CN1364169A - 合成β－内酰胺衍生物的方法 - Google Patents

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W·卡布里
E·希维罗
P·L·达夫里奥
T·克里斯山诺
C·菲里希
D·隆格尼
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Abstract

一种制备头孢氨呋肟酸或相应药用可接受的盐或酯的方法,包括通过其3－羟甲基头孢－3－烯前体与活化的异氰酸酯在碳酸酯中的反应。

Description

合成β-内酰胺衍生物的方法
本发明涉及一种合成头孢氨呋肟酸(I)，即(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(顺-甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-3-氨甲酰氧基甲基头孢-3-烯-4-羧)酸，及其盐的方法，此方法从3-羟甲基头孢-3-烯前体与活化的异氰酸酯在碳酸酯中开始。
头孢氨呋肟是一种广泛用于细菌感染的处理中、特别是免疫受抑制的病人的处理中的头孢菌素，这是由于其对革兰氏阴性细菌的有效性、广谱的抗菌活性。
Figure A0081082100031
这种酸产物是用于注射给药的相应钠盐和用于口服给药的相应1-乙酰氧酯(头孢呋肟酯)两者的前体。
所述分子之所以有价值，在于它们高度耐受β-内酰胺酶(β-lactamases)，因为在头孢菌素环的7-位置上的侧链中有甲氧亚氨基团存在。
对于3-羟甲基头孢-3-烯前体的氨甲酰化步骤，制备头孢氨呋肟的已知合成路线中要使用溶剂，而溶剂包括与它们的易燃性和毒性相联系的潜在危险。
US 3,966,717中披露的方法包括在丙酮中，通过与三氯乙酰基异氰酸酯的反应，将二苯基甲基-3-羟甲基-7β-(噻吩-2-基)乙酰氨基头孢-3-烯-4-羧酸盐转化为相应的3-氨甲酰氧基甲基衍生物，然后再加以水解。
另一方面，US 4,284,767披露的合成包括在四氢呋喃中，使(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(顺-甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-3-羟甲基头孢-3-烯-4-羧酸与二氯氧膦基异氰酸酯进行反应，接着回收钠盐形式的产物。
最后，US 4,775,750中所述的合成包括对同一中间体，通过在乙酸甲酯或乙酸乙酯中与氯磺酰基异氰酸酯反应而转化。
目前令人惊奇的是已发现，可用碳酸C1-C4酯，优选用碳酸二甲酯和碳酸二乙酯作为反应溶剂，通过与活化的异氰酸酯的反应，对头孢氨呋肟3-羟甲基前体进行氨甲酰化。使用所述溶剂的危险大大低于以上引用文献中所用的溶剂的危险。此外，所述碳酸烷基酯的毒性也显著低于以上报导的溶剂、THF、乙酸烷基酯和丙酮的毒性。
应当指出，所述在诸如碳酸烷基酯溶剂中与极具腐蚀性的反应物异氰酸酯的反应，是以前文献从来没有报导过的。
下表中比较了以上提到的各种溶剂。所列数据都符合MSDS(材料安全数据表(Material Safety Data Sheet))-OHS中报告的各自的安全要求。
表
  闪点，℃   口服DL50小鼠，(mg/kg)
丙酮     -18.0            5800
四氢呋喃     -17.2            2816
乙酸甲酯     -10.0            5480
乙酸乙酯     -4.0            5620
碳酸二甲酯     21.7           13000
碳酸二乙酯     33.0           15000
显然，使用碳酸酯，尤其使用碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，涉及的潜在危险比利用已有技术专利中提到的溶剂所预期的潜在危险低得多。
在头孢氨呋肟生产的工业方法中，本发明方法具有显著的优点。
实际上，本发明方法提供了优质的头孢氨呋肟酸，其产率也完全可与已有技术方法所预期的产率相比。
此外，利用本领域技术人员已知的常规方法，可使该酸产物易于转化成相应的药用可接受的盐或酯，优选转化成头孢氨呋肟钠盐和头孢呋肟酯。
本发明方法包括，在浓度1-20重量％范围的前体溶液中，利用碳酸C1-C4烷基酯作为溶剂、优选用碳酸二甲酯为溶剂，在-40-20℃温度、优选0-10℃下，让头孢氨呋肟3-羟甲基或3-羟甲基头孢-3-烯前体与活化的异氰酸酯，按活化的异氰酸酯/前体的摩尔比为1-5进行反应，使该前体转化成相应的3-氨甲酰氧基甲基衍生物，其中该活化的异氰酸酯优选为氯磺酰基异氰酸酯。
氨甲酰化反应的进程通过高效液相色谱仪(HPLC)监控。反应在15-60分钟内结束，此时最终混合物中底物含量降低至初始量的2％以下。
然后，加水或优选加酸性水溶液，优选加盐酸水溶液，使反应骤冷。
可任选对产物过滤或另外按US 4,775,750所述以钠盐加以回收。
以下实施例更详细地说明了本发明的方法。
对下述实施例检测中所用的底物按Wilson E.M.(Chemistryand Industry 1984，217)中的方法制备。
实施例1
在惰性气氛中，保持温度于5℃以下，将氯磺酰基异氰酸酯(2.4毫升)在碳酸二甲酯中的1∶1的溶液滴加至被冷却至0-4℃的(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(顺-甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-3-羟甲基头孢-3-烯-4-羧酸(3.6克)在碳酸二甲酯(35毫升)中的悬浮液中。
当完成反应添加时，将该混合物保持在0-5℃，直至初始底物被完全转化。
然后，加入18％盐酸(35毫升)，将该非均匀混合物保持在10-15℃，直至合成中间体被完全水解。
过滤回收呈白色结晶粉末形式的头孢氨呋肟酸(3.8克)，收率达95％，或用US 4,775,750中所述方法，回收头孢氨呋肟钠盐，收率相似。
该回收产物具有高HPLC纯度(＞95％)，并用1H-NMR、13C-NMR和质谱加以表征，所得的数据与文献对头孢氨呋肟的报导相同。
实施例2
将氯磺酰基异氰酸酯(1.9毫升)在碳酸二乙酯中的1∶1的溶液滴加至(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(顺-甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-3-羟甲基头孢-3-烯-4-羧酸(3.1克)在碳酸二乙酯(35毫升)中的悬浮液中，在惰性气氛中于0℃冷却，直至溶液中的固体完全溶解。
当完成反应添加时，将该混合物在0-5℃保持30分钟，然后向其中加入18％盐酸溶液(35毫升)。
在10-15℃温度范围内90分钟之后，过滤该白色粘稠混合物，以回收头孢氨呋肟酸(3.1克)，最后收率为90％。
NMR及质谱特征鉴别所回收的产物，证实它与实施例1中所获得的是相同的。
实施例3
在惰性气氛下，保持温度至5℃以下，将三氯乙酰基异氰酸酯(4.2毫升)在碳酸二甲酯中的1∶1的溶液滴加至被冷却至0-4℃的(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(顺-甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-3-羟甲基头孢-3-烯-4-羧酸(4.5克)在碳酸二甲酯(45毫升)中的悬浮液中。
当完成反应添加时，将该混合物保持在0-5℃，直至初始底物被完全转化。
按照US 3,966,717所述方法回收头孢氨呋肟钠盐，收率75％。
在这种情况下，用1H-NMR、13C-NMR和质谱对回收产物加以表征，获得的数据与文献对头孢氨呋肟的报导相同。
实施例4
在惰性气氛下，保持温度至5℃以下，将二氯氧膦基异氰酸酯(2.5毫升)(用US 3,314,848所述方法制备)在碳酸二乙酯中的1∶1的溶液滴加至被冷却至0-4℃的(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(顺-甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-3-羟甲基头孢-3-烯-4-羧酸(6.7克)在碳酸二乙酯(80毫升)中的悬浮液中。
当完成反应添加时，将该混合物保持在0-5℃，直至初始底物被完全转化。
按照US 4,284,767所述方法回收头孢氨呋肟酸，收率70％。
在这种情况下，同样用1H-NMR，13C-NMR和质谱对回收产物加以表征，获得的数据与文献对头孢氨呋肟的报导相同。

Claims (7)

1.一种制备头孢氨呋肟酸或其相应的药用可接受的盐或酯的方法，其包括3-羟甲基头孢-3-烯前体与活化的异氰酸酯的氨甲酰化反应，其特征在于采用碳酸C1-C4烷基酯作为所述氨甲酰化反应的溶剂。
2.按照权利要求1的方法，其中所述反应溶剂是碳酸二甲酯。
3.按照权利要求1或2的方法，其中所述活化的异氰酸酯是氯磺酰基异氰酸酯。
4.按照权利要求1-3的方法，其中所述前体浓度范围在1-20重量％，并在活化的异氰酸酯/前体的摩尔比为1-5，温度为-40-20℃、优选在0-10℃下，与活化的异氰酸酯进行反应。
5.按照权利要求1-4的方法，其中通过加入水或加入酸性水溶液，使氨甲酰化反应骤冷。
6.按照权利要求5的方法，其中所述酸性水溶液是盐酸溶液。
7.按照权利要求1-4的方法，其中所述产物以钠盐回收。
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