CN1347736A - 一种人工皮肤及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种人工皮肤,它是由骨架材料和多糖组成,骨架材料和多糖的重量配比为0.1－30∶1,其中还可以含有配料,本发明人工皮肤分为带孔与不带孔两种规格;本发明的人工皮肤可以用于浅II、深II、浅III度的烧伤、创伤、冻伤、溃疡及美容方面的治疗,经试验证实,用该人工皮肤覆盖伤口,不仅有效地保护创面,而且能够促进创面的愈合及解决伤口渗出液的问题,预防和治疗皮肤愈合过程中的细菌感染问题;降低了对皮肤的刺激性,并且具有较好的柔韧性和强度,从创伤面揭下无伤痛。

Description

一种人工皮肤及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及医学领域，提供一种用于外科覆盖创面和2、3级创伤的人工皮肤。

背景技术

目前，用于治疗皮肤创伤面的敷料众多，一般分为普通敷料、生物敷料和合成敷料三大类。人们一般把膜状的敷料都形象地称作“人工皮肤”。比较好的人工皮肤是由多聚体化合物或者由生物多聚体做成的片状物或膜状物。但是，只由多聚体化合物组成的覆盖物，如由聚氨脂组成的，或是聚氨脂和醚类物质组成的覆盖物，虽其具有很好的物理学特性，很坚固、透水、透气，却只完成了保护创面的任务，不具有刺激创面生长复原的性质；另一方面，只由生物多聚体组成的覆盖物，如由骨胶原组成的或者由白明胶和壳聚糖的混合物组成的，或者由骨胶原壳聚糖和胺糖多聚体组成的覆盖物，能够很好地刺激创面的生长，但物理学性质很差：在干燥时很脆，在湿润时很易破损，并且在创面渗出液酶的作用下很快被分解，不能完成保护任务。另外CN1117708介绍了一种吸收性的创口敷料，主要是通过加入亲水聚合物达到吸收创口渗出液的目的，但它仅达到了保护伤口不再受感染，不能促进创面愈合；CN1162268介绍了一种水汽通透性改善，损伤低的伤口敷料；CN1095916介绍了一种聚合物作底层的创伤敷料，认为这是一种具有优异的吸收性并可防止渗漏的新型创伤敷料，其中含有连续的和非连续的含水解胶体。但是它们都存在这样的缺陷，即有刺激性，使皮肤有微灼烧感；强度较弱，使用时易裂易碎；在有渗出创面使用时容易感染；制备工艺复杂。

发明内容

本发明所提供的人工皮肤所要解决的技术要点是不仅能够有效地保护创面，而且能够促进创面的愈合，解决伤口渗出液的问题及预防和治疗皮肤愈合过程中的细菌感染问题；此外还降低了对皮肤的刺激性，具有较好的柔韧性和强度，质地均匀光滑；并且保护膜为透明状，能够随时观察创伤面的治疗情况；且本发明制备工艺简单。

本发明的人工皮肤是由骨架材料和多糖组成，其中骨架材料和多糖的配比为0.1-30∶1，优选为0.5-20∶1。

其中所述的骨架材料指能够形成乳胶液或溶液的骨架材料，它们是硅橡胶、氟橡胶、聚乙烯、聚乙烯醇、聚氨脂、聚丙烯酸树脂、聚氨酯、聚酰亚胺聚合物；优选为聚丙烯酸树脂、氟橡胶、硅橡胶、聚氨酯和聚乙烯醇；最佳为氟橡胶、硅橡胶，其中氟橡胶为由二氟乙烯与三氟乙烯或六氟乙烯形成的混合多聚体。

本发明选用的骨架材料，首先、具有阻隔微生物穿过，有效的保护创面，能够很好的防止创面的再感染；其次，其具有一定的机械强度和柔顺性，给人工皮肤提供了足够的强度和韧性；再次其具有较好的生物相溶性，降低了对人体皮肤的刺激作用；最后其具有网状结构和疏水性，这使得人工皮肤具有较好的水蒸气通透性；配料和多糖可以嵌合在网状结构中利于向伤口释放，有利于杀灭细菌，营养创面，加快伤口的愈合；另外，其具有一定的疏水性，这使人工皮肤不会和伤口粘连过紧，揭下时不会引起创面的疼痛和破坏创面。

其中所述的多糖为水溶性多糖，它们是壳聚糖、脱乙酰壳聚糖、纤维素、褐藻胶、卡拉胶、明胶、玉米醇溶蛋白明胶、阿拉伯胶和预胶化淀粉。优选为纤维素、褐藻胶、角叉菜胶或其盐及其衍生物。最佳为角叉菜胶、褐藻酸盐以及纤维素的混合物，其中角叉菜胶、褐藻酸盐和纤维素之间的比例为1∶1-20∶1-30，其中角叉菜胶为K(Kappa)、I(Iata)、λ(Lambda)型角叉菜胶中的一种或多种，褐藻酸盐为褐藻酸的钠盐、钾盐、钙盐中的一种或多种；纤维素为甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、细胞纤维素、聚丙烯细胞纤维素中的一种或多种。

本发明选用水溶性多糖作原料，具有下列多种功效：1.多糖具有亲水性可以吸收伤口渗出液，从而消除伤口渗出液的问题；2.多糖都是营养性多糖，可以向伤口皮肤提供营养成分，从而能够促进伤口皮肤的愈合；3.多糖具有粘着性，可以替代粘合剂，保证人工皮肤与人体皮肤的粘合，从而实现人工皮肤不含对皮肤有刺激性的粘合剂的目的，如纤维素带有多羟基，具有较好的水溶性，成膜后羟基暴露在膜表面，使对创面具有一定的粘付作用；褐藻酸盐在创面渗出液中为负离子状态，可刺激带正电的表皮细胞向创面游离和生长，促进创面的愈合，而不留疤痕，其中角叉菜胶具有抑制结缔组织生长，保护创面。

本发明的人工皮肤中还可以含有适量的抗菌剂、抗真菌剂、止血剂、蛋白溶解剂、伤口愈合剂及维生素等药物作配料。其中抗菌剂为有机银、无机银盐、氯霉素、林可霉素、庆大霉素、洗必泰、碘伏、碘苷、洗必泰的一种或多种，其中有机银可以为磺胺二甲嘧啶银、磺胺甲氧秦银、磺胺二甲噻唑银；伤口愈合剂优选为促愈素、生长素、表皮生长因子、多肽生长因子、重组人碱性呈纤细胞生长因子中的一种或多种；抗真菌药物为喹诺酮类、咪康唑类、氟康唑类、酮康唑类、益康唑类、克霉唑类药物；维生素为维生素C、维生素A、维生素E的一种或多种；蛋白溶解剂为胰蛋白酶。

这些药物配料同样可以嵌合在骨架材料的网状结构中，利于向创面释放，杀灭残留和可能侵入的细菌和病毒，同时使创面加快愈合。

为了使本发明制作的人工皮肤更加光滑，柔韧有弹性，此外本发明人工皮肤中还可以加入表面活性剂和增塑剂，由于表面活性剂和增塑剂要求无毒无副作用，因此本发明要求其为符合国家质量标准的表面活性剂和增塑剂；如表面活性剂必须符合国家标准L14233.4-93所规定在0-2度之间的表面活性剂，其可以为TWEEN-80、SLS(十二烷基硫酸钠)；增塑剂可以为PEG类(400-800)、PVP类或甘油。

本发明所述的人工皮肤其厚度为0.01-3.4mm，它的蒸汽通透性为1-8mg/cm²·h，单位水吸附能力为人工皮肤自身重量的0.5-20倍，单位血吸附能力人工皮肤自身重量0.5-20倍，pH值范围为3.0-8.0。

根据病人创面的实际情况，本发明所述的人工皮肤可以制成有孔和无孔两种规格的人工皮肤，其中有孔的本发明人工皮肤的孔径应为0.05-5mm。

本发明所述的人工皮肤可以采用下列方法制备得到：将骨架材料加入水中做成均匀状态混悬溶液或乳液，然后加入多糖溶液及配料适量，经过滤除去大的不溶颗粒混合均匀，然后制膜，干燥48小时，完全干燥后，揭膜，切割，包装，灭菌。如果制备需要打孔的人工皮肤，在切割和包装步骤之间增加打孔步骤。

本发明的人工皮肤适用于浅II、深II、浅III度的治疗浅II、深II、浅III度的烧伤、烫伤、化学灼伤、供皮区创面、网状植皮创面、烧伤后期残余创面，人体外伤创面、冻伤、溃疡体外伤创面、褥疮及美容方面的治疗。

经试验证实，用该人工皮肤覆盖伤口，能够在两星期内保证成纤维细胞的显著再生，对皮肤的刺激性低，有较好的柔韧性和强度，并且由于选用了上述原料使得最终制成的人工皮肤为透明状，这使得人们可以随时透过该人工皮肤观察创伤面的治疗情况。由于本发明的人工皮肤是选用了亲水性的多糖和疏水性的骨架材料作原料，从而在把人工皮肤从创伤面揭下时患者不会产生疼痛感。

实施例1

取1.5升氟橡胶的乳浆，使之经过筛孔大小为0.1-0.2mm的过滤器过滤，固体物质的含量为360g/l，再取2升多糖的水溶液(共含10g Karraginan，20g褐藻胶酸的钠盐和30g甲基纤维素)。把以上液体均匀搅拌，使之充分混合为一体，把得到的混合物再次通过筛孔大小为0.1-0.2mm的过滤器过滤。把混合物倾倒到玻璃板上，使每升混合物倒在1.0-1.2m²的面积上，室温干燥，使之形成完全干燥的，厚度为0.1mm的膜，把切割好的膜包装到密封包装中，用2.5Mpag的γ-射线消毒。

实施例2

取1.0升的氟橡胶的乳浆，按例1过滤后，取3升多糖的水溶液(4克角叉菜胶，20克褐藻胶酸的钠盐和30克甲基纤维素)和碘苷溶液10毫升，按例1制备混合物，做成膜，并在膜上按照孔间距15mm打上直径为0.1mm的孔。

实施例3

取0.75升氟橡胶的乳浆，过滤后，固体物质的含量为360g/l，再取4升多糖的水溶液(8克角叉菜胶，20克褐藻胶酸的钠盐和30克甲基纤维素)及适量Tween-80，按例1做成膜。

实施例4

取0.25升氟橡胶的乳浆，过滤后，固体物质的含量为360g/l(准备过程见例1)，再取3升多糖的水溶液(共含7克角叉菜胶，21克褐藻胶酸的钠盐和32克甲基纤维素)及甘油适量，按例1做成膜。

实施例5

甲基纤维素4g、褐藻酸钠4g、rhbFGF0.3mg溶于200ml纯化水中，与200ml橡胶乳液混合，涂于玻璃板上，60℃干燥8小时，揭下人工皮肤，按照17mm的孔间距打上直径为0.5mm的孔，切割包装成10×12mm规格32张。

实施例6

羧甲基纤维素4g、明胶1g、卡拉胶2g溶于200ml纯化水中，与150ml丙烯酸树脂混合，涂于玻璃板上，60℃干燥6小时，揭下人工皮肤，按照10mm的孔间距打上直径为2mm的孔，切割包装得10×12mm规格25张。

实施例7

胶原蛋白4g、褐藻酸钙2g羧丙基甲基纤维素0.5g溶于200ml纯化水中，与100ml聚乙烯醇溶液混合，涂于玻璃板上，60℃干燥6小时，揭下人工皮肤，按照20mm的孔间距打上直径为5nm的孔，切割包装得10×12mm规格24张。

实施例8

羧甲基纤维素2g、褐藻酸钙1g、卡拉胶0.5g、PEG0.2g、PVP0.1g、磺胺二甲噻唑银2g溶于200ml纯化水中，与200ml硅橡胶混合，涂于玻璃板上，50℃干燥10小时，揭下人工皮肤，按照19mm的孔间距打上直径为3nm的孔，切割包装得10×12mm规格30张。

实验例1、本发明人工皮肤临床实验报告

一、实验条件

本发明人工皮肤分别在济南市中心医院烧伤科和烟台市毓璜顶医院烧伤科进行临床应用观察，共100例，其中男70例，女30例；病例最大烧伤面积为80/65％，最小烧伤面积1％，深II°。平均15.21/8.81％；人工皮肤覆盖面积最大6％，最小1％，平均为1.28％，最长贴敷时间为18天，最短贴敷时间为6天。

二、临床临床实验情况观察：

1、浅II°创面：

烟台市毓璜顶医院烧伤科均于伤后24小时内，彻底清创术后贴敷人工皮肤以3-5层无菌纱布包扎，油纱布对照，伤后8～14天人工皮肤脱净创面愈合。对照紫草油纱布仍未愈合。人工皮肤覆盖部位较对照油纱布部位提前愈合3～5天。济南市中心医院烧伤科新鲜浅II°创面14例，已有感染征象的浅II°创面1例。均进行彻底清创术后覆盖人工皮肤，同一创面，以石蜡油纱布或紫草油纱布对照，常规25-50层无菌纱布包扎，伤后5-7天更换敷料。有明显的促愈作用，最明显较对照提前6天愈合，最短较对照创面提前2天愈合，平均3.6天愈合。肉眼观察人工皮肤覆盖的部位愈合后较油纱布覆盖的部位更接近正常皮肤，上皮角化较好。而已感染的浅II°创面1例，清创术后贴敷良好，无积液，较对照部位提前3天愈合。未显其它不良反应。值得注意的是此组病人的创面试验组及对照组均实施严格的无菌术清创，创面未用任何抗菌药物。

2、深II°创面：

烟台市毓璜顶医院烧伤科应用3例，贴敷油纱布后因坏死组织存留炎症反应，后改为贴敷SD-Ag人工皮肤而愈合；济南市中心医院烧伤科应用本发明人工皮肤覆盖深II°烧伤创面17例，入院时已感染者两例，覆盖本发明人工皮肤时创面外用油纱布及氯霉素粉各一例；15例清创术后覆盖，其中4例创面应用油纱布，11例清创术后创面未用任何药物，9例均有轻、中度积液感染征象，经更换SD-Ag人工皮肤自愈。

3、供皮区创面：

烟台市毓璜顶医院烧伤科4例自供皮区切取厚度为0.2～0.3mm的薄断层皮片后，贴敷人工皮肤。术后1～2天人工皮肤下少许积液，清除积液，再贴人工皮肤，术后11～15天人工皮肤脱净，供皮区创面愈合；对照组凡士林纱布仍未脱净，人工皮肤较对照组提前愈合2～4天，济南市中心医院烧伤科本发明人工皮肤覆盖17例，油纱布覆盖其中刃厚皮，中厚皮16例，创面均不用任何抗菌药物，其中16例有明显的促进愈合效果，无一例感染，积液，刃厚供皮区最快7天愈合；17例均提前2-5天愈合，平均3、4天，同时人工皮肤覆盖的部位较油纱布覆盖的部位更接近正常皮肤，上皮角化较好。

4、肉芽创面：

济南市中心医院烧伤科覆盖本发明人工皮肤5例，均是清创术后覆盖人工皮肤，对照为油纱布，均外用抗菌药物，用本发明带孔人工皮肤覆盖此类创面，渗出较多较快，覆盖人工皮肤后延长观察至3小时(1例)，人工皮肤覆盖的肉芽组织较新鲜，肉芽织密，渗出较油纱布少，残留创面随后移植自体皮，封闭创面，本发明人工皮肤在肉芽组织上促愈作用较明显。

5、植皮区创面：

济南市中心医院烧伤科人工皮肤覆盖植皮区3例，大张自体皮移植1例，小邮票移植2例，具有明显的促愈征象。

6、表皮擦伤缺损创面：

济南市中心医院烧伤科人工皮肤应用表皮擦伤为近期初愈的深II°创面1例，清创术后人工皮肤覆盖部位9天愈合，纱布覆盖部位12天愈合。

7、感染创面：

济南市中心医院烧伤科人工皮肤应用3例，其中有II°烧伤感染坏死组织已脱净1例，混合度创面感染部分坏死组织尚残面2例，均在清创术后外用SD-Ag人工皮肤对照部位油纱布有明显的促愈作用。

三、总结

通过对使用本发明人工皮肤共计100例，7类创面的患者，历时6个月的临床试用观察表明，本发明人工皮肤无刺激，不致敏，无吸收中毒之虞，有明显促愈作用，且封闭性、透气透水性适中；且本发明原料较为丰富，价格低廉，特别是临床应用在烧伤新鲜浅二度创面，供皮区创面表明加快创面愈合特点较明显，具有较好的柔韧性和强度。

Claims (13)

1.一种人工皮肤，其特征在于它是由骨架材料和多糖组成，骨架材料和多糖的重量比为0.1-30∶1；其中所述的骨架材料为能够形成乳胶液或溶液的骨架材料它们是硅橡胶、氟橡胶、聚乙烯、聚乙烯醇、聚氨脂、聚丙烯酸树脂、聚氨酯、聚酰亚胺聚合物中的一种或多种；所述的多糖为水溶性多糖它们是纤维素、褐藻胶、卡拉胶、壳聚糖、脱乙酰壳聚糖、明胶、阿拉伯胶和预胶化淀粉中的一种或多种。

2.按照权利要求1所述的人工皮肤，骨架材料和多糖的重量配比为0.5-20∶1，其中所述的骨架材料为能够形成乳胶液的骨架材料，它们是硅橡胶、氟橡胶、聚乙烯、聚乙烯醇、聚氨脂、聚丙烯酸树脂、聚氨酯、聚酰亚胺聚合物中的一种或多种；其中所述的多糖为水溶性多糖，它们是纤维素、褐藻胶、酪蛋白、卡拉胶、壳聚糖、脱乙酰壳聚糖、玉米醇溶蛋白明胶、阿拉伯胶和预胶化淀粉中的一种或多种。

3.按照权利要求1或2所述的人工皮肤，其中骨架材料为聚丙烯酸树脂、氟橡胶、硅橡胶、聚氨酯和聚乙烯醇中的一种或多种；多糖为纤维素、褐藻胶、角叉菜胶或其盐及其衍生物中的一种或多种。

4.按照权利要求3所述的人工皮肤，其中骨架材料为能够形成乳胶液的氟橡胶、硅橡胶；其中多糖为角叉菜胶、褐藻酸盐以及纤维素的混合物，且角叉菜胶、褐藻酸盐、纤维素之间的比例为1∶1-20∶1-30。

5.按照权利要求3或4所述的人工皮肤，其中交叉菜胶为K(Kappa)、I(Iata)、λ(Lambda)型交叉菜胶，褐藻酸盐为褐藻酸的钠盐、钾盐、钙盐；纤维素为甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、细胞纤维素、聚丙烯细胞纤维素。

6.按照权利要求1-5中的任意一个权利要求所述的人工皮肤，还可以含有配料，这些配料是抗菌剂、抗真菌剂、止血剂、蛋白溶解剂、伤口愈合剂及维生素。

7.按照权利要求6所述的人工皮肤，其中所述的抗菌剂为有机银、无机银盐、喹诺酮类、氯霉素、林可霉素、庆大霉素、碘苷、洗必泰、碘伏一种或多种其中有机银为磺胺二甲嘧啶银、磺胺甲氧嗪银、磺胺二甲噻唑银；抗真菌药物为咪康唑类、氟康唑类、酮康唑类、喹诺酮类、益康唑类、克霉唑类、促愈素；伤口愈合剂为生长索、表皮生长因子、多肽生长因子、重组人碱性呈纤细胞生长因子一种或多种；维生素为维生素C、维生素A、维生素E的一种或多种；蛋白溶解剂为胰蛋白酶。

8.按照权利要求1-7中的任意一个权利要求所述的人工皮肤，它还可以含有表面活性剂和增塑剂。

9.按照权利要求8所述的人工皮肤，其中表面活性剂为TWEEN-80、十二烷基硫酸钠；增塑剂为PEG类(400-800)、PVP类或甘油。

10.按照权利要求1-9中任意一个权利要求所述的人工皮肤，其特征在于其厚度为0.01-3.4mm，它的蒸汽通透性为1-8mg/cm²·h，单位水吸附能力为人工皮肤自身重量的0.5-20倍，位血吸附能力人工皮肤自身重量0.5-20倍，pH值范围为3.0-8.0。

11.一种制备权利要求1-10中任何一个权利要求所述的人工皮肤的方法，它包括将骨架材料加入水中做成均匀状态混悬溶液或乳液，然后加入多糖溶液，经过滤，除去大的不溶颗粒，混合均匀，然后制膜，干燥48小时，完全干燥后，揭膜，切割，包装，灭菌。

12.一种制备权利要求1-10所述的人工皮肤的方法，它包括：将骨架材料加入水中做成均匀状态混悬溶液或乳液，然后加入多糖及配料溶液，经过滤，除去大的不溶颗粒混合均匀，然后制膜，干燥48小时，完全干燥后，揭膜，切割，打孔，包装，灭菌。

13.按照权利要求1-10中任意一个所述的人工皮肤在制备可用于治疗浅II、深II、浅III度的烧伤、烫伤、化学灼伤、供皮区创面、网状植皮创面、烧伤后期残余创面、人体外伤创面、冻伤、溃疡、褥疮及美容方面的产品的用途。