CZ20021545A3 - Diarylényny - Google Patents

Diarylényny Download PDF

Info

Publication number
CZ20021545A3
CZ20021545A3 CZ20021545A CZ20021545A CZ20021545A3 CZ 20021545 A3 CZ20021545 A3 CZ 20021545A3 CZ 20021545 A CZ20021545 A CZ 20021545A CZ 20021545 A CZ20021545 A CZ 20021545A CZ 20021545 A3 CZ20021545 A3 CZ 20021545A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
penten
phenyl
sarcosine
group
diaryleneyn
Prior art date
Application number
CZ20021545A
Other languages
English (en)
Inventor
Ian Egle
Jennifer Frey
Methvin Isaac
Original Assignee
Nps Allelix Corp.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nps Allelix Corp. filed Critical Nps Allelix Corp.
Publication of CZ20021545A3 publication Critical patent/CZ20021545A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

f Předkládaný vynález se týká třídy diarylenynů, farmaceutických prostředků které je obsahují a způsobů léčby neurologických a neuropsychiatrických chorob za použití < těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Synaptický přenos je komplexní forma intercelulární komunikace, která zahrnuje značně velký soubor specializovaných struktur jak v pre-, tak post-synaptických terminálních a okolních gliových buňkách (Kanner a Schuldiner, CRC Crítical Reviwes in Biochemistry, 22, 1987: 1032). Transportéry sekvestrují neuropřenašeč od synapse a tím regulují koncentraci neuropřenašeče v synapsi a rovněž její dobu trvání v ní, což společně ovlivňuje velikost synaptického přenosu. Dále, prevencí šíření přenašeče k sousedním synapsím, přenašeče udržují věrnost synaptického přenosu. Konečně sekvestrací uvolněný přenašeč do presynaptického zakončení umožňuje transportérům nové využití přenašečů.
Transport neuropřenašeče je závislý na extracelulárním sodíku a rozdílu v napětí podél membrány; při podmínkách intenzivního neuronálního vzplanutí, jako je například během záchvatu, mohou transportéry působit opačně, uvolňujíce neuropřenašeč neexocytotickým způsobem, nezávislým na vápníku (Attwell a kol., Neuron, 11, 1993: 401-407). Farmakologické modulace transportérů přenašeče tak poskytuje prostředky pro modifikaci synaptické aktivity, což umožňuje užitečnou „ terapii pro léčbu neurologických a psychiatrických poruch.
Aminokyselina glycin je hlavní neuropřenašeč v centrálním nervovém systému savce, působící jak v inhibičních, tak excitačních synapsích. Za nervový systém se pokládají jak centrální, tak periferní části nervového systému. Tyto zřetelné funkce glycinu jsou zprostředkovány dvěma typy receptoru, přičemž každý z nich je spojen s různou třídou glycinového transportéru. Inhibiční působení glycinu jsou zprostředkovány glycinovými receptory, které jsou citlivé ke konvulzivnímu alkaloidu strychninu a jsou
•· ·· · · · · ftft • ft·· · · · ft ·· · · ···· ·
2· ····· · ftftft • ftftft ftft • ftftft ·· ftft ··· · · tak uváděny jako „citlivé na strychnin“. Takové receptory obsahují vnitřní chloridový kanálek, který je otevřen po vazbě glycinu k receptoru; zvýšením chloridové vodivosti • r se práh pro vzplanutí akčního potenciálu zvýší. Glycinoyé receptory citlivé na strychnin se anlézají zejména v míše a v mozkovém kmeni a farmakologická činidla, která zvyšují aktivací takových receptorů budou zvyšovat inhibiční neurotransmisi v těchto oblastech.
Glycin také působí při excitačním přenosu modulací účinků glutamátu, hlavního excitačního neuropřenašeče v centrálním nervovém systému (Johnson and Ascher, Nátuře, 325, 1987: 529-531; Fischera kol., Glycine Transmission, Otterson and Strom-Mathisen, vyd. 1990: 193-219. Specificky, glycin je závazný ko-agonist ve třídě glutamátového receptoru, nazývaný N-methyl-D-aspartatový (NMDA) receptor. Aktivace NMDA receptorů zvyšuje sodíkovou a vápníkovou vodivost, která depolarizuje neuron a tím zvyšuje pravděpodobnost vzplanutí akčního potenciálu.
NMDA receptory v oblasti hippocampu mozku hrají důležitou úlohu v modelu synaptické plasticity, známé jako dlouhodobá potenciace (LTP), která je integrální při určitých typech schopnosti učení a paměti (Hebb, D.O. (1949) The Organization of Behavior;\N’úey, NY; Bliss and Collingridge (1993) Nátuře 361: 31-39; Morris a kol. (1986) Nátuře 319: 774-776). Zvýšená exprese vybraných podjednotek NMDA receptoru u transgenních myší vede ke zvýšení proudů zprostředkovaných NMDA receptory, zvýšení LTP a lepším výsledkům v testech schopnosti učení a paměti (Tang a kol. (1999) Nátuře 401: 63).
Opačně, snížení exprese vybraných podjednotek NMDA receptoru u transgenních myší vede k chování, které je podobné farmakologicky indukovaným modelům schizofrenie, včetně zvýšené pohyblivosti, zvýšené stereotypie, a deficitům ve společenských a sexuálních vztazích (Mohn a kol. (1999) Cell 98: 427-436). Tato nenormální chování mohou být zlepšeny použitím antipsychotik haloperidolu a clozapinu.
NMDA receptory jsou široce distribuovány mozkem, se zejména vysokou hustotou v cerebrálním kortexu a hippokampální tvorbě.
• · • · • · · · · · • ·
Molekulární klonování odhalilo existenci dvou tříd glycinových transportérů v savčím mozku, nazývaných GlyT-1 a GlyT-2. GlyT-1 se nachází v celém mozku a v míše a bylo zjištěno, že jeho distribuce odpovídá distribuci glutametergních cest a NMDA receptorů (Smith, a kol. Neuron, 8, 1992: 927-935). Molekulární klonování dále odhalilo existenci tří variant GlyT-1, označovaných GlyT-1 a, GlyT-1 b a GlyT-1 c. Dvě z těchto variant (1a a 1b) byly nalezeny u hlodavců, přičemž každý z nich vykazuje unikátní distribuci v mozku a periferních tkáních (Borowsky a kol, Neuron, 10, 1993: 851-863; Adams a kol., J. Neuroscience, 15, 1995: 2524-2532). Třetí varianta, 1c, byla detekována pouze v lidských tkáních (Kim a kol., Molecular Pharmacology, 45, 1994: 608-617). Tyto varianty vznikají diferenčním spojením a využitím exonu a liší se ve svých oblastech N-zakončení. Naproti tomu GlyT-2 byl nalezen zejména v mozkovém kmenu a v míše a jeho distribuce odpovídá přesné distribuci glycinových receptorů citlivých na strychnin (Liu a kol., J. Biological Chemistry, 268, 1993: 22802-22808; Jurský a Nelson, J. Neurochemistry, 64, 1995: 1026-1033).
Další odlišné rysy transportu glycinu zprostředkované GlyT-2 spočívají v tom, že není inhibován sarkosinem, jako je to v případě transportu zprostředkovaného GlyT-1. Tato data jsou konzistentní s názorem, že regulace synaptických úrovní glycinu, GlyT-1 a GlyT-2 selektivně ovlivňuje aktivitu NMDA receptorů a glycinových receptorů citlivých na strychnin.
Očekává se, že sloučeniny, které inhibují nebo aktivují transport glycinů budou měnit funkci receptorů a tak budou terapeuticky užitečné u řady chorobných stavů.
Například sloučeniny, které inhibují transport glycinu zprostředkovaný GlyT-1 budou zvyšovat koncentrace glycinů na NMDA receptorech, které jsou umístěny v předním mozku, mimo jiné lokace. Toto zvýšení koncentrace zvýší aktivitu NMDA receptorů, čímž dojde ke zmírnění schizofrenie a ke zvýšení kognitivní funkce. Alternativně, sloučeniny, které interagují přímo s glycinovou receptorovou složkou NMDA receptoru mohou mít stejné nebo podobné účinky jako je zvýšení nebo snížení dostupnosti extracelulárního glycinu způsobené inhibici nebo zvýšením aktivity GlyT1. Viz například Pitkánen a kol., Eur. J. Pharmacol., 253, 125-129 (1994); Thiels a
9 ·· ·· 9 9 9 9 99 ··
9 9 9 9*9 *99» • · · · · · · · 9 · 9
9 9 9 9 9 9 · · · · · 9 • · · · · · 9 9
9999 99 99 999 99 9999 kol., Neuroscience, 46, 501-509 (1992); a Kretschmer a Schmidt, J. Neuroscí, 16, 1561-1569(1996).
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny, které ovlivňují transport glycinu. Vynález dále poskytuje prostředek pro léčbu lékařských stavů, pro které jsou indikovány modulátor transportu glycinu a zejména inhibitory absorpce glycinu.
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce
kde:
Ari a Ar2 se nezávisle vyberou z arylových skupin, případně substituovaných až pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl, alkoxyskupina, cykloalkyl, cykloalkyloxyskupina, heterocykloalkyl, heterocykloalkyloxyskupina, alkanoyl, thioalkyl, arylalkyl, arylalkyloxyskupina, aryloxyalkyl, aryloxyalkoxyskupina, alkyl substituovaný cykloalkylem, alkyl substituovaný cykloalkyloxylem, alkoxyskupina substituovaná cykloalkylem, alkoxyskupina substituovaná cykloalkoxylem, alkyl substituovaný heterocykloalkylem, alkyl substituovaný heterocykloalkyloxylem, alkoxyskupina substituovaná heterocykloalkylem, alkoxyskupina substituovaná heterocykloalkyloxylem, thioaryl, arylakylthio, thioarylalkyl, arylalkylthioalkyl, halo, NO2, CF3, CN, OH, alkylendioxyskupina, SO2NRR', NRR', CO2R (kde R a R'jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří H a alkyl) a druhá arylová skupina, která může být substituována jak je uvedeno shora;
R1 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří H a alkyl;
·· to · ·· · · · · ·· · · • · · · ·«· · · · · «· · · ···· · to · • ····· · ··· · · to ··· ···· ···· ·· ·· ··· ·· ····
R2 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří H a alkyl a benzyl;
R3 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří CO2R, CONRR', QONH(OH), COSR, SO2NRR', PO(OR)(OR') a tetrazolyl, kde R a R'jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H a alkyl;
a jejich sůl, solvát nebo hydrát.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I inhibují transport glycinu (nebo opětnou sorpci) GlyT-1 transportérem nebojsou prekurzory (například proléčiva) takových sloučenin a tak jsou užitečné při léčbě schizofrenie a rovněž dalších příbuzných chorob CNS, jako je kognitivní dysfunkce, demence (včetně demencí příbuzných Alzheimerově chorobě), chorob s deficitem k soustředění a deprese.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I v množství, které je účinné k inhibici transportu glycinu a farmaceuticky přijatelný nosič.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje prostředky, obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu v množství pro farmaceutické použití k léčbě stavů, pro které je indikován inhibitor transportu glycinu. Výhodné jsou takové prostředky, které obsahují sloučeniny užitečné pro léčbu lékařských stavů, pro které je nezbytná inhibice transportu glycinu zprostředkovaná GlyT-1, jako je léčba schizofrenie nebo kognitivní dysfunkce.
Definice
Výraz aryl, jak se zde používá, znamená monocyklickou aromatickou skupinu, jako je fenyl, pyridyl, fduryl, thienyl a podobně nebo benzo-kondenzovanou heterocyklickou skupinu, jako je naftyl, indanyl, chinolyl, fluorenyl a podobně.
Výraz alkyl, jak se zde používá, znamená alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku, a zahrnuje methyl, ethyl a podobně.
44
4 4 4 •4 999 9
4« • · · 4
44444 4
4 4 4
4444 44 44
4 4 4 4
9 9 9
999 99 4444
Výraz cykloalkyl, jak se zde používá, znamená karbocyklický kruh, obsahující od tří
- í do osmi atomů uhlíku a zahrnuje cyklopropyl, cyklohexyl,a podobně. Podobně, výraz cykloalkyoxy znamená karbocyklický kruh, který je vázán přes atom kyslíku k jiné skupině a zahrnuje cyklohexyloxyskupinu a podobně.
Výraz heterocykloalkyl, jak se zde používá, znamená tří až osmičlenný kruh, obsahující až dva heteroatonmy, vybrané ze skupiny, kterou tvoří N, S a O, a zahrnuje piperidinyl, piperazinyl, thiopyranyl, a podobně. Takové kruhy, které jsou spojeny s další skupinou přes kyslík, jako je piperidinyloxy a podobně jsou rovněž uvažovány jako hetercykloalkoxylové skupiny.
Výrazy, arylakyl, aryloxyalkyl, arylalkyloxyskupina a aryloxyalkoxyskupina, jak se zde používají, znamenají alkyl nebo alkoxyskupinu, substituovanou arylovou skupinou nebo aryloxyskupinou a zahrnují benzyl, fenethyl, benzyloxyskupinu, 2-fenoxyethyl a podobně. Podobně, výrazy alkyl substituovaný cykloalkylem, alkoxyskupina substituovaná cykloalkylem, alkyl substituovaný heterocykloalkylem a alkoxyskupina substituovaná heterocykloalkylem, znamená skupiny, jako je 2-cyklohexylethyl a podobně. Další substituenty, kde alkylová nebo alkoxyskupina jsou substituovány jinou skupinou přes můstkový kyslík jsou zde uváděny jako alkyl substituovaný cykloalkoxyskupinou, alkoxyskupina substituovaná cykloalkyloxyskupinou, alkyl substituovaný heterocykloalkyloxyskupinou a alkoxyskupina substituovaná heterocykloalkyloxyskupinou.
Výraz alkylen (například -CH2-CH2-). alkenylen (například -CH=CH-) a alkynylen (například -C=C-) jak se zde používá, znamenají přímé nebo rozvětvené dvojmocné skupiny, obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku, jako metyhlen, ethylen, vinylen, propenylen a ethynylen.
Výraz alkoxyskupina, jak se zde používá, znamená alkoxyskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku a zahrnuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu a podobně.
» · · · · ft ft • · · *
9 • ft ftft > ·♦ I • * · ftft 4
Výraz thioalkyl jak se zde používá, znamená alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku a zahrnuje • r thiomethyl (CH3-S-), thiopropyl a podobně.
Výraz thioaryl znamená arylovou skupinu, která je spojena s jinou skupinou přes atom síry. Podobně, thioarylakylová skupina je thioarylová skupina spojená s jinou skupinou přes alkylenovou skupinu. Rovněž arylalkylthioskupina je arylalkylová skupina, jako benzyl, která je vázána kjiné skupině přes atom síry. Dále, arylalkylthioalkylová skupina je arylalkylová skupina, která je vázána k jiné skupině přes thioalkylovou skupinu.
Výraz alkanoyl jak se zde používá, znamená skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku a zahrnuje acetyl, propionyl a podobně.
Výraz halogen jak se zde používá, znamená halogen a zahrnuje fluor, chlor, brom a podobně. Výraz halogenalkyl, znamená alkylovou skupinu, substituovanou jedním nebo více nezávisle vybranými atomy halogenu, jako je -CF3. Podobně, výraz halogenalkoxyskupina znamená alkoxyskupinu, substituovanou jedním nebo více nezávisle vybranými atomy halogenu, jako -CF3.
Výraz alkylendioxyskupina znamená skupinu vzorce -O-(CH2)n-O-, kde koncové atomy kyslíku jsou typicky kondenzované k atomům na arylovém kruhu, za vzniku bicyklického kruhového sytému a zahrnuje methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu a podobně.
Výraz heteroatom, jak se zde používá, znamená jiný atom než je uhlík a zahrnuje N,
S a O.
Podrobný popis a výhodná provedení
Geometrie okolo dvojné vazby sloučenin obecného vzorce I je nakreslena. To jest, skupina Ar2 a atom uhlíku, ke kterému je skupina Ri vázaná jsou navzájem cis.
Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty, kde An a Ar2 jsou nezávisle, případně substituované arylové skupiny.
• to ·· • · · · • · · • ·· · • · • toto· to· • ·· · • to to • toto • · · • · ···«
Substituční místa na kruzích Αη a Ar2 budou v praxi omezena na atomy uhlíku na kruhu, které nejsou vázány k jádru molekuly. Například benzenový kruh může být substituován až 5 substituenty; pyridin a pyran mohou obsahovat až 4 substituenty, pyrrol, furan a thiofen mohou obsahovat až 3 substituenty; imidazol 2 substituenty a triazol může obsahovat pouze jeden substituent.
V provedení vynálezu je Αη případně monocyklická aromatická skupina, jako je benzen, pyridin, pyran, thiofen, furan, pyrol, imidazol a triazol. An výhodně obsahuje 1, 2 nebo 3 substituenty na aromatickém kruhu a tyto substituenty mohou být vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkyl, alkoxyskupina, cykloalkyl, cykolakoxyskupina, heterocykloalkyl, heterocykloalkyloxyskupina, alkanoyl, thioalkyl, arylalkyl, arylalkyloxyskupina, aryloxyalkyl, aryloxyalkoxyskupina, alkyl substituovaný cykloalkylem, alkyl substituovaný cykloalkyloxylem, alkoxyskupina substituovaná cykloalkylem, alkoxyskupina substituovaná cykloalkoxylem, alkyl substituovaný heterocykloalkylem, alkyl substituovaný heterocykloalkyloxylem, alkoxyskupina substituovaná heterocykloalkylem, alkoxyskupina substituovaná heterocykloalkyloxylem, thioaryl, arylakylthio, thioaryl-alkyl, arylalkylthioalkyl, halogen, ΝΟ2, CF3, CN, OH, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina,, SO2NRR', NRR', CO2R (kde R a R' jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří H a alkyl) nebo arylová skupina, případně substituována jak je uvedeno shora.
Ve výhodném provedení vynálezu Αη je vybrán ze skupiny, kterou tvoří benzen, pyridin, pyran, thiofen, furan a pyrol, případně substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, NO2, CF3, CN, OH, alkyl, alkoxyskupina, aryl, arylalkyl, a R(X)n, kde n je 0 nebo 1; X je CH2 nebo heteroatom; a R je H, alkyl nebo aryl, případně substituovaný až třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, NO2, CF3, CN, OH, SO2NRR', NRR' a CO2R (kde R a R' jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří H a alkyl).
·· »tototo • to * • * » · * ·· · to · · toto · · to to· «· · to · to · • tototo
Ve zvláštním provedení vynálezu Αη je fenyl, případně substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, NO2, CF3, CN, OH, a R(X)n, kde nje 0 nebo 1; Xje CH2, O, S nebo NR; a R je H, alkyl nebo aryl, případně substituovaný až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, NO2, CF3, CN, OH, SO2NRR', NRR' a CO2R (kde R a R'jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří H a alkyl).
Ve zvláštnějším provedení Αη je fenyl, případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl, thioalkyl, alkoxyskupina, halogenalkyl, halogenalkoxyskupina, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaná nebo nesubstituovaná aryloxyskupina, a substituovaný nebo nesubstituovaný arylaklyl.
Ve specifickém provedení Αη je monosubstituovaný fenyl, kde substituent se nachází ve 4 poloze a je vybrán ze skupiny, kterou tvoří methyl, ethyl, n-propyl, ipropyl, n-butyl, 3-furyl a 3-thienyl.
V dalším provedení Αη je případně substituovaná benzokondenzovaná aromatická skupina, jako naftalen, chinolin, indol, antracen, fluorenyl, alkylendioxyfenyl a podobně, kde substituenty mohou být vybrány ze skupiny, kterou tvoří halogen, NO2, CF3, CN, OH, alkyl, alkoxyskupina, aryl, arylalkyl, a R(X)n, kde n je 0 nebo 1; Xje CH2 nebo heteroatom; a R je H, alkyl nebo aryl, případně substituovaný až třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, NO2, CF3, CN, OH, SO2NRR', NRR' a CO2R (kde R a R’ jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří H a alkyl).
Ve zvláštním provedení Αη může být naftyl, chinolinyl, indanyl, nebo alkylendioxyfenyl, případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl, alkoxyskupina, thioalkyl a aryl.
Ve specifickém provedení Αη je vybrán z nesubstituovaného naftalenu a methylendioxyfenylu.
V dalším provedení vynálezu Ar2 je případně substituovaný aryl, kde aryl je monocyklická aromatická skupina, jako je benzen, pyridin, pyran, furan, thiofen
9« 99 9· ·99 9 99 99
9999 9 99 «9 9 9
9 9 9999 9 9 9
W9 999 999 9*99 9
999 9999
9999 99 99 999 9* 9999 pyrrolidin a podobně nebo benzokondenzovaný aromatický kruhový systém, jako je naftalen, chinolin, indol, antracen, fluorenyl, alkylendioxyfenyl a podobně. Mohou být přítomné 1, 2 nebo 3 substituenty a tyto substituenty mohou být nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří halogen, halogenalkyl, alkyl, halogenalkoxyskupina a alkoxyskupina.
Ve zvláštním provedení je A monocyklický aromatický kruh, který obsahuje až tři substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří halogen, halogenalkyl, alkyl, halogenalkoxyskupina a alkoxyskupina. Ve zvláštnějším provedení je A mono nebo disubstituovaný fenyl, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny halogen, halogenalkyl, alkyl, halogenalkoxyskupina a alkoxyskupina.
Ve specifickém provedení je Ar2 fenylová skupina, která je buď nesubstituovaná nebo obsahuje jeden substituent vybraný z halogenu a alkoxyskupiny.
Ve specifičtějším provedení, se Ar2 se vybere z nesubstituovaného nebo monosubstituovaného fenylu, kde substituent se vybere z chloru a fluoru.
V dalších provedeních podle vynálezu se R3 vybere ze skupiny, kterou tvoří -CO2R, CONRR', -CONH(OH), -COSR, -SO2NRR', -PO(OR)(OR') a tetrazolyl, kde Ra R' jsou nezávisle vybrány z H a alkylu.
Ve zvláštním provedení R3 je skupina COOR. Ve výhodném provedení vynálezu R3 je COOH.
Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty, kde Ri se vybere ze skupiny, kterou tvoří H a alkyl. Výhodně Ri je H.
Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty, kde R2 se vybere ze skupiny, kterou tvoří H, alkyl a benzyl. Výhodně R2 je alkyl, výhodněji R2 je methyl.
Ve výhodných provedeních, sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, kde Ri je H, R2 je methyl, R3 je COOH. V tomto kontextu jsou Αη a Ar2 vhodně substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Výhodně je An buď fenyl nebo 4-(substituovaný)-fenyl. Pokud φφ φφ φφ φφφφ φφ φφ • φφφ · φ φ φφφφ φφφ φφφφφ φφ · φ φφφ · φ φ φφφφ φ φ φφφ φφφ» • φφφ φφ ·· φφφ φφ φφφφ je substituovaný, An je výhodně 4-(alkyl)-fenylová skupina, zejména kde alkylová skupina je s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zahrnující 4-izopropy Ifenyl, 4ethylfenyl a 4-n-propylfenyl. Ar2, ať v kombinaci nebo nezávisle je výhodně chlor nebo fluor substituovaný fenyl.
V dalším výhodném provedení Ri je H, R2 je methyl, Ráje COOH, Ar2je nesubstituovaný fenyl a Ag je 4-alkyl substituovaný fenyl, kde alkyl je s přímým řetězcem a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.
V dalším výhodném provedení Ri je H, R2 je methyl, R3 je COOHAr2 je 2-chlorfenyl a Αη je 4-alkyIfenyl, kde alkylový substituent je vybrán ethylu a propylu.
V dalším výhodném provedení podle vynálezu Ri je H, R2 je methyl, R3 je COOH, An je naftyl, zejména 2-naftyl a Ar2 je fenyl.
Ještě v dalším výhodném provedení podle vynálezu Ri je H, R2je methyl, R3 je COOH, An je 3,4-methylendioxyfenyl a Ar2 je 3-fluorfenyl.
Ještě v dalším výhodném provedení podle vynálezu Ri je H, R2je methyl, R3 je COOH, Ar2 je fenyl a An je případně substituovaný aryl substituovaný fenyl.
Ve výhodnějším provedení podle vynálezu Ri je H, R2 je methyl, R3 je COOH, Ar2 je fenyl a Ar! je fenyl substituovaný 5-členným heteroarylem, který je případně substituovaný.
V nejvýhodnějším provedení podle vynálezu Ri je H, R2 je methyl, R3 je COOH, Ar2 je fenyl a An je 4-(3-furyl)fenyl.
Specifické sloučeniny obecného vzorce I zahrnují:
N-(5-(4-Fluorfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(2-Fluorfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(2,4-Difluorfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(3-Nitrofenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-Nitrofenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin • 4 «
*444 «4 «4
4444 444 44 0 4
4 4 04·4 4 0 4
ΙΟ * 444 444 4404 4
4444400 • 444 00 4 4 0·· 4 · 0044
N-(3-Fenyl-5-(2-thiomethylfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-Chlorfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin
N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin,
N-(5-(3,5-Bis(trifluormethyl)fenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(3,5-Difenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-Difenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-Trifluormethylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-Benzylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-Ethylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-npropylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-nbutylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-npentylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-Fenoxyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(1 -Naftyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin
N-(5-(4-Methyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(3-lzopropylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(2-Naftyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(3,4-Dimethylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(2-lzopropylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(3,4-Methylendioxyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-Pyrrolylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-Trifluormethoxyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(3-Fenyl-5-(4-thiomethylfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-Methylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(3-Fenyl-5-(3-thiofen)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(3-Fenyl-5-(4-terc-butylfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-(3-Furyl)-fenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-(3-Thiofen)fenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(4-(trifluormethyl)fenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(2-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-terc-Butylfenyl)-3-(2-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(4-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin ·· 44
9 9 4
4 9
444 4
4
44 4 44
4444
4 4
4 444
4 4
4 4
444 • · ··
4 4 4
4 4
9 9 4
4 4
4444
N-(5-(4-terc-Butylfenyl)-3-(4-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(2-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin • ř
N-(5-(4-terc-Butylfenyl)-3-(2-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(3-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(3-thienyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(3,4-Methylendioxyfenyl)-3-(3-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-Ethylfenyl)-3-(2-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
N-(5-(4-Propylfenyl)-3-(2-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou považovány za aminokyseliny nebo jejich deriváty. Sloučeniny, které obsahují místo karboxylové skupiny „karboxylátový ekvivalent“, jako jsou hydroxamové kyseliny, fosfonové kyseliny, fosfinové kyseliny, sulfonové kyseliny, sulfinové kyseliny, amidy nebo tetrazoly jsou rovněž uvažovaná provedení předkládaného vynálezu.
V dalším provedení předkládaného vynálezu je sloučenina obecného vzorce I poskytována ve značené formě, jako je radioznačená forma (například značená začleněním do její struktury 3H nebo 14C nebo konjugací do 125l). Ve výhodném aspektu předkládaného vynálezu se takové sloučeniny, které se váží výhodné ke GlyT-1 mohou použít k identifikaci ligand receptoru GlyT-1 technikami, které jsou známé ve stavu techniky. Toto se může provést inkubací receptoru nebo tkáně v přítomnosti ligandového kandidáta a poté inkubací vzniklého preparátu s ekvimolárním množstvím radioznačené sloučeniny podle vynálezu. Ligandy receptoru GlyT-1 jsou tak prokázány jako ty, které podstatně obsazují místo GlyT-1 a zabraňují vazbě radioznačené sloučeniny podle vynálezu. Alternativně, ligandoví kandidáti receptoru GlyT-1 mohou být identifikovány nejprve inkubací radioznačené formy sloučeniny podle vynálezu a poté inkubací vzniklého preparátu v přítomnosti ligandového kandidáta. Silnější ligand receptoru GlyT-1 bude při ekvimolární koncentraci vytěsňovat radioznačenou sloučeninu podle vynálezu.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinou jsou nejvhodněji formovány z farmaceuticky přijatelných kyselin a zahrnují například ty, které jsou formovány s anorganickými kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, sírovou nebo • fr frfr > frfr · • · fr fr frfrfr • fr *♦·» frfr fr· • · ♦ frfrfrfr • frfrfrfr fr · · • · · · · fr fr • · · frfrfr frfr frfrfr frfr ···· fosforečnou a organickými kyselinami, například jantarovou, maleinovou, octovou nebo fumarovou. Další soli, které nejsou farmaceuticky přijatelné, například oxaláty, se mohou použít například k izolaci sloučenin obecného,vzorce I pro laboratorní použití nebo k následné konverzi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Do rozsahu vynálezu jsou rovněž zahrnuty bazické adiční soli (například sodné, draselné a amonné soli), solváty a hydráty sloučenin podle vynálezu. Bázické soli soli jsou výhodné a z nich jsou zejména výhodné sodné a draselné soli.
Konverze soli dané sloučeniny na žádanou sůl se provede standardními technikami, které jsou odborníkovi dobře známé.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit analogickými postupy popsanými ve stavu techniky. Například sloučenina obecného vzorce I se snadno připraví metodou popsanou ve schématu 1 dále. Meziprodukt C se připraví podle Trostovy metody (Trošt, B.M.; Sorum, M.T.; Chán, C; Harms, A.E.; Ruther, G. J.Am. Chem. Soc. 1997,
119, 698-708; Trošt, B.M.; Hachiya, I.; Mclntosch, M.C. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6445-6448) kondenzací esteru arylpropiolové kyseliny jako A s trimethylsilylacetylenem B v přítomnosti octanu palladnatého a tris(2,6dimethoxy(2,6-dimethoxyfenyl)fosfinu. Redukce esteru na alkohol a zpracování s Nbromsukcinimidem poskytuje bromid D. Působením sarkosinového esteru (jako je terc-butylsarkosin) na D v přítomnosti báze poskytuje meziproduktový sarkosinový derivát E. Odstraněním trimethylsilylové skupiny (například působením uhličitanu draselného v methanol) a následným zavedením druhé arylové skupiny Sonogashiravou kondenzací (Sonogashira, K.; Yohda, Y a Hagihara, N.; Tetrahedron Lett., 1975, 4467) se získá diarylová sloučenina G, která po odstranění ochranné skupiny, například kyseliny mravenčí, poskytuje finální produkt H.
Tato cesta je výhodná pro paralelní syntézu řady příbuzných sloučenin, ve kterých je skupina Ar2 konsatntní, ale skupina Αη představuje řadu různých arylových skupin. Obecný meziprodukt F se může připravit ve větším množství a poté se jednoduchým zpracováním s vhodným aryljodidem při podmínkách Sonogashira získají žádané produkty.
99 • 9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999 #9 ··*·
9
999
99
9 9 9 9
9 9 9
99999 9
9 9 9
9999 99 99 999
Reakční činidla: (i) Pd(0Ac)2, fosfinový ligand; (ii) (a) DIBAL-H, (b) NBS, PPh3; (iii) terc-Bu sarkosin, K2CO3, KI; (iv) K2CO3, MeOH; (v) Αη-Ι, Cul, Pd(PPh3)4, B3N; (vi) kyselina mravenčí, 50 °C.
Schéma 1
Alternativně se mohou takové sloučeniny také připravit cestou uvedenou ve schématu 2 dále. Tato cesta doplňuje cestu uvedenou shora v tom, že umožňuje paralelní syntézu řady příbuzných sloučenin, kde Αη je konstantní, ale skupina Ar2 představuje řadu různých arylových skupin. V tomto případě se obecný meziprodukt L může připravit ve větším množství a jednoduchým zpracováním s vhodným arylpropiolovým esterem O (snadno dostupný z aryljodidu M zpracováním s esterem kyseliny propiolové N v přítomnosti Cul a Pd(PPh3)4), při podmínkách uvedených shora a po odstranění ochranné skupiny se získají produkty H.
»4 ««««
4
4*
4 4 4
4 4
9 4
4 4
4 444 4 *4 · 4 • « 4 4
4 · ···
4 · 4 4 4 4
Reakční činidla: (i) Cul, Pd(PPh3)4, EtsN; (ii) K2CO3, MeOH; (iii) Pd(OAc)2, fosfinový ligand, PhMe; (iv) DIBAL-H, PhMe, -78 °C; (v) NBS, PPh3; (vi) terc-Bu sarkosin, K2CO3, Kl, MeCN; (vii) kyselina mravenčí, 50 °C.
Schéma 2
K přípravě sloučenin, kde Δη je aryl-substituovaný fenyl (Ar3-fenyl) se postupuje podle následující syntézy (schéma 3). Meziprodukt F se může připravit podle schématu 1, potom se kopuluje na bromjodbenzen Sonogashiraovým kopulováním a získá se sloučenina S. Arylbromid sloučeniny S potom může reagovat s kyselinou boronovou (Ar3-kyselina boronová) za podmínek Suzukiho kopulace a získá se meziprodukt G'. (G' je ekvivalentní ke G ve schématu 1, kde Αη je Ar3-fenyl). U G' se potom odstraní ochranná skupina jako ve schématu 1 a získá se H'.
• fr
• fr ·· « frfr » • · fr • · · • · · •fr fr··· iu
(i) 4-bromjodbenzen, Pd(PPh3)4, Cul, Et3N, t.m., přes noc; (ii) Ar3-boronová kyselina, Pd(PPh3)4, 2M Na2CO3, DME, 110 °C, 1 hodina; (iii) kyselina mravenčí, 40 °C, přes noc.
Schéma 3
Sloučeniny, které inhibují transport glycinu zprostředkovaný GlyT-1 budou zvyšovat koncentrace glycinů na NMDA receptorech, které jsou umístěny v předním mozku, mimo jiné lokace. Toto zvýšení koncentrace zvýší aktivitu NMDA receptorů, čímž dojde ke zmírnění schizofrenie a ke zvýšení kognitivní funkce. Alternativně, sloučeniny, které interagují přímo se glycinovou receptorovou složkou NMDA receptorů mohou mít stejné nebo podobné účinky jako je zvýšení nebo snížení užitečnosti extracelulárního glycinu způsobené inhibici nebo zvýšením aktivity GlyT1. Viz například Pitkánen a kol., Eur. J. Pharmacol., 253, 125-129 (1994); Thiels a kol., Neuroscience, 46, 501-509 (1992); a Kretschmera Schmidt, J. Neurosci., 16, 1561-1569(1996).
·« ·* 0000 0« 00 0000 000 0000 • 0 0 0 000« 0 0 0 0 «0000 0 000 0 0
000 0000 0000 0« 0« 00« 0« 0000
Sloučeniny podle vynálezu jsou například podávány orálně, sublinguálně, rektálně, nazálně, vaginálně, místně (včetně použití náplastí nebq dalšími transdermálními prostředky), pulmonární cestou použitím aerosolu nebo parenterálně, například intramuskulárně, subkutánně, intraperitoneálně, intraarteriálně, intravenózně nebo intratekálně. Podání může být čerpadlem pro periodické nebo kontinuální dodávání. Sloučeniny podle vynálezu jsou podávány samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou podle standardní farmaceutické praxe. Při orálním podání se sloučeniny podle vynálezu používají ve formě tablet, kapslí, pastilek, žvýkací gumy, prášků, sirupů, elixírů, vodných roztoků suspenzí a podobně. V případě tablet použité nosiče zahrnují laktózu, citrát sodný a soli fosforečné kyseliny. Obvykle se v tabletách použijí různá dezintegrační činidla, jako je škrob a lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý a mastek. Pro orální podání ve formě kapslí se používají výhodně ředidla jako laktóza a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Pokud je to žádoucí, přidají se sladidla a aromatizační přísady. Pro parenterální podání se obvykle připraví sterilní roztoky sloučenin podle vynálezu, přičemž pH roztoků se obvykle upraví a pufruje. Pro intravenózní podání bude celková koncentrace rozpuštěné látky kontrolována, aby se získal izotonický roztok. Pro oční podání se mohou použít k rozšiřování masti nebo kapatelné kapaliny, za použití systémů pro rozšiřování přes oči, jako jsou například ve stavu techniky známé aplikátory nebo kapátka do očí. Takové prostředky obsahují mukomimetika, jako jsou kyselina hylauronová, chondroitinsulfát, hydroxypropylmethylcelulóza nebo polyvinylalkohol, konzervační činidla, jako je kyselina sorbová, EDTA nebo benzalkoniumchlorid a obvyklá množství ředidel a/nebo nosičů. Pro pulmonární podání mohou být ředidla a/nebo nosiče vybrána tak, aby umožňovala tvorbu aerosolu.
Čípkové formy sloučenin podle vynálezu jsou užitečné pro vaginální, uretrální a rektální podání. Tak čípky budou obvykle zhotoveny ze směsi substance, která je pevná při teplotě místnosti, ale taje při tělesné teplotě. Substance obvykle používané k tvorbě takových vehikul zahrnují kakaové máslo, glycerinovaná želatina, hydrogenované rostlinné oleje, směsi polyethylenglykolů různé molekulové hmotnosti a estery mastných kyselin a polyethylenglykolu. Další diskusi pro čípkové dávkové formy viz. Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 16. vyd., Mack Publishing, Easton, *« 9999 99
9 9 9 ··*· 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 999 9 9 99 9 9 • ·
9 9 9
9 «
999
9
999· 99
PA, 1980, str. 1530-1533. Analogické gely nebo krémy se mohou použít pro vaginální, uretrální a rektální podání.
Pro odborníka je zřejmá řada vehikul pro podání, včetně, nikoli však s omezením, formulací pro pomalé uvolňování, liposomolových formulací a polymerních matric.
Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro použití podle vynálezu zahrnují soli odvozené od minerálních kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná a kyselina sírové a organických kyselin, jako je kyselina vinná, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina mléčná, kyselina fumarová, kyselina benzoová, kyselina glykolová, kyselina glukonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová a kyselina arylsulfonová. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí s bázemi pro použití podle vynálezu zahrnují soli odvozené od netoxických kovů, jako je sodík nebo draslík, amonné soli a organoaminové soli, jako jsou triethylaminové soli. Odborník bude znát řadu takových vhodných solí.
Lékař nebo jiný odborník pro zdravotní péči může vybrat vhodnou dávku a dávkový režim, založený na hmotnosti věku a fyzickém stavu objektu. Dávka bude obvykle vybrána tak, aby udržovala hladinu sloučeniny podle vynálezu v séru mezi okolo 0,01 pg/cm3 a okolo 1000 pg/cm3, výhodně mezi okolo 0,1 pg/cm3 a okolo 100 pg/cm3.
Pro parenterální podání je alternativní míra výhodného množství od okolo 0,001 mg/kg do okolo 10 mg/kg (alternativně od okolo 0,01 mg/kg do okolo 10 mg/kg), výhodněji od okolo 0,01 mg/kg do okolo 1 mg/kg (od okolo 0,1 mg/kg do okolo 1 mg/kg). Pro orální podání je alternativní míra výhodného množství podání od okolo 0,001 mg/kg až okolo 10 mg/kg (od okolo 0,1 mg/kg do okolo 10 mg/kg), výhodněji od okolo 0,01 mg/kg do okolo 1 mg/kg (od okolo 0,1 mg/kg do okolo 1 mg/kg). Pro podání ve formě čípku je alternativní míra vhodného množství podání od okolo 0,1 mg/kg do okolo 10 mg/kg, výhodněji od okolo 0,1 mg/kg do okolo 1 mg/kg.
Pro použití ve zkouškách aktivity inhibice transportu glycinu se eukaryontní buňky, výhodně buňky QT-6 odvozené od degenerovaných fibroblastů transfektují k exprimování jedné ze tří variant lidského GlyT-1, jmenovitě GlyT-1 a, GlyT-1 b nebo ru »·>· • # • * * ♦
99
11 · · 1
9 1 9
19
9991 ·· 11
1111 ·
111 9
99999 1
9 9 9
9999 11 91 1l1
GlyT-1 c nebo lidského GlyT-2. Sekvence těchto GlyT-1 transportérů jsou popsány Kim a kol., Molec. Pharm. 45: 608-617, 1994, s výjimkou, že sekvence kódující extrémní N-zakončení GlyT-1 byla pouze dedukována z odpovídající sekvence odvozené od krysy. Tato N-terminální, protein kódující sekvence byla nyní potvrzena, že odpovídá sekvenci předpokládané Kimem a kol. Sekvence lidského GlyT-2 byla popsána Albertem a kol., patentová přihláška US, č. 08/700 013, podaná 20. srpna 1996, která je zde uváděna jako odkaz. Vhodné expresní vektory mj. zahrnují pRc/CMV (Invitrogen), Zap Express Vector (Stratagene Cloning Systems LaJolla, Ca; dále uváděn jako „Stratagene“), pBk/CMV nebo vektory pBk-RSV Stratagene), Bluescript II SK +/- Phagemid Vectors (Stratagene), LacSwitch (Stratagene), pMAM a pMAM neo (Clontech). Vhodný expresní vektor je schopný podporovat expresi GlyT DNA obsažené ve vhodné hostitelské buňce, výhodně nesavčí hostitelské buňce, která může být eukaryontní, fungální nebo prokaroyntní. Takové výhodné hostitelské buňky zahrnují amphibian, avian, fungal, insekt a reptilianové buňky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: 1-Methoxykarbonyl-2-fenyl-4-trimethylsilyl-1-buten-4-yn (C).
K roztoku octanu palladia (28 mg, 0,125 mmol) v bezvodém toluenu (5 ml) se přidá tris(2,6-dimethoxyfenyl)fosfin (55 mg, 0,125 mmol). Po 15 minutách se přidá roztok methylfenylpropiolátu (1,00 g, 6,24 mmol) v bezvodém toluenu (5 ml). Po dalších 5 minutách se přidá trimethylsilylacetylen (0,88 ml, 0,61 g, 6,24 mmol). Po 16 hodinách se reakční směs zahustí. Sloupcovou chromatografií (10% ethylacetát/hexany) se získá enyn C (1,39 g, 86 %) ve formě žlutého oleje. C: 1H NMR CDCb, 300 MHz)
0,21 (s, 9H), 3,62 (s, 3H), 6,34 (s, 1H), 7,33-7,44 (m, 5H).
Příklad 2: 1-Hydroxy-3-fenyl-5-trimethylsilyl-2-penten-4-yn
Roztok esteru C (1,30 g, 5,03 mmol) v bezvodém toluenu (20 ml) se ochladí v lázni suchého ledu a acetonu. Potom se přidá 1,0 M roztok diizobutylaluminiumhydridu v toluenu (12,6 ml, 12,6 mmol). Po 5 minutách se chladící lázeň odstaví. Po dalších 15 minutách se reakční směs znovu ochladí v ledové lázni. Reakce se zastaví přidáním celitu a dekahydrátu síranu sodného. Kaše se zředí ethylacetátem a filtruje *· ·· V# ·*>· to# to· • tototo · · · · to * to «#· ♦ · ·· t ·· · • toto· ««· to··· · • tototo ···· • •«to ·· toto tototo toto · to«« se přes celit. Filtrační koláč se promyje třikrát s ethylacetátem. Filtrát se promyje vodou a solankou, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje a získá í
meziproduktový alkohol (0,821 g, 71 %) ve formě žlutého oleje: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 0,20 (s, 9H), 1,40 (t, 1H), 4,31 (dd, 2H), 6,37 (t, 1H), 7,33-7,37 (m, 5H).
Příklad 3: 1-Brom-3-fenyl-5-trimethylsilyl-2-penten-4-yn (D).
Roztok shora uvedeného alkoholu (0,82 g, 3,56 mmol) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) se ochladí v lázni suchého ledu a acetonitrilu. Potom se přidá trifenylfosfin (1,40 g, 5,34 mmol) a N-bromsukcinimid (0,95 g, 5,34 mmol). Po 30 minutách se reakce zastaví nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Reakční směs se rozdělí mezi nasycený hydrogenuhličitan sodný a dichlormethan. Organická fáze se promyje solankou, suší se (síran sodný), filtruje se a po zahuštění se získá surový allylický bromid D, který se použije přímo v příštím stupni.
Příklad 4: terc-Butylester N-(3-fenyl-5-(trimethylsilyl)-2-penten-4-yn-1-yI)sarkosinu (E).
K roztoku shora uvedeného bromidu v bezvodém acetonitrilu (15 ml) se přidá hydrochlorid terc-butyl sarkosinu (0,71 g, 3,90 mmol), uhličitan draselný (4,91 g, 35,5 mmol) a jodid draswelný (2,95 g, 17,8 mmol). Po 16 hodinách se reakční směs filtruje přes celit. Filtrační koláč se promyje ethylacetátem. Filtrát se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje. Sloupcovou chromatografii (25% ethylacetát/hexany) se získá produkt E (0,74 g, 58 % ve dvou stupních) ve formě světle žlutého oleje. E: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz), 0,19 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 2,32 (s,
3H), 3,10 (s, 2H), 3,31 (d, 2H), 6,33 (t, 1H), 7,26-738 (m, 5H).
Příklad 5: terc-Butylester N-(3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (F).
K roztoku shora uvedené sloučeniny (0,74 g, 2,06 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá uhličitan draselný (1,42 g, 10,3 mmol). Po 20 minutách se reakční směs vlije do vody a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se (síran sodný), filtrují se a po zahuštění se získá terminální acetylen *9 • * 2 ·
9 ·
9*99
9
F (0,58 g, 99 %) ve formě šedobílé pevné látky. F: 1H NMR (CDCb, 300 MHz) 1,41 (s, 9H), 2,33 (s, 3H), 2,96 (s, 1H), 3,10 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 6,37 (t, 1H), 7,26-7,39 (m, 5H).
«· ·· ·ι> ···· • ♦ 9 · · · · • · · 9 9 999 * 9·« · · · « • 9 9 9 9 ·>«· ·· 99 ·♦·
Příklad 6-1:
terc-Butylester N-(5-(4-fluorfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosinu, (G).
K roztoku terminálního acetylenu F (50 mg, 0,175 mmol) v triethylaminu (2 ml) se přidá 4-fluorjodbenzen (26 μΙ, 51 mg, 0,228 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (20 mg, 0,0175 mmol) a jodid měcfný (10 mg, 0,0525 mmol). Po 16 hodinách se reakční směs zředí dichlormethanem a filtruje se. Filtrát se zahustí. Sloupcovou chromatografií (25% ethylacetát/hexany) se získá acetylen G (51 mg, 77 %) ve formě žlutého oleje. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,42 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 3,13 (s, 2H), 3,36 (d, 2H), 6,37 (t, 1H), 7,00 (dd, 2H), 7,26-7,44 (m, 7H).
Podobným způsobem se připraví z meziproduktu F a 1,3 ekvivalentů odpovídajícího aryljodidu za podmínek popsaných shora následující sloučeniny:
6-2: terc-Butylester N-(5-(2-fluorfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 2-fluorjodbenzenu a získá se 45 mg (68 %) žlutého oleje. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,42 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 3,39 (d, 2H), 6,43 (t, 1H), 7,06 (dd, 2H), 7,24-7,44 (m, 7H).
6-3: terc-Butylester N-(5-(2,4-difluorfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 2,4-difluorjodbenzenu a získá se 49 mg (70 %) žlutého oleje. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,42 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 3,13 (s, 2H), 3,38 (d, 2H), 6,42 (t, 1H), 6,83 (dd, 2H), 7,26-7,44 (m, 6H).
6-4: terc-Butylester N-(5-(3-nitrofenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 3-nitrojodbenzenu a získá se 73 mg (102 %) • · · · • · · · • I • 4 » · · · žlutého oleje. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,42 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 3,13 (s, 2H), 3,38 (d, 2H), 6,45 (t, 1H), 7,26-7,40 (m, 5H), 7,48 (dd, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 8,13 (d, 1H), f
8,27 (s,1H).
6-5: ter-Butylester N-(5-(4-nitrofenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G). Připraví se podobným způsobem z 4-nitrojodbenzenu a získá se 31 mg (44 %) žlutého oleje. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,42 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 3,38 (d, 2H), 6,47 (t, 1H), 7,34-7,43 (m, 5H), 7,57 (d, 2H), 8,17 (d, 2H).
6-6: terc-Butylester N-(3-fenyl-5-(2-thiomethylfenyl)-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 2-thiomethyljodbenzenu a získá se 19 mg (26 %) žlutého oleje. 1H NMR (CDCI3) 1,42 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,14 (s, 2H),
3,39 (d, 2H), 6,45 (t, 1 H), 7,06 (dd, 1 H), 7,14 (d, 1H), 7,24-7,40 (m, 6H), 7,46 (d,
1H).
6-7: terc-Butylester N-(5-(4-chlorfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 4-chlorjodbenzenu a získá se 52 mg (75 %) žlutého oleje. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,42 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 3,13 (s, 2H), 3,36 (d, 2H), 6,38 (t, 1H), 7,26-7,39 (m, 9H).
6-8: terc-Butylester N-(5-(4-izopropylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 4-izopropyljodbenzenu a získá se 38 mg (53 %) žlutého oleje. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,23 (d, 6H), 1,42 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 2,89 (hept, 1H), 3,13 (s, 2H), 3,36 (d, 2H), 6,36 (t, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,26-7,42 (m, 7H).
6-9: terc-Butylester N-(5-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 · yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 3,5-bis(trifluormethyl)jodbenzenu a získá se 40 mg (46 %) žlutého oleje. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,42 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 3,14 • · · · · (s, 2H), 3,38 (d, 2H), 6,47 (t, 1H), 7,26-7,44 (m, 5H), 7,77 (s, 1H), 7,86 (s, 2H).
• í
6-10: terc-Butylester N-(3,5-difenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z jodbenzenu a získá se 46 mg (33 %) žlutého oleje. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,42 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 3,13 (s, 2H), 3,36 (d, 2H), 6,38 (t, 1H), 7,26-7,46 (m, 10H).
6-11: terc-Butylester N-(3-fenyl-5-(4-thiomethylfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 4-thiomethyljodbenzenu a získá se 30,0 mg (70 %) žlutého oleje.
6-12: terc-Butylester N-(3-fenyl-5-(4-methylfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 4-methyljodbenzenu a získá se 33 mg (85 %) žlutého oleje.
6-13: terc-Butylester N-(5-(3-thiofen)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu,(G).
Připraví se podobným způsobem z 3-jodthiofenu a získá se 30 mg (78 %) hnědého oleje.
6-14: terc-Butylester N-(3-fenyl-5-(4-terc-butylfenyl)-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z terc-butyljodbenzenu a získá se 38,0 mg (86 %) žlutého oleje.
6-15: terc-Butylester N-(5-(4-methoxyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 4-methoxyjodbenzenu a získá se 31,0 mg (73 %) žlutého oleje.
···· ·· ·· ··· ·· ····
6-16: terc-Butylester N-(5-(2-izopropylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 2-izopropyljodbenzenu a získá se 27,0 mg (64 %) jantarového oleje.
6-17: terc-Butylester N-(5-(4-difenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z bifenyljodbenzenu a získá se 260 mg (85 %) žlutého oleje.
6-18: terc-Butylester N-(5-(4-trifluormethylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 4-trifluormethyljodbenzenu a získá se 240 mg (80 %) žlutého oleje.
6-19: terc-Butylester N-(5-(4-benzylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 4-benzyljodbenzenu a získá se 240 mg (80 %) světle žlutého oleje.
6-20: terc-Butylester N-(5-(4-ethylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 4-ethyljodbenzenu a získá se 240 mg (88 %) produktu. 6-20: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,22 (t, 3H), 1,43 (s, 9H), 2,36 (s, 3H),
2,63 (q, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,36 (d, 2H), 6,37 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,26-7,43 (m, 7H).
6-21: terč. Butylester N-(5-(4-n-propylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 4-n-propyljodbenzenu a získá se 240 mg (85 %) produktu: 6-21 : 1H NMR (CDCI3l 300 MHz) 0,93 (t, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,57 (sextet, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,37 (d, 2H), 6,37 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), • · · · • * · ·
7,24-7,43 (m, 7H).
• f
6-22; terc-Butylester N-(5-(4-n-butylfenyl)-3-fenyl-2-pentpn-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 4-n-butyljodbenzenu a získá se 260 mg (89 %) žlutého oleje.
6-23: terc.Butylester N-(5-(4-n-pentylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 4-n-pentyljodbenzenu a získá se 240 mg (79 %) žlutého oleje.
6-24: terc-Butylester N-(5-(4-fenoxyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 4-fenoxyjodbenzenu a získá se 34,7 mg (56 %) žlutého filmu.
6-25: terc-Butylester N-(5-(1-naftyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 1-jodnaftalenu a získá se 35,8 mg (63,5 %) produktu. 6-25:1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,43 (s, 9H), 2,40 (s, 3H), 3,17 (s, 2H),
3,42 (d, 2H), 6,53 (t, 1H), 7,33-7,57 (m, 8H), 7,67 (d, 1H), 7,75-7,85 (m, 2H), 8,30 (d, 1H)
6-26: terc-Butylester N-(5-(4-methyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 4-methyljodbenzenu a získá se 34,7 mg (88 %) světle žlutého oleje.
6-27: terc-Butylester N-(5-(3-izopropylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 3-izoproipyljodbenzenu a získá se 17,6 mg (42 %) produktu. 6-27:1H NMR (CDCb, 300 MHz) 1,23 (d, 6H), 1,42 (s, 9H), 2,36 (s, • · • · ·· 4 4 4 4 · 4 4 4 ···· 4 4 · 4 · 4 ·· · · · · · · 4 4 ί *: ;
4444 44 44 444 4 · 4
3Η), 2,87 (septet, 1 Η), 3,13 (s, 2Η), 3,36 (d, 2H), 6,38 (t, 1H), 7,15-7,42 (m, 8H),
7,70-7,71 (m, 1H) t
6-28: terc-Butylester N-(5-(2-naftyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 2-jodnaftalenu a získá se 30,0 mg (69 %) bezbarvého oleje.
6-29: terc-Butylester N-(5-(3,4-dimethylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 3,4-dimethyljodbenzenu a získá se 46 mg (98 %) žlutého filmu.
6-30: terc-Butylester N-(5-(2-izopropylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 2-izopropyljodbenzenu a získá se 27,0 mg (64 %) jantarového oleje.
6-31: terc-Butylester N-(5-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 3,4-methylendioxyjodbenzenu a získá se 40 mg (94 %) žlutého oleje.
6-32: terc-Butylester N-(5-(4-pyrrolylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 4-pyrrolyljodbenzenu a získá se 41,0 mg (92 %) žlutého oleje.
6-33: terc-Butylester N-(5-(4-trifluormethoxyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 yl)sarkosinu, (G).
• · · · · > · · · toto ···· ·· · · • to « * to to • · · · · · to • toto·· · • · · · · ··· ·· ····
Připraví se podobným způsobem z 4-trifluormethoxyjodbenzenu a získá se 28,5 mg (61 %) produktu. 6-33:1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,42 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 3,13 (s, 2H), 3,36 (d, 2H), 6,39 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,26-7,39 (d, 2H), 7,46 (d, 2H).
6-34: terc-Butylester N-(5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z 3,4-dimethoxyjodbenzenu a získá se 35,0 mg (80 %) bezbarvého oleje.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny z meziproduktu F a 1,3 ekvivalentů odpovídajícího aryljodidu zpracovaných za podmínek uvedených shora:
6-35: terc-Butylester N-(5-(2-chinolin)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin, (G).
Připraví se podobným způsobem z 2-jodchinolinu.
6-36: terc-Butylester N-(5-(indanyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z jodindanu.
Příklad 7-1: N-(5-(4-Fluorfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin, (H).
Roztok terc-butylesteru 6-1 (51 mg, 0,135 mmom) v 96% kyselině mravenčí se zahřívá na 40 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí a koncentruje. Zbytek se přenese do dichlormethanu a nechá se projít extrakční trubkou se 2 g pevné fáze, eluuje se dichlormethanem, potom ethylacetátem a poté methanolem. Methanolová frakce se zahustí a získá se aminokyselina 7-1 (39 mg, 90 %) ve formě bezbarvé pěny. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 2,72 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,92 (d, 2H), 6,38 (t, 1H),
6,98 (dd, 2H), 7,26-7,42 (m, 7H). HRMS vypočteno 324,1400, nalezeno 324,1386.
Podobným způsobem se připraví z odpovídajícího meziproduktu zpracovaného podle podmínek uvedených shora následující sloučeniny:
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999 • * · · • 9 9 9 • 9 9
9 99 9
7-2: N-(5-(2-Fluorfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-2 a získá se 31 mg (81 %) bezbarvé pěny. 1H NMR (CDCb, 300 MHz) 2,68 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,90 (s, 2H),
6,43 (s, 1H), 7,05 (dd, 2H), 7,23-7,42 (m, 7H). HRMS vypočteno 324,1400, nalezeno 324,1408.
7-3: N-(5-(2,4-Difluorfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-3 a získá se 34 mg (82 %) bezbarvé pěny. 1H NMR (CDCb, 300 MHz) 2,70 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,91 (s, 2H),
6,42 (s, 1H), 6,78 (dd, 2H), 7,26-7,38 (m, 6H). HRMS vypočteno 342,1306, nalezeno 342,1333.
7-4: N-(5-(3-Nitrofenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-4 a získá se 42 mg (68 %) bezbarvé pěny. 1H NMR (CDCb, 300 MHz) 2,72 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,94 (d, 2H),
6.50 (t, 1H), 7,26-7,48 (m, 6H), 7,70 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,22 (s, 1H). HRMS vypočteno 351,1345, nalezeno 351,1353.
7-5: N-(5-(4-Nitrofenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-5 a získá se 21 mg (80 %) bezbarvé pěny. 1H NMR (CDCb, 300 MHz) 2,66 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,85 (d, 2H),
6.51 (s, 1H), 7,26-7,53 (m, 5H), 7,54 (d, 2H), 8,14 (d, 2H).
7-6: N-(3-Fenyl-5-(2-thiomethylfenyl)-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-6 a získá se 14 mg (87 %) bezbarvé pěny. 1H NMR (CDCb, 300 MHz) 2,42 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,48 (s, 2H),
3,88 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,12-7,68 (m, 9H).
7-7: N-(5-(4-Chlorfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin, (H).
• · • · • · · · • •Μ
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-7 a získá se 40 mg (90 %) bezbarvé pěny. 1H NMR (CDCR, 300 MHz) 2,68 (s, 3H), 3, 48 (s, 2H), 3,87 (s, 2H),
6.39 (s, 1H), 7,24-7,37 (m, 9H). HRMS vypočteno 340,1104, nalezeno 340,1097.
7-8: N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-8 a získá se 32 mg (99 %) bezbarvé pěny. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,21 (d, 6H), 2,65 (s, 3H), 2,86 (hept, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,86 (d, 2H), 6,36 (t, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,26-7,36 (m, 7H). HRMS vypočteno 348,1964, nalezeno 348,1998.
7-9: N-(5-(3,5-Bis(trifluormethyl)fenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-9 a získá se 26 mg (76 %) bezbarvé pěny. 1H NMR (CDCI3| 300 MHz) 2,67 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,87 (d, 2H),
6,52 (t, 1H), 7,26-7,40 (m, 5H), 7,77 (s, 1H), 7,83 (s, 2H). HRMS vypočteno 442,1242, nalezeno 442,1173.
7-10: N-(3,5-Difenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-10 a získá se 18 mg (46 %) bezbarvé pěny. 1H NMR (CDCfe, 300 MHz) 2,69 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,89 (d, 2H),
6.40 (t, 1H), 7,26-7,44 (m, 10H). HRMS vypočteno 306,1494, nalezeno 306,1432.
7-11: N-(5-(4-Difenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-17 a získá se 220,0 mg (97 %) žluté pevné látky.
7-12: N-(5-(4-Trifluormethylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-18 a získá se 200 mg (96 %) žlutého filmu.
• ··· • · • · · · toto
7-13; N-(5-(4-Benzylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
to· toto»* • to * • · · · · • · · to to ·
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-19 a získá se 190,0 mg (87 %) světle žluté pevné látky.
7-14; N-(5-(4-Ethylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-20 a získá se 176,1 mg (86 %) zeleno šedé pevné látky.
7-15: N-(5-(4-n-Propylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-21 a získá se 190,9 mg (93 %) oranžově bílé pevné látky.
7-16; N-(5-(4-n-Butylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-22 a získá se 206,0 mg (91 %) žluté pevné látky.
7-17: N-(5-(4-n-Pentylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-23 a získá se 204,4 mg (98 %) žluté pevné látky.
7-18: N-(5-(4-Fenoxyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-24 a získá se 33,0 mg (100 %) světle žluté pevné látky.
7-19: N-(5-(1-Naftyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin, (H).
frfr · * * fr frfr • · · · · • · • · ·· frfr ♦ frfr · frfr fr fr · · · • frfr • · frfrfrfr
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-25 a získá se 25,4 mg (82 %) žlutého oleje.
7-20: N-(5-(4-Methyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-26 a získá se 12,6 mg (55 %) žluté pevné látky.
7-21: N-(5-(3-lzopropylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-27 a získá se 12,6 mg (83 %) zeleno hnědého oleje.
7-22: N-(5-(2-Naftyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-28 a získá se 25,1 mg (97 %) žluté pevné látky.
7-23: N-(5-(3,4-Dimethylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-29 a získá se 33,2 mg (97 %) světle žluté pevné látky.
7-24: N-(5-(2-lzopropylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-30 a získá se 15,2 mg (66 %) vločkovité žluté pevné látky.
7-25: N-(5-(3,4-Methylendioxyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-31 a získá se 9,5 mg (31 %) šedobílé pevné látky.
7-26: N-(5-(4-Pyrrolylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
·♦ · • fr ♦ frfr •« frfr • frfr · • · · • frfrfr ♦ · • · · · frfr
• fr · · fr · · · frfr fr • frfr frfrfr • · frfrfrfr
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-32 a získá se 24,1 mg (68 %) r
žluté pevné látky.
7-27: N-(5-(4-Trifluormethoxyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-33 a získá se 23,0 mg (92 %) žluté pevné látky.
7-28: N-(5-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-34 a získá se 25,7 mg (86 %) žluté pevné látky.
Podobným způsobem se připraví z odpovídajícího meziproduktu zpracovaném za podmínek popsaných shora následující sloučeniny:
7-29: N-(5-(2-Chinolin)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin
Připraví se podobným způsobem z 6-35.
7-30: N-(5-(lndanyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin
Připraví se podobným způsobem z 6-36.
Příklad 8-1: N-(3-Fenyl-5-(4-thiomethylfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin, (H).
Roztok terc-butylesteru 6-11 G(vi) (30,0 mg, 0,0736 mmol) v 96% kyselině mravenčí se zahřívá na 50 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí a koncentruje.
Zbytek se přenese do dichlormethanu a převede se přes extrakční trubku, osahující 2 g pevné fáze, poté se eluuje dichlormethanem, poté ethylacetátem a poté methanolem. Methanolová frakce se zahustí a získá se aminokyselina 8-1 (14,9 mg, 58 %) ve formě světle žluté pevné látky.
Podobným způsobem se připraví z odpovídajícího meziproduktu za podmínek popsaných shora následující sloučeniny:
00 ·0 0
0 0
0 0
0 0
000« ·
«« « 0 0 0
0 0 • 000
0 • 00« 0 0 * · • «
8-2: N-(5-(4-Methylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-12 a získá se 30,0 mg (91 %) světle žluté pevné látky.
8-3: N-(3-Fenyl-5-(3-thiofen)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-13 a získá se 22,0 mg (87 %) hnědé pevné pěny.
8-4: N-(3-Fenyl-5-(4-terc-butylfenyl)-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin, (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 6-14 a získá se 22,9 mg (66 %) světle žluté pevné látky.
Příklad 9: terc-Butylester N-(5-(4-bromfenyl)-3-fenyl-2-penten-4yn-1-yl)sarkosinu, (S)
K roztoku terminálního acetylenu F (3,25 g, 11,4 mmol) v EtsN (75 ml) se přidá 4bromjodbenzen (4,19 g, 14,8 mmol), Pd(PPh3)4 (1,32 g, 1,14 mmol) a Cul (0,65 g,
3,42 mmol). Směs se míchá přes noc a zahustí se. Sloupcovou chromatografií (10% EtOAc/hexany) se získá bromid S (3,84 g, 76 %) ve formě žlutého oleje.
Příklad 10-1: terc-Butylester N-(5-(4-(3-furyl)fenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1yl)sarkosinu, (G').
K roztoku bromidu S (3,84 g, 8,72 mmol) v DME (25 ml) se přidá kyselina 3furanboronová (1,47 g, 13,1 mmol), Pd(PPh3)4 (1,01 g, 0,872 mmol) a 2M NažCOs (25 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu, ochladí se a rozdělí se mezi EtOAc a vodu. Organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO4), filtruje se a zahustí. Sloupcovou chromatografií (10-12,5% EtOAc/hexany) se získá ester G' (2,62 g, 78 %) ve formě žlutého oleje.
Φ Φ φφ φφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφφ φφφφ φφφ φφφφφ φφ φ φ φφφ φφφ φφφφ φ φ φφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φφφφ
Podobným způsobem se připraví z odpovídající kyseliny boronové za podmínek uvedených shora následující sloučeniny:
10-2: terc-Butylester N-(5-(4-(3-thiofen)fenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosinu, (G-)·
Připraví se podobným způsobem z 3-thiofenboronové kyseliny a získá se 21,0 mg (46 %) bezbarvého filmu.
Podobným způsobem se připraví z odpovídající kyseliny boronové za podmínek uvedených shora následující sloučeniny:
10-3: terc-Butylester N-(5-(4-(4-methyl-3-thíofen)fenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 yl)sarkosinu
Připraví se podobným způsobem z S a 4-methyl-3-thiofenboronové kyseliny.
10-4: terc-Butylester N-(5-(4-(4-methyl-3-furyl)fenyl)-3-fenyl-2-penten-4yn-1 yl)sarkosinu
Připraví se podobným způsobem z S a 4-methylfuranboronové kyseliny.
10-5: terc-Butylester N-(5-(4-(cyklohexyl)fenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosinu
Připraví se podobným způsobem z S a cyklohexyl boronové kyseliny.
10-6: terc-Butylester N-(5-(4-(cyklopentyl)fenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosinu
Připraví se podobným způsobem z S a cyklopentylboronové kyseliny.
Příklad 11-1: N-(5-(4-(3-Furyl)fenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin, (H1).
Ester G' (2,62 g, 6,13 mmol) se rozpustí v 96% kyselině mravenčí (26 ml). Roztok se • ft ftftft · • « • · ft · ft ftft • · · ftft ftftft ftftft · « • ftftft ftft ft · • ft ftft ft ftft • · • ftft • ftft • ft ftftftft ft zahřívá přes noc na 40 °C a potom se zahustí. Sloupcovou chromatogrfaií (0-8% MeOH/CH2CI2) se získá žlutá pevná látka. Triturací s MeOH se získá čistá sloučenina H' (0,78 %, 34 %) ve formě bílé pevné látky..Konverze 11-1 na odpovídající sodnou sůl se provede suspendováním 11-1 v methanolu a přidáním 1 ekvivalentu 6M hydroxidu sodného. Roztok se potom koncentruje a zbytek se trituruje s izopropanolem a získá se bílá pevná látka.
Podobným způsobem se získají z odpovídajícího meziproduktu zpracovaném za podmínek popsaných shora následující sloučeniny:
11-2: N-(5-(4-(3-Thiofen)fenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin, (H').
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 10-2 a získá se 11,7 mg (59 %) šedobílé pevné látky.
11-3: N-(5-(4-(4-Methyl-3-thiofen)fenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
Připraví se podobným způsobem z 10-3.
-4: N-(5-(4-(4-Methyl-3-furyl)fenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
Připraví se podobným způsobem z 10-4.
-5: N-(5-(4-(Cyklohexyl)fenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin
Připraví se podobným způsobem z 10-5.
-6: N-(5-(4-(Cyklopentyl)fenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin Připraví se podobným způsobem z 10-6.
Příklad 12-1: Ethyl 4-(trifluormethyl)fenylpropiolát (A).
K roztoku 4-jodbenzotrifluoridu (256 mg, 0,941 mmol) v triethylaminu (2,5 ml) se přidá ethylpropiolát (0,124 ml, 120 mg, 1,2 mmol), Pd(PPh3)4 (109 mg, 0,0941 mmol)
• to toto toto tototo· • toto to to · * to· to to ···« • ··· « to · · • ···» ·· • · ··· to a Cul (54 mg, 0,282 mmol). Po 24 hodinách se reakční směs zahustí. Sloupcovou chromatografii (10% EtOAc/hexany) se získá 12-1 (149 mg, 65 %) ve formě t
bezbarvého oleje.
Podobným způsobem se připraví z odpovídajícího aryljodidu a 1,3 ekvivalentů ethylpropiolátu zpracovaných za podmínek popsaných shora následující sloučeniny:
12-2: Ethyl 4-fluorfenylpropiolát (A).
Připraví se podobným způsobem z 4-fluorjodbenzenu a získá se 33 mg (4 %) bezbarvé pevné látky.
12-3: Ethyl 2-fluorfenylpropiolát (A).
Připraví se podobným způsobem z 2-fluorjodbenzenu a získá se 3,46 g (93 %) bezbarvé pevné látky.
12-4: Ethyl 4-chlorfenylpropiolát (A).
Připraví se podobným způsobem z 4-chlorjodbenzenu a získá se 4,60 g (100 %) bezbarvé pevné látky.
12-5: Ethyl 2-chlorfenylpropiolát (A).
Připraví se podobným způsobem z 2-chlorjodbenzenu a získá se 7,64 g (100 %) žluté kapaliny.
12-6: Ethyl 3-thienylpropiolát (A).
Připraví se podobným způsobem z 3-thienyljodbenzenu a získá se 90 mg (53 %) žluté pevné látky.
12-7: Ethyl 4-methoxyfenylpropiolát (A).
44 • 4 4 4
4 ·
444
4
4 4 Μ
4
4 « 4 • 4
4 *4 44
4 4 4 · ·
4 4 4
4 4
4444
Připraví se podobným způsobem z 4-methoxyjodbenzenu a získá se 117 mg (13 %) bezbarvého oleje.
« «
444
Příklad 13-1:1-Ethoxykarbonyl-2-(4-(trifluormethyl) fenyl)-4-trimethylsilyl-1-buten-4yn (C).
K roztoku Pd(OAc)2 (2,6 mg, 0,0115 mmol) v PhMe (2 ml) se přidá tris(2,6dimethoxyfenyl)fosfin (5,1 mg, 0,0115 mmol). Po 15 minutách se přidá roztok 12-1 (117 mg, 0,573 mmol) v PhMe (3 ml). Po 5 minutách se přidá (trimethylsilyl)acetylen (0,081 ml, 56 mg, 0,573 mmol). Po 21 hodinách se reakční směs zahustí. Sloupcovou chromatografii (10% EtOAc/hexany) se získá 13-1 (144 mg, 83 %) ve formě žlutého oleje.
Podobným se připraví z odpovídajícího propiolátového meziproduktu zpracovaného za podmínek popsaných shora následující sloučeniny.
13-2: 1 -Ethoxykarbonyl-2-(4-fluorfenyl)-4-trimethylsilyl-1-buten-4-yn (C).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 12-2 a získá se 29 mg (58 %) žlutého oleje.
13-3: 1 -Ethoxykarbonyl-2-(2-fluorfenyl)-4-trimethylsilyl-1 -buten-4-yn (C).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 12-3 a získá se 4,19 g (80 %) žlutého oleje.
13-4: 1 -Ethoxykarbonyl-2-(4-chlorfenyl)-4-trimethylsilyl-1 -buten-4-yn (C).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 12-4 a získá se 4,04 g (60 %) hnědého oleje.
13-5: 1 -Ethoxykarbonyl-2-(2-chlorfenyl)-4-trimethylsilyl-1 -buten-4-yn (C).
9 · · ** ··* ti *9 » · • tititi » ti ti · ti * ti _ _ ti ti ti ti ti tititi ti ti 9 · »♦· tititi «tititi #
-7 / · titititi··· • •«ti titi titi titi» titi ti···
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 12-5 a získá se 10,4 g (93 %) hnědého oleje.
• (
13-6: 1 -Ethoxykarbonyl-2-(3-fluorfenyl)-4-trimethylsilyl-1 -buten-4-yn (C).
Připraví se podobným způsobem z komerčně dostupného meziproduktu ethyl 3fluorfenylpropiolátu a získá se 0,73 g (85 %) žlutého oleje.
13-7: 1-Ethoxykarbonyl-2-(3-thienyl)-4-trimethylsilyl-1-buten-4-yn (C).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 12-6 a získá se 123 mg (90 %) žlutého oleje.
13-8: 1 -Ethoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-trimethylsilyl-1 -buten-4-yn (C).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 12-7 a získá se 144 mg (83 %) žlutého oleje.
Příklad 14-1: 1 -Hydroxy-3-(4-(trifluormethyl)fenyl)-5-trimethylsilyl-2-penten-4-yn.
Roztok 13-1 (144 mg, 0,476 mmol) v bezvodém PhMe (2 ml) se ochladí v lázni suchého ledu a acetonu. Potom se po kapkách přidá 1,0 M roztok DIBAL-H v PhMe (1,2 ml, 1,12 mmol). Po 5 minutách chlazení se lázeň odstaví. Po dalších 15 minutách se reakční směs ochladí v ledové lázni a k zastavení reakce se přidá celit a Na2SO4.10H2O. Reakční směs se filtruje přes celit. Filtrát se zahustí. Sloupcovou chromatografii (20% EtOAc/hexany se získá 14-1 (114 mg, 92 %) ve formě žlutého oleje.
Podobným způsobem se připraví z odpovídajících esterových meziproduktů za podmínek popsaných shora následující sloučeniny:
14-2: 1 -Hydroxy-3-(4-fluorfenyl)-5-trimethylsilyl-2-penten-4-yn.
«· '·· frfr frfr·· • · » * · · · • fr · 9 · frfrfr Π frfrfr frfr · fr fr 1 fr frfrfr fr I • frfrfr frfr frfr frfrfr
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 13-2 a získá se 19 mg (80 %) bezbarvého oleje.
t
14-3:1 -Hydroxy-3-(2-fluorfenyl)-5-trimethylsilyl-2-penten-4-yn.
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 13-3 a získá se 2,65 g (74 %) žlutého oleje.
14-4: 1 -Hydroxy-3-(4-chlorfenyl)-5-trimethylsilyl-2-penten-4-yn.
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 13-4 a získá se 2,16 g (62 %) žlutého oleje.
14-5: 1 -Hydroxy-3-(2-chlorfenyl)-5-trimethylsilyl-2-penten-4-yn.
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 13-5 a získá se 4,86 g (54 %) žlutého oleje.
14-6: 1 -Hydroxy-3-(3-fluorfenyl)-5-trimethylsilyl-2-penten-4-yn.
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 13-6 a získá se 0,47 g (74 %) světle žlutého oleje.
14-7: 1 -Hydroxy-3-(3-thienyl)-5-trimethylsilyl-2-penten-4-yn.
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 13-7 a získá se 56 mg (77 %) žlutého oleje.
14-8: 1-Hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-5-trimethylsilyl-2-penten-4-yn.
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 13-8 a získá se 114 mg (92 %) žlutého oleje.
·· frfr frfr · • · • « • · frfr frfrfrfr
Příklad 15-1: terc-Butylester N-(3-(4-(trifluormethyl)fenyl)-5-(trimethylsilyl)-2-penten• · · I « · • · · ·
4-yn-1-yl)sarkosinu, (Ε).
Roztok 44-1 (115 mg, 0,385 mmol) v bezvodém CH2CI2 ,(4 ml) se ochladí v lázni suchého ledu a acetonitrilu. Potom se přidá PPh3 (152 mg, 0,578 mmol) a NBS (103 mg, 0,578 mmol). Po 40 minutách se přidá nasycený roztok NaHCO3. Reakční směs se rozdělí mezi CH2CI2 a nasycený NaHCO3. Organická fáze se promyje solankou, suší se (Na2SO4), filtruje se a po zahuštění se získá surový meziprodukt D (1-brom3-(4-(trifluormethyl)fenyl)-5-trimethylsilyl-2-penten-5-yn), který se použije přímo v dalším stupni.
K roztoku surového bromidu D (139 g, 0,385 mmol) v bezvodém MeCN (4 ml) se přidá hydrochlorid terc-butylsarkosinu (77 mg, 0,424 mmol), K2CO3 (532 mg, 3,85 mmol) a Kl (320 mg, 1,92 mmol). Po 24 hodinách se reakční směs vlije do vody a extrahuje se EtOAc. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (Na2SO4 filruje se a koncentruje. Sloupcovou chromatografií (15% EtOAc/hexany) se získá 15 1 (62 mg, 38 % během dvou stupňů) jako bezbarvý olej.
Podobným způsobem se připraví z odpovídajícího surového bromidu a podmínek popsaných shora následující sloučeniny:
15-2: terc-Butylester N-(3-(4-fluorfenyl)-5-(trimethylsilyl)-2-penten-4-yn-1 yl)sarkosinu, (E).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 14-2 a získá se 18 mg (63 % během dvou stupňů) bezbarvého oleje.
15-3: terc-Butylester N-(3-(2-fluorfenyl)-5-(trimethylsilyl)-2-penten-4-yn-1 yl)sarkosinu, (E).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 14-3 a získá se 3,24 g (81 % během dvou stupňů) žlutého oleje.
15-4: terc-Butylester N-(3-(4-chlorfenyl)-5-(trimethylsilyl)-2-penten-4-yn-1 yl)sarkosinu, (E).
• · · · · · • · • · · · • · · · • · · ·
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 14-4 a získá se 1,55 g (49 %) žlutého oleje.
15-5: terc-Butylester N-(3-(2-chlorfenyl)-5-(trimethylsilyl)-2-penten-4-yn-1 yl)sarkosinu, (E).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 14-5 a získá se 5,39 g (75 %) žlutého oleje.
15-6: terc-Butylester N-(3-(3-fluorfenyl)-5-(trimethylsilyl)-2-penten-4-yn-1 yl)sarkosinu, (E).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 14-6 a získá se 0,63 g (89 %) žlutého oleje.
15-7: terc-Butylester N-(3-(3-thienyl)-5-(trimethylsilyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (E).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 14-7 a získá se 61 mg (71 %) žlutého oleje.
15-8: terc-Butylester N-(3-(4-methoxyfenyl)-5-(trimethylsilyl)-2-penten-4-yn-1 yljsarkosinu, (E).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 14-8 a získá se 14 mg (10 %) žlutého oleje.
Příklad 16-1: terc-Butylester N-(3-(4-(trifluormethyl)fenyl)-2-penten-4-yn-1-yl) sarkosinu, (F).
K roztoku 15-1 (62 mg, 0,146 mol v MeOH (2 ml) se přidá K2CO3 (101 mg, 0,730 mmol). Po 15 hodinách se reakční směs vlije do vody a extrahuje se EtOAc. Organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO4), filtruje a o zahuštění se získá
16-1 (36 mg, 71 %) ve formě žlutého oleje.
• ftftft • · • ftftft « t • · · ft ·
Podobným způsobem se připraví z odpovídajících trimethylsilylových derivátů a za podmínek uvedených shora následující sloučeniny:
16-2: terc-Butylester N-(3-(4-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (F).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 15-2 a získá se 13 mg (93 %) žlutého oleje.
16-3: terc-Butylester N-(3-(2-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (F).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 15-3 a získá se 2,22 g (85 %) bezbarvého oleje.
16-4: terc-Butylester N-(3-(4-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (F).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 15-4 a získá se 0,80 g (76 %) žlutého oleje.
16-5: terc-Butylester N-(3-(2-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (F).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 15-5 a získá se 3,72 g (85 %) žlutého oleje.
16-6: terc-Butylester N-(3-(3-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (F).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 15-6 a získá se 0,42 g (83 %) světle žluté pevné látky.
16-7: terc-Butylester N-(3-(3-thienyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (F).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 15-7 a získá se 48 mg (96 %) žluté pevné látky.
·· · · • · · · • · • ·
16-8: terc-Butylester N-(3-(4-methoxyfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (F).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 15-8 a získá se 15 mg (136 %) žlutého oleje.
Příklad 17-1: terc-Butylester N-(5-(4-izopropylfenyl)-3-(4-(trifluormethyl)fenyl)-2penten-4-yn-1-yl)sarkosinu, (G).
K roztoku 16-1 (35 mg, 0,099 mmol) v triethylaminu (2 ml) se přidá 4jodizopropylbenzen (32 mg, 0,129 mmol), Pd(PPh3)4 (11 mg, 0,0099 mmol) a Cul (5,5 mg, 0,29 mmol). Po 18 hodinách se reakční směs koncentruje. Sloupcovou chromatografií (10% EtOAc/hexany) se získá 17-1 (40 mg, 86 %) ve formě bezbarvého oleje.
Podobným způsobem se připraví z 1,3 ekvivalentů vhodného aryljodidu a odpovídajícího alkynového meziproduktu podle podmínek popsaných shora následující sloučeniny:
17-2: terc-Butylester N-(5-(4-izopropylfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1 yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 16-2 a 4-izopropyljodbenzenu a získá se 14 mg (76 %) bezbarvého oleje.
17-3: terc-Butylester N-(5-(4-izopropylfenyl)-3-(2-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1 yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 16-3 a 4-izopropyljodbenzenu a získá se 440 mg (79 %) žlutého oleje.
17-4: terc-Butylester N-(5-(4-terc-butylfenyl)-3-(2-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1 yl)sarkosinu, (G).
·· ·· • ·· · ·· · to · · • · · • · · · · to
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 16-3 a 4-terc-butyljodbenzenu a získá se 500 mg (87 %) žlutého oleje.
• · · · · · • · to · • · · to · to • to to to to • · · · • · ···
17-5: terc-Butylester N-(5-(4-izopropylfenyl)-3-(4-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1 yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 16-4 a 4-izopropyljodbenzenu a získá se 0,50 g (88 %) světle žlutého oleje.
17-6: terc-Butylester N-(5-(4-terc-butylfenyl)-3-(4-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1 yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 16-4 a 4-terc-butyljodbenzenu a získá se 514 mg (83 %) světle žlutého oleje.
17-7: terc-Butylester N-(5-(4-izopropylfenyl)-3-(2-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1 yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 16-5 a 4-izopropyljodbenzenu a získá se 0,53 g (97 %) žlutého oleje.
17-8: terc-Butylester N-(5-(4-terc-butylfenyl)-3-(2-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1 yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 16-5 a 4-terc-butyljodbenzenu a získá se 0,52 g (92 %) žlutého oleje.
17-9: terc-Butylester N-(5-(4-izopropylfenyl)-3-(3-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1 yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 16-6 a 4-izopropyljodbenzenu a získá se 0,16 g (103 %) žlutého oleje.
17-10: terc-Butylester N-(5-(4-izopropylfenyl)-3-(3-thienyl)-2-penten-4-yn-1 -
• ·
• · · · · yl)sarkosinu, (G).
- ř
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 16-7 a ,4-izopropyljodbenzenu a získá se 54 mg (86 %) žlutého oleje.
17-11: terc-Butylester N-(5-(4-izopropylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl) sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 16-8 a 4-izopropyljodbenzenu a získá se 21 mg (129 %) bezbarvého oleje.
17-12: terc-Butylester N-(5-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-(3-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1 yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 16-6 a 3,4methylendioxyjodbenzenu a získá se 71,4 mg (106 %) hnědého oleje.
17-13: terc-Butylester N-(5-(4-ethylfenyl)-3-(2-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1 yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 16-5 a 4-ethyljodbenzenu a získá se 44,0 mg (110 %) světle žlutého oleje.
17-14: terc-Butylester N-(5-(4-propylfenyl)-3-(2-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1 yl)sarkosinu, (G).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 16-5 a 4-propyljodbenzenu a získá se 39,5 mg (96 %) světle žlutého oleje.
Příklad 18-1: N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(4-(trifluormethyl)fenyl)-2-penten-4-yn-1yl)sarkosin (H).
Roztok 17-1 (40 mg, 0,0849 mmol) v kyselině mravenčí (2 ml) se zahřívá na 40 °C • · po dobu 18 hodin. Reakční směs se koncentruje. Sloupcovou chromatografií (0 až
100% MeOH/CH2Cl2) se získá 18-1 (36 mg, 99 %) jako žlutý olej.
Podobným způsobem se připraví z odpovídajícího terc-butylesterového meziproduktu za podmínek uvedených shora následující sloučeniny:
18-2: N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 17-2 a získá se 13 mg (107 %) bezbarvého oleje.
18-3: N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(2-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 17-3 a získá se 379 mg (99 %) světle žlutého oleje.
18-4: N-(5-(4-terc-Butylfenyl)-3-(2-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 17-4 a získá se 434 mg (100 %) žlutého oleje.
18-5: N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(4-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 17-5 a získá se 436 mg (96 %) béžové pevné látky.
18-6: N-(5-(4-terc-Butylfenyl)-3-(4-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 17-6 a získá se 408 mg (88 %) béžové pevné látky.
18-7: N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(2-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 17-7 a získá se 438 mg (95 %) • to · · · · • · • « • tototo to ·· ♦ · ·»·· • ··· toto · • ··· ···· ·· ·· ··· ·· toto • toto · ·· · • · · • · · • · · * · · šedobílé pěny.
• t
18-8: N-(5-(4-terc-Butylfenyl)-3-(2-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 17-8 a získá se 448 mg (97 %) bezbarvé pěny.
18-9: N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(3-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 17-9 a získá se 0,12 g (93 %) bezbarvého oleje.
18-10: N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(3-thienyl)-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 17-10 a získá se 34 mg (72 %) žluté pevné látky.
18-11: N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 17-11 a získá se 14 mg (76 %) bezbarvého oleje.
18-12: N-(5-(3,4-Methylendioxyfenyl)-3-(3-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 17-12 a získá se 64,1 mg (88 %) oranžově-hnědého oleje.
18-13: N-(5-(4-Ethylfenyl)-3-(2-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin (H).
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 17-13 a získá se 30,1 mg (79 %) bezbarvého oleje.
18-14: N-(5-(4-Propylfenyl)-3-(2-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin (H).
·4
4 4 4
4 4 • 44 4
4 4 • · 4 4 4 4 • 4 4 4 4 · ·· ♦ · 4 · 4
4 4 4 4 ·
4 4 4 4
Připraví se podobným způsobem z meziproduktu 17-14 a získá se 13,9 mg (40 %) světle žlutého oleje.
4
4 4
4 4
4 · 4 ·
Příklad 20
Zkouška transportu pomocí GlyT-1
Tento příklad ilustruje způsob měření absorpce glycinu transfektovanými kulturními buňkami.
Buňky stabilně transfektovány s GlyT-1 C (viz Kim, a kol. Molecular Pharmacology, 45, 1994: 608-617) se promyly dvakrát pufrovým fyziologickým roztokem HEPES (HBS). Tyto buňky se potom inkubovaly 10 minut při 37 °C a poté se přidal roztok obsahující 50 nM [3H]glycinu (17,5 Ci/mmol) a buď (a) žádný potenciální konkurent, (b) 10 mM neradioaktivní glycin nebo (c) koncentrace kandidátového léčiva. Rozsah koncentrací kandidátového léčiva byl takový, aby se generovala data pro výpočet koncentrace vedoucí k 50% účinku (například IC50, což jsou koncentrace léčiva, inhibující adsorpci glycinu na 50 %). Tyto buňky byl y potom inkubovány dalších 10 minut při 37 °C a poté byly buňky odsáty a promyty třikrát směsí ledu a studeného HBS. Buňky byly sebrány, přidalo se scintilační činidlo, buňky byly protřepávány 30 minut a byla stanovena radioaktivita za použití scintilačního čítače. Data byla porovnána se stejnými buňkami, které byly kontaktovány nebo nebyly kontaktovány s kandidátovým činidlem, v závislosti na provedené zkoušce.
Sloučeniny podle vynálezu byly aktivní jako inhibitory GlyT-1.
Příklad 21
Zkouška vazby na receptory NMDA
Tento příklad ilustruje vazebné zkoušky k měření interakce sloučenin s glycinovým místem na NMDA receptor.
• φ
ΦΦ »·»♦ • · φφφφ
Přímá vazba [3H]glycinu k NMDA-glycinovému místu byla provedena podle metody, kterou popsal Grimwood a kol. Molecular Pharmacology, 41, 923-930 (1992);
Yoneda a kol., J. Neurochem, 62, 102-112 (1994).
*φ φφ • ♦ φ · φ φφφ φ φ φ φ φ · φ φ ♦ φφφ φφφφ φφ φ · φφ ♦ · φ φ φ · · ♦ φ φ φ φ ·
Vazebný test se provede v eppendorfových zkumavkách obsahujících 150 pg membránového proteinu a 50 nM [3H]glycin v objemu 0,5 ml. Nespecifická vazba se stanoví s 1mM glycinem. Léčivo se rozpustí ve zkušebním pufru (50 mM Tris-acetát, pH 7,4) nebo DMSO (finální koncentrace 0,1 %). Membrány se inkubují na ledu 30 minut a vázaný radioligand se oddělí od volného radioligandu filtrací na skleněných filtrech Whatman GF/B nebo odstředěním (18 000 x g, 20 minut). Filtry nebo pelety se promyjí třikrát rychle ledem chlazeným 5 mM Tris-acetátovým pufrem. Filtry se suší a vloží se do scintilačních zkumavek a počítají se. Pelety se rozpustí v roztoku směsi deoxycholátu a NaOH (0,1 N) přes noc, neutralizují se a scintilačním čítačem se stanoví radioaktivita.
Druhý vazebný test na NMDA-glycinové vazebné místo používá [3H]dichlorkynurenové kyseliny (DCKA) a membrán připraveným jak je popsáno shora. Viz. Yoneda a kol., J. Neurochem. 60, 634-645 (1993). Vazebná zkouška se provede jak je popsáno shora pro [3H]glycin shora s výjimkou, že k označení glycinového místa se použije [3H]DCKA. Finální koncentrace [3H]DCKA byla 10 nM a zkouška se prováděla 10 minut na ledu.
Třetí vazebný test použitý pro NMDA-glycinové místo používal nepřímé zkoumání afinity ligandů k místu měřením [3HJMK-801 (dizocilpin). Viz, Palmer a Burns, J. Neurochem. 62, 187-196 (1994). Příprava membrán pro test byla stejná jako shora. Vazebná zkouška umožňovala oddělenou detekci antagonistů a agonistů.
Třetí vazebný test byl prováděn k identifikaci antagonistů následovně: 100 pg membrán se vložilo do jamek 96-jamkové plotny spolu s glutamátem (10 μΜ) a glycinem (200 nM) a různými koncentracemi ligandu, který měl být testován. Zkouška byla zahájena přidáním 5 nM [3H]MK-801 (23,9 Ci/mmol), který se váže k iontovému kanálku spojenému s NMDA receptory. Konečný objem zkoušky byl 200 μΙ. Zkouška se prováděla 1 hodinu při teplotě místnosti. Vazebná radioaktivita se oddělila od » · volné filtrací za použití sklízeče TOMTEC. Antagonistická aktivita byla indikována snížením radioaktivity spojené s NMDA receptorem se zvýšením koncentrace t
testovaného ligandu.
Třetí vazebný test byl prováděn k identifikaci agonistů provedením testu jak je popsáno shora, s výjimkou, že koncentrace glycinu byla 200 nM. Agonistová aktivita byla indikována snížením radioaktivity spojené s NMDA receptorem se zvýšením koncentrace testovaného ligandu.

Claims (39)

  1. φ« φφφφ φφ φφ • φ φ φφφφ φ φ φφφ φ φ φ • φ φφφ* φ φ φ φ φφφ φφ φφφ φ· φφφφ
    1. Diarylenynový derivát obecného vzorce I:
    Vzorec I kde:
    Ari a Ar2 se nezávisle vyberou z arylových skupin, případně substituovaných až pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkyl, alkoxyskupina, cykloalkyl, cykloalkyloxyskupina, heterocykloalkyl, heterocykloalkyloxyskupina, alkanoyl, thioalkyl, arylalkyl, arylalkyloxyskupina, aryloxyalkyl, aryloxyalkoxyskupina, alkyl substituovaný cykloalkylem, alkyl substituovaný cykloalkyloxylem, alkoxyskupina substituovaná cykloalkylem, alkoxyskupina substituovaná cykloalkoxylem, alkyl substituovaný heterocykloalkylem, alkyl substituovaný heterocykloalkyloxylem, alkoxyskupina substituovaná heterocykloalkylem, alkoxyskupina substituovaná heterocykloalkyloxylem, thioaryl, arylakylthio, thioarylalkyl, arylalkylthioalkyl, halo, NO2, CF3, CN, OH, alkylendioxyskupina, SO2NRR', NRR', CO2R (kde Ra R' jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří H a alkyl) a druhá arylová skupina, která může být substituována jak je uvedeno shora;
    Ri je vybráno ze skupiny, kterou tvoří H a alkyl;
    R2 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří H, alkyl a benzyl;
    R3 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří CO2R, CONRR', CONH(OH), COSR,
    SO2NRR', PO(OR)(OR') a tetrazolyl, kde R a R'jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H a alkyl;
    a jejich sůl, solvát nebo hydrát.
    0 0 0
    0 0 • 0 • 0 0 ·
    0 000 0 0 • · · 0000 00
    00 00
    0 0 0 0
    0 0 0
    0 0 0 ·
    0 0 0
    00 0000
  2. 2. Diarylenyn podle nároku 1 obecného vzorce I, kde An je arylová skupina, í
    případně substituovaná až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, NOž, CF3, CN, OH, SO2NRR', NRR' a CO2R (kde R a R' jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří H a alkyl) a substituent obecného vzorce R-(X)n-, kde n je 0 nebo 1;
    Xje CH2 nebo heteroatom;
    R je H, alkyl nebo aryl, případně substituovaný až třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, NO2, CF3, CN, OH, SO2NRR', NRR' a CO2R (kde R a R' jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří H a alkyl).
  3. 3. Diarylenyn podle nároku 2, kde Αη je fenyl.
  4. 4. Diarylenyn podle nároku 2, kde Αη je substituovaný fenyl.
  5. 5. Diarylenyn podle nároku 4, kde Αη je fenyl substituovaný případně substituovanou pěti-člennou arylovou skupinou.
  6. 6. Diarylenyn podle nároku 5, kde uvedená pěti-členná arylová skupina obsahuje alespoň jeden heteroatom.
  7. 7. Diarylenyn podle nároku 6, kde Αη jako pěti-členná arylová skupina je 3furylová skupina.
  8. 8. Diarylenyn podle nároku 7, kde Αη je 4-(3-furyl)fenyl.
  9. 9. Diarylenyn podle nároku podle nároku 7, kde Αη je 4-(3-thienyl)fenyl.
  10. 10. Diarylenyn podle nároku podle nároku 7, kde Αη je 4-(1-pyrrolyl)fenyl.
  11. 11. Diarylenyn podle nároku 4, kde An je nižším alkylem substituovaný fenyl.
  12. 12. Diarylenyn podle nároku 11, kde An je 4-(alkyl)fenyl.
  13. 13. Diarylenyn podle nároku 12, kde uvedená alkylová skupina je vybrána ze souboru, který tvoří methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl a n-butyl.
  14. 14. Diarylenyn podle nároku 1, kde An je alkylendioxyfenyl.
  15. 15. Diarylenyn podle nároku 14, kde An je methylendioxyfenyl.
  16. 16. Diarylenyn podle nároku 15, kde An je 3,4-methylendioxyfenyl.
  17. 17. Diarylenyn podle nároku 1, kde An je benzokondenzovaná aromatická skupina.
  18. 18. Diarylenyn podle nároku 17, kde An je karbocyklický.
  19. 19. Diarylenyn podle nároku 18, kde An je naftyl.
  20. 20. Diarylenyn podle nároku 19, kde An naftyl.
    » ·9 · · * ·
    9 9 99
    99·· ··
    9 9 99··
  21. 21. Diarylenyn podle kteréhokoliv z nároků 1 až 20, kde Ar2 je arylová skupina, případně substituovaná až třemi substituenty nezávisle vybranými z halogenu, • í halogenalkylu, alkylu, halogenalkoxyskupiny a alkoxyskupiny.
  22. 22. Diarylenyn podle nároku 21, kde Ar2 je nesubstituovaný aryl.
  23. 23. Diarylenyn podle nároku 22, kde Ar2je fenyl.
  24. 24. Diarylenyn podle nároku 21, kde Ar2 je substituovaný fenyl.
  25. 25. Diarylenyn podle nároku 24, kde Ar2 je halogenem substituovaný fenyl.
  26. 26. Diarylenyn podle nároku 25, kde Ar2 je fenyl substituovaný chlorem nebo fluorem.
  27. 27. Diarylenyn podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26, kde Ri je H.
  28. 28. Diarylenyn podle kteréhokoliv z nároků 1 až 27, kde R2 je H.
  29. 29. Diarylenyn podle nároku 28, kde R3 je methyl.
  30. 30. Diarylenyn podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28, kde R3 je COOR.
  31. 31. Diarylenyn podle nároku 30, kde R3 je COOH.
  32. 32. Diarylenyn podle nároku 1, vybraný ze souboru, který tvoří
    N-(5-(4-Fluorfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(2-Fluorfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(2,4-Difluorfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(3-Nitrofenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-Nitrofenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(3-Fenyl-5-(2-thiomethylfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-Chlorfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(3,5-Bis(trifluormethyl)fenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(3,5-Difenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-Difenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-Trifluormethylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-Benzylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-Ethylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-n-propylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-n-butylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-n-pentylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-Fenoxyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(1 -Naftyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin « ft ft « ftft* · · · · • ft « · ftftftft ft ····> ft ftftft ft ·
  33. 33 ft ftftft »·«· ftftftft ftft ·· ftft* *· ···*
    N-(5-(4-Methyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(3-lzopropylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    - {
    N-(5-(2-Naftyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin
    N-(5-(3,4-Dimethylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(2-lzopropylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(3,4-Methylendioxyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-Pyrrolylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-Trifluormethoxyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(3-Fenyl-5-(4-thiomethylfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-Methylfenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(3-Fenyl-5-(3-thiofen)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(3-Fenyl-5-(4-terc-butylfenyl)-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin
    N-(5-(4-(3-Furyl)-fenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-(3-Thiofen)fenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(4-(trifluormethyl)fenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(2-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-terc-Butylfenyl)-3-(2-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(4-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-terc-Butylfenyl)-3-(4-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(2-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-terc-Butylfenyl)-3-(2-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(3-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(3-thienyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-lzopropylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(3,4-Methylendioxyfenyl)-3-(3-fluorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-Ethylfenyl)-3-(2-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin
    N-(5-(4-Propylfenyl)-3-(2-chlorfenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)sarkosin.
    33. Sloučenina N-(5-(4-(3-furyl)fenyl)-3-fenyl-2-penten-4-yn-1 -yl)sarkosin.
  34. 34. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 33 a nosič.
    toto toto • to to «to to ·· · • ··< * • to ···· toto ·· ii··· • t · • · ♦ · · to· · • to · ·· to·· to to · >
    ·· · • ♦ « • to · •* ····
  35. 35. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 33 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  36. 36. Způsob léčení pacienta, majícího stav, který vyžaduje léčení, pro který je indikován inhibitor transportu glycinu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, při kterém se podá pacientovi farmaceutický prostředek jak je definován v nároku 35.
  37. 37. Stupeň podle nároku 36, v y z n a č u j i c í se t i m, že stav, který vyžaduje léčení je schizofrenie.
  38. 38. Stupeň podle nároku 36, vyznačující se t í m, že stav, který vyžaduje léčení je kognitivní dysfunkce.
  39. 39. Stupeň podle nároku 36, vyznačující se t i m, že stav, který vyžaduje léčení je Alzheimerova choroba.
CZ20021545A 1999-11-01 2000-11-01 Diarylényny CZ20021545A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43102299A 1999-11-01 1999-11-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021545A3 true CZ20021545A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=23710104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021545A CZ20021545A3 (cs) 1999-11-01 2000-11-01 Diarylényny

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1226108A4 (cs)
JP (1) JP2003513063A (cs)
KR (1) KR100702717B1 (cs)
CN (1) CN100357274C (cs)
AU (1) AU780922C (cs)
BG (1) BG65275B1 (cs)
BR (1) BR0015199A (cs)
CA (1) CA2387660A1 (cs)
CZ (1) CZ20021545A3 (cs)
EA (1) EA004602B1 (cs)
EE (1) EE05031B1 (cs)
HR (1) HRP20020376A2 (cs)
HU (1) HUP0203182A3 (cs)
IL (1) IL149347A0 (cs)
MX (1) MXPA02004354A (cs)
NO (1) NO20021936L (cs)
NZ (1) NZ529245A (cs)
PL (1) PL355425A1 (cs)
SK (1) SK6202002A3 (cs)
UA (1) UA73749C2 (cs)
WO (1) WO2001032602A1 (cs)
ZA (1) ZA200203458B (cs)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04225953A (ja) * 1990-05-07 1992-08-14 Shionogi & Co Ltd スピロ　ジベンゾスベラン誘導体
CA2087449A1 (en) * 1990-08-13 1992-02-14 Joseph L. Roba Use of heterocyclic amino-alcohol compounds for treatment of cns diseases
EP0871440B1 (en) * 1995-12-07 2006-03-22 Daniel C. Javitt Treatment of negative and cognitive symptoms of schizophrenia with glycine uptake antagonists
UA52698C2 (uk) * 1996-10-04 2003-01-15 Х. Луннбек А/С Похідні (3-алкоксіізоксазол-4-іл)заміщеної 2-амінокарбонової кислоти та їх сірковмісні аналоги, фармацевтична композиція на їх основі
AU3254499A (en) * 1998-03-06 1999-09-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors
HRP20000523A2 (en) * 1998-03-06 2001-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Glycine transport inhibitors
PE20000728A1 (es) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
US6103743A (en) * 1999-08-06 2000-08-15 Allelix Neuroscience, Inc. Unsaturated amino acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1226108A4 (en) 2004-06-16
NO20021936D0 (no) 2002-04-24
BG106671A (en) 2003-02-28
HUP0203182A2 (hu) 2003-01-28
CN100357274C (zh) 2007-12-26
AU780922C (en) 2005-10-20
EE05031B1 (et) 2008-06-16
SK6202002A3 (en) 2002-10-08
NO20021936L (no) 2002-07-01
EA004602B1 (ru) 2004-06-24
JP2003513063A (ja) 2003-04-08
KR20020060961A (ko) 2002-07-19
AU1450701A (en) 2001-05-14
CA2387660A1 (en) 2001-05-10
IL149347A0 (en) 2002-11-10
NZ529245A (en) 2005-09-30
HRP20020376A2 (en) 2004-02-29
HUP0203182A3 (en) 2003-04-28
MXPA02004354A (es) 2003-10-06
WO2001032602A1 (en) 2001-05-10
PL355425A1 (en) 2004-04-19
BG65275B1 (bg) 2007-11-30
CN1387507A (zh) 2002-12-25
EP1226108A1 (en) 2002-07-31
UA73749C2 (en) 2005-09-15
BR0015199A (pt) 2002-07-09
KR100702717B1 (ko) 2007-04-03
EA200200521A1 (ru) 2002-10-31
EE200200229A (et) 2003-06-16
ZA200203458B (en) 2003-10-29
AU780922B2 (en) 2005-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6426364B1 (en) Diaryl-enynes
US7547725B2 (en) Fluoro- and trifluoroalkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production and derivatives thereof
EA021047B1 (ru) Замещенные производные триазола и имидазола в качестве модуляторов гамма-секретазы
EP1670757A1 (en) Pyrrole and pyrazole derivatives as potentiators of glutamate receptors
JPH08511774A (ja) イミダゾール５位置換アンジオテンシン▲ｉｉ▼拮抗剤
TW200932741A (en) Piperidine derivative
JP2011001309A (ja) オキシインドール誘導体及び神経細胞死抑制剤
CZ20021545A3 (cs) Diarylényny
EP1368336B1 (en) Thiophene substituted amine derivatives as glyt-1 inhibitors
JP3094450B2 (ja) 神経保護特性を有するピペリジン誘導体
AU2002235682A1 (en) Thiophene substituted amine derivatives as GLYT-1 inhibitors
TWI389886B (zh) 環狀胺化合物
HK1061025B (en) Thiophene substituted amine derivatives as glyt-1 inhibitors