CN1380080A - 一种治疗脂肪肝的药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗脂肪肝的药物,它是以柴胡、人参、三七、茵陈、当归、白芍、砂仁、麦芽(炒)、草决明、枸杞子、山楂、甘草为原料,经研细、煎液、制膏、造粒、压片制成。本发明的药物服用方便,治疗效果显著,临床和药理实验观察未发现毒副作用,具有广阔的推广应用前景。

Description

一种治疗脂肪肝的药物

(一)技术领域

本发明涉及一种治疗脂肪肝的药物，具体地说涉及一种以中草药为原料制备的中成药。

(二)背景技术

所谓脂肪肝，是指肝脂肪过量浸润，肝内脂肪含量超过肝脏重量的10％，或组织学上80％以上的肝实质脂肪化的一种病态。

人体的肝脏功能与脂肪代谢关系密切。正常肝脏的脂肪含量约占肝脏重量的3％～5％。但在某些异常的情况下，肝脏内的脂肪含量增多，脂肪细胞大量充盈于肝细胞内，导致脂肪的过量浸润；而浸润的脂肪却不被肝脏消耗或运转到其他部位，致使脂肪微滴散布于肝脏之中，减弱了肝脏的正常生理功能，从而产生一系列的临床症状与体征，就叫做脂肪肝。

轻型脂肪肝患者可无任何症状表现，或表现为食欲好，喜油腻，肝脏可肿大，血清谷丙转氨酶轻度或中度升高，胆固醇增高，B超检查有助于诊断。这一类人约占脂肪肝总数的25％以上。症状明显者则表现为食欲不振、恶心、呕吐、厌油腻，饭后腹胀，疲乏，中上腹或右上腹部隐痛，饭后或运动时尤为明显，大便不规则，可伴便秘和稀便。此外，还出现多种维生素缺乏的症状，如周围神经炎、舌炎、口角炎、皮肤淤斑等。患者体型大多肥胖(也有呈消瘦状)，肝脏轻度肿大，无压痛或轻度压痛、叩击痛。肝功能大多正常或轻、中度升高，如甘油三酯、胆固醇含量及麝香草酚浊度试验均有所升高，且伴高脂血症。

脂肪肝是由多种疾病和病因引起的肝脏脂肪性变，流行病学调查其主要为酒精、肥胖等引起的慢性脂肪肝。也可由妊娠、药物和毒物中毒、营养不良、糖尿病、肝炎病毒或其它病原体感染以及先天代谢缺陷等引起。脂肪肝是西方国家常见病。在我国，由于近年来生活水平提高，饮食结构的变化及预防措施的相对滞后，脂肪肝发病率持续上升，且发病年龄越来越小。

祖国医学认为脂肪肝是由于过食肥甘，恣意饮酒，导致湿热，蕴结肝经，瘀血阻滞，湿热久羁，熬炼成痰，痰浊阻络，痰瘀胶着为主要病机，与中医理论中的痰、湿、瘀、积等密切相关。在祖国医学文献中尚无“脂肪肝”这一名称，以往研究报道多按“肝痞”、“胁痛”、“肝郁脾虚证”辨证施治。

脂肪肝虽然是良性病变，但其纤维化的发生率高达25％，且约1.5％～8.0％患者可发生肝硬化。一旦发生肝硬化，其预后与一般的门脉性肝硬化相同。即预示着腹水、静脉曲张、消化道大出血、最后死亡。四环素、黄磷中毒、妊娠等引起的急性脂肪肝预后险恶，死亡率很高。绝大多数慢性脂肪肝预后良好。如能早期诊治，可以阻止脂肪肝的进一步发展，甚至使其逆转。

所以，脂肪肝的早期诊断尤为重要。B超检查现已作为脂肪肝的首选诊断方法，并广泛用于人群脂肪肝发病率的流行病学调查。B超可检出肝脂肪含量达30％以上的脂肪肝，肝脂肪含量达50％以上的脂肪肝，超声诊断敏感性可达90％以上。

目前，脂肪肝的治疗仍以去除病因为主，减重、饮食治疗并辅以药物治疗，可有效地控制病度的进一步发展，并可使病情逆转。

治疗的基本原则为及早治疗，防止其并发症。措施包括：(1)治疗原发病，尤其注意易被忽视的病因，如药物性肝损害、磷中毒、肉碱缺乏状态、甲状腺功能亢进或减退、重症贫血及心肺功能不全的慢性缺氧状态等；(2)饮食治疗，纠正营养失衡；(3)维持理想体重及必要的锻炼；(4)维持相对正常的血脂及血糖水平；(5)行为纠正及自我保健意识的教育；(6)防止肝细胞坏死、炎症及肝纤维化。

西药治疗脂肪肝的药物有：力平脂、烟酸肌醇脂等，力平脂其优点降脂效果显著，其不足是在降脂的同时，往往损伤肝脏，而且在停药1个月后，往往血脂有回升的趋势。烟酸肌醇脂，在服药降血脂的同时，也有损害肝脏的趋势。中药在治疗脂肪肝方面有较大的潜力，在长期的临床治疗中，中药汤剂治疗脂肪肝疗效好，但携带不方便，鉴于以上情况，多年来不断寻找一种吸收快、奏效迅速的剂型，已是本领域研究的当务之急。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种以舒肝健脾，益气活血为基本治疗大法治疗脂肪肝的药物。此药可有效的解决汤剂治疗和携带的不便，具有舒肝健脾，益气活血，降脂化瘀，柔养肝体，恢复肝用之功效。

本发明的技术方案是基于祖国医学对“肝痞”、“胁痛”、“肝郁脾虚证”辨证施治，《素问·五常证大论》曰“痞，闭塞不通也”，“不通则痛”的理论，根据祖国医学治疗大法，治疗气机不通之证当以通利为主。《素问·六节脏象论》说：“凡十一脏取决于胆。”这是胆腑理论的核心体现。王冰以“中正刚断无私偏”为胆作辨；李东垣以春升化安作解释，张景岳以“通达阴阳”为辨。五脏皆有气血，气血皆赖于肝胆疏泄为以用。肝胆互为表里，共同疏泄气血，其中肝之疏泄不致太过或不及是胆腑参与了调节作用，张志聪说：“肝气虽强，非胆不断。”以上皆说明祖国医学极为重视胆在脏腑气血运行中的作用。肝为阳脏，体阴而用阳，性喜条达，肝主疏泄，以助脾运化水湿，肝与胆相表里，肝郁则胆气亦郁，若胆失净化，则肝失疏泄加剧，浊脂赘积，致使脾之运化水湿功能失健，水湿内停，热自内生，日久成瘀，而耗伤正气。肝胆郁滞则胁胀满不适，脾失健运则纳呆，倦怠乏力或有痞满，脾为后天之本，湿热壅滞，伤及脾气，损伤肾阳，则脾肾俱损，水湿内停，热自内生，则见大便干，苔黄，日久成瘀，气血瘀滞，耗伤正气。本发明在结合以上理论的基础上，参考现代药理研究成就，主要在研究“血瘀”方面下工夫，采用了舒肝健脾，益气活血为基本治疗大法，从几十种抗脂药物药材中精心筛选，科学配伍，筛选出以下复方。处方以柴胡，人参、三七舒肝健脾，益气活血为君药。辅以茵陈、当归、白芍为臣药，增强了清利肝胆、活血化瘀，降脂保肝之功效。加以砂仁、麦芽(炒)、草决明、枸杞子舒肝健脾，降脂保肝为辅佐药。使以山楂降脂化瘀，使以甘草祛邪热，坚筋骨，健脾胃，长肌肉，得中和之性，调和诸药，共奏舒肝健脾，降脂保肝利胆化瘀之功效。

本发明的治疗脂肪肝的药物是由下述重量配比的原料制成的：

柴胡6～30    人参6～30    三七6～30    茵陈6～30

当归6～22    白芍8～23    砂仁6～22    麦芽(炒)10～30

草决明8～23  枸杞子8～23  山楂8～23    甘草2～9

制备本发明药物的配方优选重量(份)配比范围是：

柴胡10～23   人参10～23   三七10～23   茵陈10～23

当归8～15    白芍10～16   砂仁8～15    麦芽(炒)15～25

草决明10～16 枸杞子10～16 山楂10～16   甘草4～7

本发明药物的最佳重量(份)配比是：

柴胡15       人参15       三七15       茵陈15

当归10       白芍12       砂仁10       麦芽(炒)20

草决明12     枸杞子12     山楂12       甘草5

上述各组分制成本发明药物的生产方法是：

1.将人参、三七、砂仁按重量(份)配比制为细粉，过100-120目筛。

2.将茵陈、草决明、山楂片，当归，麦芽(炒)，白芍，柴胡，枸杞子，甘草按重量(份)配比称好，放入一可煎容器内，加3倍水浸泡1小时，共煎3次，时间分别为2，1.5，1小时，把每次煎出液合并，煎液滤过减压浓缩成稠膏状。

3.将以上稠膏与人参等细粉混匀放置盘中，80℃以下烘干，制成细粉，用75％乙醇制颗粒，过15-20目筛，干燥，加1％硬脂酸镁压制成片剂，每片重0.2～0.4克。

本发明的治疗脂肪肝的药物中，以人参补气健脾，降脂保护心、肝细胞。以三七能化腐生新，和营止血，通脉行瘀，化瘀血而不伤新血，允为理血妙品，故共为此方君药。配以茵陈清利肝胆，促进胆的净化作用。当归增强肝组织的耗氧量，降脂扩冠，对心肝有保护作用，调益荣血，滋养气血。白芍养血柔肝，强五脏，补肾气消瘀血，三药为臣药，增强了活血化瘀降脂保肝的功效。加之砂仁行气宽中，麦芽(炒)舒肝解郁，消食和中，为补助脾胃之辅佐品，同人参并用能运化其补益之力，不致作胀满，为其性善消化。草决明有降脂，柔肝明目作用。枸杞子含微量胡萝卜素，治疗头目眩晕，精血不足，降脂降糖。上药加入本方为辅佐药。山楂降脂消食，活血化瘀。甘草，味辛甘，得中和之性，有调补之功，故毒药得之解其毒，刚药得之和其性，表药得之助其外，下药得之缓其速，助参治气虚健脾之功人所周知，去邪热，坚筋骨，健脾胃，长肌肉，随气药入气，随血药入血，无往不可，故称国老，故为方中之使药。全方闪光点使胆起到净化作用，共奏舒肝健脾，益气活血，柔养肝体，恢复肝用之功，对脂肪肝的治疗和预防有显著的效果。

本发明的治疗脂肪肝的药物，临床与经山东医科院药理实验证明：1.可明显降低四氯化碳中毒小鼠血清中谷丙转氨酶水平，对小鼠肝细胞具有明显保护作用。2.可明显降低四氯化碳中毒小鼠血清中甘油三酯水平，明显减轻肝组织脂肪样变性。3.可明显降低四氯化碳中毒小鼠受损伤的肝组织具有明显保护作用，可减少肝细胞变性、坏死的程度和范围。它可明显降低血脂，降低血粘稠度，同时具有保肝降酶作用，动物实验表明，其可对抗过氧化损伤，明显改善肝内脂肪浸润，减轻脂肪肝的程度，推迟或阻止肝硬化的产生。

本发明的治疗脂肪肝的药物经山东医科院急性毒性实验证明：鼠灌胃给药MID大于30g/Kg，根据统计学Wright法则，有99.99％的把握证明口服给药是安全的，未出现任何中毒症状及副作用。

本发明的治疗脂肪肝的药物经临床使用观察：药理作用显著，能明显改善肝细胞的损伤，恢复肝功能，有抗氧化，抗人体自由基，抗血栓形成和血小板聚集的活性成分，降低血脂和血粘稠度，改善微循环，改善人体的新陈代谢，增强人体免疫功能。并且在临床应用中也未发现不良反应，说明该药是安全的。

本发明经山东省科技情报所查新报告显示：检索1980年以来文献，相关文献4篇，密切相关0篇，参考文献0篇，未见到与本发明组方、临床应用、疗效相同的文献报道。

本发明药物对脂肪肝的治疗效果，经128例病人(其中治疗组80例对照组48例)系统临床观察，并选择病史、病情、病程、年龄、性别及原始治疗方法相当的患者服用“复方益肝灵”为对照组进行对比实验，结果总有效率为92.5％，实验组显效率为34％。症状总有效率分别为92.1％、95.3％、88.6％，显效率分别为32％、28％、30％。与对照组比较(总有效率为64.5％，显效率为13％)，有显著性差异(P＜0.01＝。并且对脂肪肝患者的ALT、γ-GT、TG、LDL的升高有改善作用。

下面结合实验数据列表予以说明：

表1  脂肪肝总疗效分析组别        例数    显效(％)     有效(％)     无效(％)    总有效率(％)实验组      80      34(42.50)    40(50.00)    6(7.50)     92.50对照组      48      13(27.08)    18(37.50)    17(35.41)   64.58

结论：经Ridit分析，μ＝3.04  P＜0.01，治疗组与对照组疗效有显著差异，治疗组疗效优于对照组。

表2本发明药物实验组治疗后  (n＝80)症状        例数    显效(％)      有效(％)    无效(％)    总有效率(％)腹胀        76      32(42.10)    38(50.00)    6(7.80)     92.10％纳呆        64      28(43.75)    33(51.56)    3(4.68)     95.31％乏力        70      30(42.85)    32(45.71)    8(11.42)    88.56％右胁隐痛    70      30(42.85)    31(44.28)    9(12.85)    89.13％肢体肥胖    42      18(42.85)    17(40.47)    7(16.66)    83.32％头晕头胀    64      28(43.75)    33(51.56)    3(4.68)     95.31％

表3  复方益肝灵对照组治疗后  (n＝48)症状       例数     显效(％)     有效(％)    无效(％)      总有效率(％)腹胀       42       8(19.04)     13(30.95)    21(50.00)   50％纳呆       40       6(15.00)     9(22.50)     25(62.50)   37.5％乏力       48       7(14.58)     10(20.83)    31(64.58)   35.41％右胁隐痛    40    17(42.50)    16(40.00)    7(17.50)    82.5％肢体肥胖    25    7(28.00)     7(28.00)     11(44.00)   56％头晕头胀    40    6(15.00)     9(22.50)     25(62.50)   37.5％

两组单项症状治疗前后比较经卡方检验

腹胀：x²＝27.1754  P＜0.01  治疗前后有明显差异

纳呆：x²＝4.02  P＜0.05  治疗前后有差异

乏力：x²＝57.57  P＜0.01  治疗前后有明显差异

右胁隐痛：x²＝22.1  P＜0.01  治疗前后有明显差异

肢体肿胀：x²＝5.96  P＜0.05  治疗前后有差异

头晕头胀：x²＝4.02  P＜0.05  治疗前后有差异结论：实验组在改善腹胀、纳呆、乏力、右胁隐痛、体胖肢体肿胀、头晕头胀，疗效明显优于对照组。

表4  两组B超改善情况比较组别        例数      显效(％)     有效(％)    总有效率(％)实验组      80        43(53.75)    31(38.75)    92.50对照组      48        18(37.50)    14(29.17)    66.67结论：经Ridit分析，μ＝2.72＞μ_0.01＝2.58，P＜0.01，治疗组与对照组疗效有显著差异，治疗组疗效优于对照组。

表5  血脂改善情况化验     组别    例数  治疗前      治疗后30天     t值30   P值30项目                   (mmol/L)     (mmol/L)ALT    实验组    40    44.5±7.9    39.1±4.7     7.35    0.0001

   复方益

   肝灵组    24    44.8±2.4    42.8±1.8     6.10    0.0001GGT    实验组    40    71.1±23.6   51.8±9.9     7.10    0.0001

   复方益

   肝灵组    24    56.1±4.8    53.3±2.3     4.36    0.0002TG     实验组    40    3.5±1.0     2.1±0.5      9.42    0.001

   复方益

   肝灵组    24    3.9±0.6     3.3±0.6      8.04    0.0001LDL    实验组    40    3.6±0.6     3.2±0.4      5.2586  0.0001

   复方益

   肝灵组    24    3.7±0.3     3.5±0.4      3.97    0.0006

表6  两组治疗后60天血脂改善情况化验项目    组别           治疗后60天    t值    P值30    t30/60   p30/60ALT        实验组          38.1±4.7     7.54   0.0001    2.36    0.002

       复方益肝灵组    40.5±1.3     6.4    0.0001    6.65    0.0001GGT        实验组          45.6±4.0     7.114  0.001     7.59    0.001

       复方益肝灵组    50.6±1.5     6.42   0.0001    7.08    0.0001TG         实验组          1.7±0.1      10.64  0.0001    5.73    0.001

       复方益肝灵组    2.7±0.6      10.46  0.0001    6.06    0.0001LDL        实验组          2.9±0.5      8.19   0.0001    3.77    0.0006

       复方益肝灵组    3.3±0.3      4.58   0.0001    2.206   0.0381

P＜0.001，有显著性差异，有统计学意义，治疗组优于对照组。

表7  实验组用药30天、60天后t检验结果

                       下降均数  SD       SE        T        P

                        me anALT   治疗30天同治疗前比    5.6      4.819    0.762     7.35     0.001

  较

  治疗60天同治疗前比

  较                    7.147    5.528    0.948     7.539    0.001

  治疗60天与治疗30天

  相比较                0.794    1.966    0.337     2.355    0.0246GGT   治疗30天同治疗前比    19.875   17.699   2.798     7.10     0.0001

  较

  治疗60天同治疗前比

  较                    27.558   22.54    3.865     7.137    0.0001

  治疗60天与治疗30天

  相比较                7.588    10.1927  1.748     4.3411   0.001TG    治疗30天同治疗前比    1.37     0.92     0.15      9.42     0.0001

  较

  治疗60天同治疗前比

  较                    1.876    1.028    0.176     10.64    0.0001

  治疗60天与治疗30天

  相比较                0.521    0.53     0.091     5.37     0.001LDL   治疗30天同治疗前比    0.045    0.547    0.0867    5.259    0.0001

  较

  治疗60天同治疗前比

  较                    0.555    0.389    0.068     8.19     0.0001

  治疗60天与治疗30天

  相比较                0.206    0.32     0.055     3.77     0.0006结论：用本发明药物治疗30天可显著降低血清中ALT、GGT、TG、LDL含量。

  用本发明药物治疗60天，可显著降低血清中ALT、GGT、TG、LDL含量。

  后30天同前30天疗效相比，虽有下降减缓趋势，但下降仍有统计学意义，即后30天的治疗显著地使上述物质含量下降。

表8  对照组用药30天、60天后t检验结果

                    下降均  SD       SE       T         P

                    数

                    me anALT  治疗30天同治疗前比 1.478   1.163    0.242    6.0976   0.0001

 较

 治疗60天同治疗前比

 较                 4.000   2.167    0.442    9.043    0.0001

 治疗60天与治疗30

 天相比较           2.375   1.689    0.345    6.888    0.0001GGT  治疗30天同治疗前比 2.79    3.134    0.6398   4.363    0.0002

 较

 治疗60天同治疗前比

 较                 5.522   4.122    0.8594   6.4249   0.0001

 治疗60天与治疗30

 天相比较           2.762   1.786    0.3898   7.086    0.0001TG   治疗30天同治疗前比 0.6696  0.399    0.0823   8.041    0.0001

 较

 治疗60天同治疗前比

 较                 1.27    0.595    0.122    10.459   0.0001

 治疗60天与治疗30

 天相比较           0.6043  0.4781   0.0997   6.0617   0.0001LDL  治疗30天同治疗前比 0.274   0.033    0.0689   3.9736   0.0006

 较

 治疗60天同治疗前比

 较                 0.326   0.3414   0.07     4.581    0.0001

 治疗60天与治疗30

 天相比较           0.08696 0.189    0.039    2.206    0.0381

即用复方益肝灵治疗30天可显著降低患者血清中ALT、GGT、TG、LDL水平，具有保肝功效，治疗60天同治疗30天疗效相比较，仍具有统计学意义，即在治疗30天后继续治疗30天，仍能显著降低上述物质在血清中的含量，但下降幅度已有减缓趋势。

表9  方差分析：

     30天：治前         60天：治前           60∶30ALT      0.0002             0.0081               0.0023GGT        0.0001           0.0268           0.0001TG         0.0033           0.0297           0.0001LDL        0.1136           0.0395           0.0329

由二种药物使各种物质下降幅度的方差分析P值，说明虽然二种药物均可显著降低ALT、GGT、TG、LDL水平，但本发明药物的疗效显著优于复方益肝灵，仅有对LDL治疗30天疗效，二药无显著差异。

(四)具体实施方式

实施例1

按下述配比称取原料(千克)：

      柴胡15      人参15      三七15     茵陈15

      当归10      白芍12      砂仁10     麦芽(炒)20

      草决明12    枸杞子12    山楂12     甘草5

生产方法是：

1.将人参、三七、  砂仁粉碎至细粉，过100目筛。

2.将茵陈、草决明、山楂片，当归，麦芽(炒)，白芍，柴胡，枸杞子，甘草按重量(份)配比称好，放入一可煎容器内，加3倍水浸泡1小时，共煎3次，时间分别为2，1.5，1小时，把每次煎出液合并，煎液滤过减压浓缩成稠膏状。

3.将以上稠膏与人参等细粉混匀放置盘中，80℃以下烘干，制成细粉，用75％乙醇制颗粒，过20目筛，干燥，加1％硬脂酸镁压制成片剂，每片重0.3克。

实施例2

按下述配比称取原料(千克)：

      柴胡6    人参6      三七6    茵陈6

      当归6    白芍8      砂仁6    麦芽(炒)10

      草决明8  枸杞子8    山楂8    甘草2

生产方法是：

1.将人参、三七、  砂仁粉碎至细粉，过120目筛。

2.将茵陈、草决明、山楂片，当归，麦芽(炒)，白芍，柴胡，枸杞子，甘草按重量(份)配比称好，放入一可煎容器内，加3倍水浸泡1小时，共煎3次，时间分别为2，1.5，1小时，把每次煎出液合并，煎液滤过减压浓缩成稠膏状。

3.将以上稠膏与人参等细粉混匀放置盘中，80℃以下烘干，制成细粉，用75％乙醇制颗粒，过20目筛，干燥，加1％硬脂酸镁压制成片剂，每片重0.3克。

实施例3

按下述配比称取原料(千克)：

    柴胡30      人参30      三七30     茵陈30

    当归22      白芍23      砂仁22     麦芽(炒)30

    草决明23    枸杞子23    山楂23     甘草9

生产方法是：

1.将人参、三七、  砂仁粉碎至细粉，过120目筛。

2.将茵陈、草决明、山楂片，当归，麦芽(炒)，白芍，柴胡，枸杞子，甘草按重量(份)配比称好，放入一可煎容器内，加3倍水浸泡1小时，共煎3次，时间分别为2，1.5，1小时，把每次煎出液合并，煎液滤过减压浓缩成稠膏状。

3.将以上稠膏与人参等细粉混匀放置盘中，80℃以下烘干，制成细粉，用75％乙醇制颗粒，过15目筛，干燥，加1％硬脂酸镁压制成片剂，每片重0.3克。

Claims (6)

1.一种治疗脂肪肝的药物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制成的药剂

柴胡6～30    人参6～30    三七6～30  茵陈6～30

当归6～22    白芍8～23    砂仁6～22  麦芽(炒)10～30

草决明8～23  枸杞子8～23  山楂8～23  甘草2～9

2.根据权利要求1所述的治疗脂肪肝的药物，其中各原料的重量配比是：

柴胡10～23   人参10～23   三七10～23 茵陈10～23

当归8～15    白芍10～16   砂仁8～15  麦芽(炒)15～25

草决明10～16 枸杞子10～16 山楂10～16 甘草4～7

3.根据权利要求1所述的治疗脂肪肝的药物，其中各原料的重量配比是：

柴胡15       人参15       三七15     茵陈15

当归10       白芍12       砂仁10     麦芽(炒)20

草决明12     枸杞子12     山楂12     甘草5

4.根据权利要求1、2或3所述的治疗脂肪肝的药物，其特征在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。

5.根据权利要求4所述的治疗脂肪肝的药物，其特征在于所说的药剂是片剂、丸剂、胶囊或散剂。

6.根据权利要求5所述的治疗脂肪肝的药物，其特征在于所说的药剂是片剂。