KR20020031391A - 베타-락탐 유도체의 합성방법 - Google Patents
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Abstract
세푸록심산의 3-히드록시메틸세프-3-엠 전구체를 탄산 에스테르에서 활성화 이소시아네이트와 반응시켜서 세푸록심산 또는 상응하는 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 제조하는 방법을 개시한다.
Description
세푸록심은 그램 음성 박테리아에 대하여 효과적인 광역 항박테리아 활성을 나타내기 때문에 박테리아 감염 치료, 특히 면역억제된 환자의 치료에 광범위하게 사용되는 세팔로스포린이다.
상기 산 생성물은 주사 투여용의 상응하는 소듐염과 경구 투여용의 상응하는 1-아세틸옥시 에스테르 (세푸록심 악세틸) 모두의 전구체이다.
상기 분자들은 세팔로스포란 고리의 7-위치에 있는 분지쇄에 존재하는 메톡시이미노기로 인해 β-락타마아제에 대하여 높은 내성을 나타낸다는 점에서 유용하다.
3-히드록시메틸세프-3-엠 전구체의 카르바모일화 단계와 관련하여, 세푸록심을 제조하는 공지의 합성 경로는 용매를 사용하는 것인데, 이것은 용매의 인화성 및 독성으로 인하여 잠재적인 위험성을 내포하고 있다.
미국특허 제3,966,717호에 개시된 방법은 디페닐메틸-3-히드록시메틸-7β-(씨엔-2-일)아세트아미도세프-3-엠-4-카르복실레이트를 아세톤에서 트리클로로아세틸이소시아네이트와 반응시킨 다음 가수분해하여 상응하는 3-카르바모일옥시메틸 유도체로 전환시키는 방법을 포함한다.
한편, 미국 특허 제4,284,767호에 개시된 합성법은 (6R,7R)-7-[[2-푸라닐(신 -메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-히드록시메틸세프-3-엠-4-카르복실산을 테트라히드로푸란에서 디클로로포스피닐이소시아네이트와 반응시킨 다음 소듐염 형태의 생성물로 회수하는 반응을 포함한다.
마지막으로, 미국 특허 제4,775,750호에 개시된 합성방법은 메틸 또는 에틸 아세테이트에서 클로로설포닐 이소시아네이트와 반응시켜서 동일한 중간산물로 전환시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 탄산 에스테르에서 3-히드록시메틸세프-3-엠 전구체를 활성화 이소시아네이트와 반응시켜서 세푸록심산 (cefuroxime acid) (I), 즉 (6R,7R)-7-[[2-푸라닐(신-메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-카르바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카르복실산 및 그의 염을 합성하는 방법에 관한 것이다.
이제, 본 발명자들은 놀랍게도 탄산 C1- C4에스테르, 바람직하게는 디메틸카르보네이트 및 디에틸카르보네이트를 반응 용매로 이용하여 세푸록심 3-히드록시메틸 전구체를 활성화 이소시아네이트와 반응시킴으로써 카르바모일화할 수 있는방법을 발견하기에 이르렀다. 전술한 용매들을 이용했을때의 잠재적인 위험에 비한다면 본 발명에 따른 용매들을 이용하는 경우와 관련되는 위험들은 현저하게 낮다. 또한, 상기 알킬 카르보네이트는 이미 보고된 바 있는 용매들인 THF, 알킬 아세테이트류 및 아세톤에 비하여 그 독성이 현저하게 낮다.
상당히 공격적인 반응물인 이소시아네이트를 알킬 카르보네이트류와 같은 용매 중에서 반응시키는 방법은 이전의 문헌들에서는 결코 보고된 바 없는 방법이라는 점에 주목해야 한다.
하기의 표에 전술한 각종 용매들을 비교하였다. 보고된 데이타들은 MSDS (Material Safety Data Sheet) - OHS에 보고된 각종 안전성 요건들의 데이타이다.
[표]
| 발화점 (℃) | 랫트에 대한 LD50 경구투여량 (㎎/㎏) | |
| 아세톤 | -18.0 | 5800 |
| 테트라히드로푸란 | -17.2 | 2816 |
| 메틸 아세테이트 | -10.0 | 5480 |
| 에틸 아세테이트 | -4.0 | 5620 |
| 디메틸카르보네이트 | 21.7 | 13000 |
| 디에틸카르보네이트 | 33.0 | 15000 |
탄산 에스테르, 특히 디메틸 또는 디에틸 카르보네이트를 이용하면 종래의 특허들에 개시된 용매들을 이용할 때의 예상되는 정도에 비해 잠재적인 위험성이 현저하게 낮은 것이 분명하다.
본 발명은 세푸록심의 대량생산시 매우 유용하다.
실질적으로, 본 발명의 방법은 양질의 세푸록심을 종래의 방법에 의해 예상되는 것보다도 양호한 수율로 제공한다.
또한, 당업자들에게 공지된 종래의 방법을 이용함으로써 산 생성물을 상응하는 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 바람직하게는 세푸록심 소듐염 및 세푸록심 악세틸로 쉽게 전환시킬 수 있다.
본 발명의 방법은, 세푸록심 3-히드록시메틸 또는 3-히드록시메틸-세프-3-엠 전구체를 1 내지 20중량% 범위의 농도로 용해시킨 용액에서, 활성화 이소시아네이트 / 전구체를 1 내지 5의 몰비로 반응시키는 단계를 포함하며, 상기 활성화 이소시아네이트가 바람직하게는 클로로설포닐 이소시아네이트이고, 용매로서 탄산 C1- C4알킬 에스테르, 바람직하게는 디메틸카르보네이트를 사용하며, 반응 온도가 -40 내지 20℃, 바람직하게는 0 내지 10℃인 것을 특징으로 하는, 상기 세푸록심 3-히드록시메틸 또는 3-히드록시메틸-세프-3-엠 전구체를 상응하는 3-카르바모일옥시메틸 유도체로 전환시키는 방법을 포함한다.
카르바모일화 반응의 진행은 HPLC 크로마토그래피에 의해 모니터링된다. 상기 반응 단계를 15 ÷60분 내에 종료하는데, 이때쯤이면 최종 혼합물의 기질 농도가 출발물질량의 2% 이하로 감소한다.
이어서, 물, 바람직하게는 산성 수용액. 더 바람직하게는 염산 수용액을 첨가하여 반응을 퀸칭한다.
필요에 따라서는 생성물을 여과하거나 미국 특허 제4,775,750호에 개시된 대로 소듐염으로서 회수한다.
하기 실시예는 본 발명의 방법을 보다 상세하게 설명하기 위한 것이다.
하기 실시예에 개시된 테스트에서 사용된 기질은 참고문헌 [Wilson E.M.,Chemistry and Industry 1984, 217]에 개시된 방법에 따라서 제조되었다.
실시예 1
불활성 분위기 하에서, 반응 온도를 5℃ 이하로 유지하면서, 디메틸카르보네이트중에 용해된 클로로설포닐 이소시아네이트의 1:1 용액 (2.4㎖)을 0 - 4℃로 냉각된 디메틸카르보네이트 (3.5㎖) 중의 (6R,7R)-7-[[2-푸라닐(신-메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-히드록시메틸세프-3-엠-4-카르복실산 (3.6g)의 현탁액에 적가하였다.
반응물의 첨가가 완료되면 출발 기질물질이 완전히 전환될 때까지 혼합물의 온도를 0 ÷5℃로 유지시킨다.
이어서, 합성 중간산물이 완전하게 가수분해될 때까지 불균질한 혼합물의 온도를 10 내지 15℃ 범위로 유지시키면서 18% 염산 (35㎖)을 가하였다.
세푸록심산을 여과하여 백색 결정성 분말 (3.8g) 형태로 회수 (수율: 95%)하거나, 미국 특허 제4,775,750호에 개시된 방법에 따라서 세푸록심 소듐염을 회수 (수율은 상기와 비슷함)하였다.
회수된 생성물은 높은 HPLC 순도 (>95%)를 나타내며, 그 특성을1H-NMR,13C-NMR 및 질량 스펙트로스코피에 의해 관찰하였는데, 그 결과 세푸록심에 대하여 문헌에 보고된 것과 동일한 데이타를 얻었다.
실시예 2
고형물이 용액에 완전하게 용해될 때까지, 불활성 분위기 하에서, 디에틸카르보네이트 중의 클로로설포닐 이소시아네이트의 1:1 용액 (1.9㎖)을 0℃로 냉각된 디에틸카르보네이트 (35㎖) 중의 (6R,7R)-7-[[2-푸라닐(신-메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-히드록시메틸세프-3-엠-4-카르복실산 (3.1g)의 현탁액에 적가하였다.
반응물이 모두 첨가되면 혼합물의 온도를 30분 동안 0 ÷5℃로 유지시킨 다음 여기에 18% 염산 용액 (35㎖)을 가하였다.
10 내지 15℃ 온도 범위에서 90초 경과후, 진한 백색 혼합물을 여과하여 세푸록심산 (3.1g)을 회수하였다 (최종 수율: 90%).
NMR 특성 및 질량 스펙트로스코피 특성 분석 결과, 회수된 생성물과 실시예 1에서 수득한 생성물이 동일한 것임이 밝혀졌다.
실시예 3
불활성 분위기 하에, 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서, 디메틸카르보네이트 중의 트리클로로아세틸 이소시아네이트의 1:1 용액 (4.2㎖)을 0 ÷4℃로 냉각된 디메틸카르보네이트 (45㎖) 중의 (6R,7R)-7-[[2-푸라닐(신-메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-히드록시메틸세프-3-엠-4-카르복실산 (4.5g)의 현탁액에 적가하였다.
반응물이 모두 첨가되면, 출발 기질물질이 완전히 전환될 때까지 혼합물의 온도를 0 ÷5℃로 유지시켰다.
미국 특허 제3,966,717호에 개시된 방법에 따라서 세푸록심 소듐염을 회수하였다 (수율: 75%).
이 경우에도 회수된 생성물을1H-NMR,13C-NMR 및 질량 스펙트로스코피로 분석한 결과, 기존 문헌에 세푸록심에 대해 보고된 것과 동일한 데이타를 얻었다.
실시예 4
불활성 분위기 하에, 온도를 5℃ 이하로 유지하면서, 디에틸카르보네이트 중의 디클로로포스피닐 이소시아네이트의 1:1 용액 (2.5㎖) (미국 특허 제3,314,848호에 개시된 방법에 따라서 제조함)을 0 ÷4℃로 냉각된 디에틸카르보네이트 (80㎖) 중의 (6R,7R)-7-[[2-푸라닐(신-메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-히드록시메틸세프-3-엠-4-카르복실산 (6.7g)의 현탁액에 적가하였다.
반응물이 모두 첨가되면, 반응 기질물질이 완전하게 전환될 때까지 이 혼합물을 0 ÷5℃에서 유지시켰다.
미국 특허 제4,284,767호에 개시된 방법에 따라서 세푸록심산을 회수하였다 (수율: 70%).
이 경우에도 회수된 생성물을1H-NMR,13C-NMR 및 질량 스펙트로스코피로 분석한 결과, 기존 문헌에 세푸록심에 대해 보고된 것과 동일한 데이타를 얻었다.
Claims (7)
- 3-히드록시메틸-세프-3-엠 전구체를 활성화 이소시아네이트와 반응시켜서 카르바모일화시키는 단계를 포함하며, 상기 카르바모일화 반응의 용매로서 탄산 C1- C4알킬 에스테르를 사용하는 것을 특징으로 하는, 세푸록심산 또는 상응하는 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 반응 용매가 디메틸카르보네이트인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 활성화 이소시아네이트가 클로로설포닐 이소시아네이트인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 3항중 어느 한항에 있어서, 상기 전구체가 1 내지 20중량%의 농도로 존재하고, 상기 활성 이소시아네이트가 1 내지 5의 활성 이소시아네트 / 전구체 몰비로 반응되며, 반응 온도가 -40 내지 20℃, 바람직하게는 0 내지 10℃인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 4항중 어느 한항에 있어서, 상기 카르바모일화 반응이 물 또는산성 수용액의 첨가에 의해 퀸칭되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 산성 수용액이 염산 용액인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 4항중 어느 한항에 있어서, 상기 생성물이 소듐염으로서 회수되는 것을 특징으로 하는 방법.
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