혼합물은 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)를 통하여, 황색 오일로 중간물질 13-1(144㎎, 83%)을 얻는다.
유사한 방식으로, 다음의 화합물은 전술한 조건하에 처리된 상응하는 프로피올레이트 중간물질로부터 얻는다:
실시예 13-2: 1-에톡시카르보닐-2-(4-플루오르페닐)-4-트리메틸실릴-1-부텐-4-엔(C)
중간물질 12-2로부터 유사한 방식으로 만들어 29mg(58%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 13-3: 1-에톡시카르보닐-2-(2-플루오르페닐)-4-트리메틸실릴-1-부텐-4-엔(C)
중간물질 12-3으로부터 유사한 방식으로 만들어 4.19g(80%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 13-4: 1-에톡시카르보닐-2-(4-클로로페닐)-4-트리메틸실릴-1-부텐-4-엔(C)
중간물질 12-4로부터 유사한 방식으로 만들어 4.04g(60%)의 갈색 오일을 얻는다.
실시예 13-5: 1-에톡시카르보닐-2-(2-클로로페닐)-4-트리메틸실릴-1-부텐-4-엔(C)
중간물질 12-5로부터 유사한 방식으로 만들어 10.4g(93%)의 갈색 오일을 얻는다.
실시예 13-6: 1-에톡시카르보닐-2-(3-플루오르페닐)-4-트리메틸실릴-1-부텐-4-엔(C)
상업적으로 가용한 중간물질 에틸 3-플루오르페닐프로피올레이트로부터 유사한 방식으로 만들어 0.73g(85%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 13-7: 1-에톡시카르보닐-2-(3-티에닐)-4-트리메틸실릴-1-부텐-4-엔(C)
중간물질 12-6으로부터 유사한 방식으로 만들어 123mg(90%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 13-8: 1-에톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-트리메틸실릴-1-부텐-4-엔(C)
중간물질 12-7로부터 유사한 방식으로 만들어 144mg(83%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 14-1: 1-하이드록시-3-(4-트리플루오르메틸)-페닐)-5-트리메틸실릴-2-펜텐-4-엔
무수성 PhMe(2㎖)에 녹인 중간물질 13-1(144㎎, 0.476mmol) 용액은 건조-아이스/아세톤 용액에서 냉각시킨다. PhMe(1.2㎖, 1.19mmol)에 녹인 0.1M DIBAL-H 용액을 한방울씩 첨가한다. 5분후, 냉각 용액은 제거한다. 추가로 15분후, 반응 혼합물은 아이스 용액에서 냉각시키고, 셀리트와 Na2SO4ㆍ10H2O를 첨가하여 반응을 중단시킨다. 반응 혼합물은 셀리트를 통하여 여과한다. 여과물은 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)를 통하여, 황색 오일로 중간물질 14-1(114㎎, 92%)을 얻는다.
유사한 방식으로, 다음의 화합물은 전술한 조건하에 상응하는 에스테르 중간물질로부터 얻는다:
실시예 14-2: 1-하이드록시-3-(4-플루오르페닐)-5-트리메틸실릴-2-펜텐-4-엔
중간물질 13-2로부터 유사한 방식으로 만들어 19mg(80%)의 무색 오일을 얻는다.
실시예 14-3: 1-하이드록시-3-(2-플루오르페닐)-5-트리메틸실릴-2-펜텐-4-엔
중간물질 13-3으로부터 유사한 방식으로 만들어 2.65g(74%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 14-4: 1-하이드록시-3-(4-클로로페닐)-5-트리메틸실릴-2-펜텐-4-엔
중간물질 13-4로부터 유사한 방식으로 만들어 2.16g(62%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 14-5: 1-하이드록시-3-(2-클로로페닐)-5-트리메틸실릴-2-펜텐-4-엔
중간물질 13-5로부터 유사한 방식으로 만들어 4.86g(54%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 14-6: 1-하이드록시-3-(3-플루오르페닐)-5-트리메틸실릴-2-펜텐-4-엔
중간물질 13-6으로부터 유사한 방식으로 만들어 0.47g(74%)의 연한 황색 오일을 얻는다.
실시예 14-7: 1-하이드록시-3-(3-티에닐)-5-트리메틸실릴-2-펜텐-4-엔
중간물질 13-7로부터 유사한 방식으로 만들어 56mg(77%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 14-8: 1-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-5-트리메틸실릴-2-펜텐-4-엔
중간물질 13-8로부터 유사한 방식으로 만들어 114mg(92%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 15-1: N-(3-(4-(트리플루오르메틸)-페닐)-5-(트리메틸실릴)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(E)
무수성 CH2Cl2(4㎖)에 녹인 중간물질 14-1(115㎎, 0.385mmol) 용액은 건조-아이스/아세토니트릴 용액에서 냉각시킨다. PPh3(152㎎, 0.578mmol)과 NBS(103㎎, 0.578mmol)을 첨가한다. 40분후, 포화된 NaHCO3을 첨가한다. 반응 혼합물은CH2Cl2와 포화된 NaHCO3간에 분할한다. 유기상은 브린으로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하여, 정제되지 않은 중간물질D(1-브로모-3-(4-(트리플루오르메틸)-페닐)-5-트리메틸실릴-2-펜텐-4-엔)를 얻는데, 이는 다음 단계에서 직접 사용된다.
무수성 MeCN(4㎖)에 녹인 정제되지 않은 브로마이드 D(139mg, 0.385mmol) 용액에 t-부틸 사르코신 하이드로클로라이드(77㎎, 0.424mmol), K2CO3(532㎎, 3.85mmol), KI(320㎎, 1.92mmol)를 첨가한다. 24시간후, 반응 혼합물은 물에 넣고 EtOAc로 추출한다. 유기상은 물과 브린으로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)를 통하여, 무색 오일로 중간물질 15-1(62㎎, 38%-2단계)을 얻는다.
유사한 방식으로, 다음의 화합물은 전술한 조건하에 처리된 상응하는 정제되지 않은 브로마이드로부터 얻는다:
실시예 15-2: N-(3-(4-플루오르페닐)-5-(트리메틸실릴)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(E)
중간물질 14-2로부터 유사한 방식으로 만들어 18mg(63%-2단계)의 무색 오일을 얻는다.
실시예 15-3: N-(3-(2-플루오르페닐)-5-(트리메틸실릴)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(E)
중간물질 14-3으로부터 유사한 방식으로 만들어 3.24g(81%-2단계)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 15-4: N-(3-(4-클로로페닐)-5-(트리메틸실릴)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(E)
중간물질 14-4로부터 유사한 방식으로 만들어 1.55g(49%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 15-5: N-(3-(2-클로로페닐)-5-(트리메틸실릴)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(E)
중간물질 14-5로부터 유사한 방식으로 만들어 5.39g(75%)의 연한 황색 오일을 얻는다.
실시예 15-6: N-(3-(3-플루오르페닐)-5-(트리메틸실릴)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(E)
중간물질 14-6으로부터 유사한 방식으로 만들어 0.63g(89%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 15-7: N-(3-(3-티에닐)-5-(트리메틸실릴)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(E)
중간물질 14-7로부터 유사한 방식으로 만들어 61mg(71%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 15-8: N-(3-(4-메톡시페닐)-5-(트리메틸실릴)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(E)
중간물질 14-8로부터 유사한 방식으로 만들어 14mg(10%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 16-1: N-(3-(4-(트리플루오르메틸)-페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(F)
MeOH(2㎖)에 녹인 중간물질 15-1(62㎎, 0.146mmol) 용액에 K2CO3(101㎎, 0.730mmol)을 첨가한다. 15분후, 반응 혼합물은 물에 넣고 EtOAc로 추출한다. 유기상은 브린으로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축하여, 황색 오일로 중간물질 16-1(36㎎, 71%)을 얻는다.
유사한 방식으로, 다음의 화합물은 전술한 조건하에 상응하는 트리메틸실릴 중간물질로부터 얻는다:
실시예 16-2: N-(3-(4-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(F)
중간물질 15-2로부터 유사한 방식으로 만들어 13mg(93%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 16-3: N-(3-(2-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(F)
중간물질 15-3으로부터 유사한 방식으로 만들어 2.22g(85%)의 무색 오일을 얻는다.
실시예 16-4: N-(3-(4-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(F)
중간물질 15-4로부터 유사한 방식으로 만들어 0.80g(76%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 16-5: N-(3-(2-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(F)
중간물질 15-5로부터 유사한 방식으로 만들어 3.72g(85%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 16-6: N-(3-(3-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(F)
중간물질 15-6으로부터 유사한 방식으로 만들어 0.42g(83%)의 연한 황색 고체를 얻는다.
실시예 16-7: N-(3-(3-티에닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(F)
중간물질 15-7로부터 유사한 방식으로 만들어 46mg(96%)의 황색 고체를 얻는다.
실시예 16-8: N-(3-(4-메톡시페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(F)
중간물질 15-8로부터 유사한 방식으로 만들어 15mg(136%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 17-1: N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(4-트리플루오르메틸)페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
트리에틸아민(2㎖)에 녹인 중간물질 16-1(35㎎, 0.099mmol) 용액에 4-요오드이소프로필벤젠(32㎎, 0.129mmol), Pd(PPh3)4(11㎎, 0.0099mmol), Cul(5.5㎎, 0.029mmol)을 첨가한다. 18시간후, 반응 혼합물은 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)를 통하여, 무색 오일로 중간물질 17-1(40mg, 86%)을 얻는다.
유사한 방식으로, 다음의 화합물은 전술한 조건에 따른 상응하는 알킨 중간물질 및 1.3 당량의 적절한 아릴요오드로부터 얻는다:
실시예 17-2: N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(4-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
중간물질 16-2 및 4-이소프로필요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 14mg(76%)의 무색 오일을 얻는다.
실시예 17-3: N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(2-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
중간물질 16-3 및 4-이소프로필요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 440mg(79%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 17-4: N-(5-(4-t-부틸페닐)-3-(2-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
중간물질 16-3 및 4-이소프로필요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 500mg(87%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 17-5: N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(4-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
중간물질 16-4 및 4-이소프로필요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 0.50g(88%)의 연한 황색 오일을 얻는다.
실시예 17-6: N-(5-(4-t-부틸페닐)-3-(4-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
중간물질 16-4 및 4-t부틸요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 514mg(83%)의 연한 황색 오일을 얻는다.
실시예 17-7: N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(2-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
중간물질 16-5 및 4-이소프로필요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 0.53g(97%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 17-8: N-(5-(4-t-부틸페닐)-3-(2-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
중간물질 16-5 및 4-t-부틸요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 0.52g(92%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 17-9: N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(3-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
중간물질 16-6 및 4-이소프로필요오드벤젠로부터 유사한 방식으로 만들어 0.16g(103%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 17-10: N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(3-티에닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
중간물질 16-7 및 4-이소프로필요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 54mg(86%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 17-11: N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
중간물질 16-8 및 4-이소프로필요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 21mg(129%)의 무색 오일을 얻는다.
실시예 17-12: N-(5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-3-(3-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
중간물질 16-6 및 3,4-메틸렌디옥시요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 74.1mg(106%)의 무색 오일을 얻는다.
실시예 17-13: N-(5-(4-에틸페닐)-3-(2-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
중간물질 16-5 및 4-에틸요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 44.0mg(110%)의 밝은 황색 오일을 얻는다.
실시예 17-14: N-(5-(4-프로필페닐)-3-(2-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신, t 부틸 에스테르(G)
중간물질 16-5 및 4-프로필요오드벤젠으로부터 유사한 방식으로 만들어 39.5mg(96%)의 밝은 황색 오일을 얻는다.
실시예 18-1: N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신(H)
포름산(2㎖)에 녹인 중간물질 17-1(40mg, 0.0849mmol) 용액은 40℃에서 18시간동안 가열한다. 반응 혼합물은 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(0-100% MeOH/CH2Cl2)를 통하여, 황색 오일로 중간물질 18-1(36㎎, 99%)을 얻는다.
유사한 방식으로, 다음의 화합물은 전술한 조건하에 상응하는 t-부틸 에스테르 중간물질로부터 얻는다:
실시예 18-2: N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(4-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신(H)
중간물질 17-2로부터 유사한 방식으로 만들어 13mg(107%)의 무색 오일을 얻는다.
실시예 18-3: N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(2-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신(H)
중간물질 17-3으로부터 유사한 방식으로 만들어 379mg(99%)의 연한 황색 오일을 얻는다.
실시예 18-4: N-(5-(4-t-부틸페닐)-3-(2-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신(H)
중간물질 17-4로부터 유사한 방식으로 만들어 434mg(100%)의 황색 오일을 얻는다.
실시예 18-5: N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(4-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신(H)
중간물질 17-5로부터 유사한 방식으로 만들어 436mg(96%)의 낙타색 고체를 얻는다.
실시예 18-6: N-(5-(4-t-부틸페닐)-3-(4-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신(H)
중간물질 17-6으로부터 유사한 방식으로 만들어 408mg(88%)의 낙타색 고체를얻는다.
실시예 18-7: N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(2-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신(H)
중간물질 17-7로부터 유사한 방식으로 만들어 438mg(95%)의 회색을 띠는 백색 포말을 얻는다.
실시예 18-8: N-(5-(4-t-부틸페닐)-3-(2-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신(H)
중간물질 17-8로부터 유사한 방식으로 만들어 448mg(97%)의 무색 포말을 얻는다.
실시예 18-9: N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(3-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신(H)
중간물질 17-9로부터 유사한 방식으로 만들어 0.12g(93%)의 무색 오일을 얻는다.
실시예 18-10: N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(3-티에닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신(H)
중간물질 17-10으로부터 유사한 방식으로 만들어 34mg(72%)의 황색 고체를 얻는다.
실시예 18-11: N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신(H)
중간물질 17-11로부터 유사한 방식으로 만들어 14mg(76%)의 무색 오일을 얻는다.
실시예 18-12: N-(5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-3-(3-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신(H)
중간물질 17-12로부터 유사한 방식으로 만들어 64.1mg(88%)의 오렌지-갈색 오일을 얻는다.
실시예 18-13: N-(5-(4-에틸페닐)-3-(2-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신(H)
중간물질 17-13으로부터 유사한 방식으로 만들어 30.1mg(79%)의 무색 오일을 얻는다.
실시예 18-14: N-(5-(4-프로필페닐)-3-(2-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신(H)
중간물질 17-14로부터 유사한 방식으로 만들어 13.9mg(40%)의 밝은 황색 오일을 얻는다.
실시예 19: GlyT-1을 통한 수송의 분석
본 실시예는 트랜스펙션된 배양세포에 의한 글리신 흡수를 측정하는 방법을 설명한다.
GlyT-1C(Kim et al., Molecular Pharmacology, 45, 1994:608-617)로 안정적으로 트랜스펙션된 세포는 HEPES 완충 식염수(HBS)로 2번 세척한다. 세포는 37℃에서 10분동안 배양하고, 이후 50nM[3H]글리신(17.5Ci/mmol) 및 (a) 잠재적 경합물질 없음, (b) 10 mM 비방사성 글리신 또는 (c) 농축된 후보 약물을 함유한 용액을 첨가한다. 다양한 농도범위의 후보 약물을 이용하여, 50% 효과(예, IC50s, 글리신 흡수를 50% 저해하는 약물의 농도)를 유발하는 농도를 계산하기 위한 데이터를 작성한다. 이후 세포는 37℃에서 추가로 10분동안 배양하고, 그 다음 세포는 흡입하고 아이스-냉각 HBS로 3회 세척한다. 세포는 수거하고, 신틸란트는 세포에 첨가하고, 세포는 30분동안 진탕하고, 세포에서 방사선은 신틸레이션 계수기로 계산한다. 데이터는 실시한 분석에 따라, 후보 약물로 접촉시킨 또는 접촉시키지 않은 동일 약물간에 비교한다.
본 발명의 화합물은 Gly-1 저해물질로 활성을 보인다.
실시예 20: NMDA 수용체와의 결합 분석
본 실시예는 NMDA 수용체에서 글리신 부위와 화합물의 상호작용을 측정하는 결합분석을 설명한다.
NMDA-글리신 부위에 대한 [3H]글리신의 직접적인 결합은 Grimwood et al., Molecular Pharmacology, 41, 923-930(1992); Yoneda et al., J. Neurochem, 62, 102-112(1994)의 방법에 따라 실시한다.
결합 검사는 0.5㎖ 부피에서 150㎍ 막단백질 및 50nM [3H]글리신을 함유하는 에펜도로프 튜브에서 실시한다. 비-특이적 결합은 1mM 글리신으로 측정한다. 약물은 분석 완충액(50mM Tris-아세테이트, pH7.4) 또는 DMSO(0.1% 최종농도)에 용해시킨다. 막은 아이스에서 30분동안 배양하고, 결합된 방사성리간드는 WhatmanGF/B 유리 섬유 필터에서 여과하여 또는 원심분리(18,000xg, 20min)하여 유리 방사성리간드로부터 분리한다. 필터 또는 펠렛은 아이스-냉각 5mM Tris-아세테이트 완충액으로 3회 빠르게 세척한다. 필터는 건조시키고 신틸레이션 튜브에 위치시키고 계수한다. 펠렛은 데옥시콜레이트/NaOH(0.1N) 용액에 하룻밤동안 용해시키고 중화시키고, 방사능은 신털레이션 계수로 측정한다.
NMDA-글리신 부위에 대한 2차 결합 검사에서 [3H]디클로로키뉴론산(DCKA) 및 상기와 같이 만들어진 막을 이용한다(Yoneda et al., Neurochem, 60, 634-645(1993)). 이런 결합 분석은 상기 [3H]글리신에서 밝힌 바와 동일하게 실시하지만, 글리신 부위를 표지하는데 [3H]DCKA를 사용하는 점은 예외로 한다. [3H]DCKA의 최종 농도는 10nM이고, 분석은 아이스에서 10분동안 실시한다.
NMDA-글리신 부위에 대한 3차 결합 검사에서 [3H]MK-801(dizocilpine)의 결합을 측정하여 상기 부위에 대한 리간드의 친화력을 간접적으로 평가한다(Palmer and Burns, J. Neurochem., 62, 187-196(1994)). 검사용 막의 준비는 상기와 동일하다. 결합 분석으로 길항물질 및 작용물질을 검출할 수 있다.
3차 결합 검사는 다음과 같이 길항물질을 확인하기 위하여 실시한다: 100㎍ 막은 글루타메이트(10μM), 글리신(200nM), 다양한 농도의 검사 리간드와 함께 96-well 평판에 첨가한다. 분석은 5nM[3H]MK-801(23.9Ci/mmol)을 첨가하여 개시하는데, 이는 NMDA 수용체와 관련된 이온 채널에 결합한다. 분석물의 최종 부피는 200㎕이다. 상기 분석은 실온에서 1시간동안 실시한다. 결합된 방사성리간드는 TOMTEC 수집기를 활용한 여과로 유리 방사성리간드로부터 분리한다. 길항물질 활성은 검사 리간드의 농도 증가에 따른 NMDA 수용체와 관련된 방사능의 감소로 인지한다.
3차 결합 검사에서 전술한 검사를 실시하여 작용물질을 확인하지만, 글리신의 농도가 200nM인 점은 예외로 한다. 작용물질 활성은 검사 리간드의 농도 증가에 따른 NMDA 수용체와 관련된 방사능의 증가로 인지한다.

Claims (39)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매 화합물 또는 수산화물:
    화학식 I
    여기서, Ar1과 Ar2는 독립적으로 선택된 아릴기인데, 이들은 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 알카노일, 티오알킬, 아랄킬, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시알콕시, 사이클로알킬-치환된 알킬, 사이클로알킬옥시-치환된 알킬, 사이클로알킬-치환된 알콕시, 사이클로알킬옥시-치환된 알콕시, 헤테로사이클로알킬-치환된 알킬, 헤테로사이클로알킬옥시-치환된 알킬, 헤테로사이클로알킬-치환된 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시-치환된 알콕시, 티오아릴, 아랄킬티오, 티오아릴-알키, 아랄킬티오알킬, 할로, NO2, CF3, CN, OH, 알킬렌디옥시, SO2NRR', NRR', CO2R(R과 R'는 H와 알킬에서 독립적으로 선택된다) 및 상기와 같이 치환될 수 있는 이차 아릴기에서 독립적으로 선택되는 최대 5개의 치환체로 치환될 수 있다;
    R1은 H와 알킬에서 선택된다;
    R2는 H, 알킬, 벤질에서 선택된다;
    R3은 CO2R, CONRR', CONH(OH), COSR, SO2NRR', PO(OR)(OR'), 테트라졸릴에서 선택되고, 이때 R과 R'은 H와 알킬에서 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, Ar1은 할로, NO2, CF3, CN, OH, SO2NRR', NRR', CO2R(여기서, R과 R'는 H와 알킬에서 독립적으로 선택된다), R"-(X)n의 변이체[여기서, n은 0 또는 1이고; X는 CH2또는 헤테로원자이고; R"은 알킬, 할로, NO2, CF3, CN, OH, SO2NRR', NRR', CO2R(R과 R'는 H와 알킬에서 독립적으로 선택된다)에서 선택되는 최대 3개의 치환체로 임의적으로 치환되는 H, 알킬 또는 아릴이다]에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환체로 임의적으로 치환되는 아릴기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, Ar1은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2항에 있어서, Ar1은 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, Ar1은 임의적으로 치환된 5각형 아릴기에 의해 치환되는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, 5각형 아릴기는 적어도 한 개의 헤테로원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, Ar15각형 아릴기는 3-푸릴기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, Ar1은 4-(3-푸릴)페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 7항에 있어서, Ar1은 4-(3-티에닐)페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 7항에 있어서, Ar1은 4-(1-피롤릴)페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 4항에 있어서, Ar1은 저급 알킬 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, Ar1은 4-(알킬)-페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸에서선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, Ar1은 알킬렌디옥시페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, Ar1은 메틸렌디옥시페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, Ar1은 3,4-메틸렌디옥시페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, Ar1은 벤조-융합된 방향족기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17항에 있어서, Ar1은 카르보사이클릭인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, Ar1은 나프틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 19항에 있어서, Ar1은 2-나프틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1항 내지 20항중 어느 한 항에 있어서, Ar2는 할로, 할로알킬, 알킬, 할로알킬, 알콕시에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환체로 임의적으로 치환되는 아릴기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, Ar2는 치환되지 않은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 22항에 있어서, Ar2는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 21항에 있어서, Ar2는 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, Ar2는 할로-치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 25항에 있어서, Ar2는 클로로 또는 플루오르에 의해 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 1항 내지 26항중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 1항 내지 27항중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 28항에 있어서, R3은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 1항 내지 28항중 어느 한 항에 있어서, R3은 COOR인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 30항에 있어서, R3은 COOH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 1항에 있어서, 다음에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    N-(5-(4-플루오르페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(2-플루오르페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(2,4-디플루오르페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(3-니트로페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-니트로페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(3-페닐-5-(2-티오메틸페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-클로로페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(3,5-디페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-디페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-트리플루오르메틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-벤질페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-에틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-n프로필페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-n부틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-n펜틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-페녹시페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(1-나프틸)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-메틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(3-이소프로필페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(2-나프틸)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(3,4-디메틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(2-이소프로필페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(3,4-디메틸렌디옥시페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-피롤릴페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-트리플루오르메톡시페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(3,4-디메톡시페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(3-페닐-5-(4-티오메틸페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-메틸페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(3-페닐-5-(3-티오펜)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(3-페닐-5-(4-t부틸페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-(3-푸릴)-페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-(3-티오펜)-페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(4-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(2-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-t-부틸페닐)-3-(2-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(4-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-t-부틸페닐)-3-(4-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(2-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-t-부틸페닐)-3-(2-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(3-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(3-티에닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-이소프로필페닐)-3-(4-메톡시페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-3-(3-플루오르페닐)-2-펜텐-4-yn-1-yl)-사르코신
    N-(5-(4-에틸페닐)-3-(2-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신
    N-(5-(4-프로필페닐)-3-(2-클로로페닐)-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신.
  33. 화합물 N-(5-(4-(3-푸릴)-페닐)-3-페닐-2-펜텐-4-yn-1-일)-사르코신.
  34. 제 1항 내지 33항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 담체로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제 1항 내지 33항중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료요법적 효과량 및 제약학적으로 수용가능한 담체로 구성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  36. 글리신 수송 저해물질이 처방되는 의학적 이상을 보이는 환자를 치료하는 방법에 있어서, 제 35항에 따른 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 36항에 있어서, 의학적 이상은 정신분열증인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 36항에 있어서, 의학적 이상은 인식 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 9항에 있어서, 의학적 이상은 알츠하이머병인 것을 특징으로 하는 방법.
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