CN1343489A - 新颖的抗癌及抑制细胞过度增生或分化不良的药物经皮吸收剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示一种治疗身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良的局部外用药,包括油质软膏、乳膏及凝胶等药学配方,并以其体外皮肤渗透试验、药物血中浓度模拟、安定性试验及存放期为特征。
Description
本发明涉及以苯基丁酸盐为活性成份的外用药配方,特别是关于油质软膏、乳膏及凝胶等药学配方,以用于治疗身体表浅部的癌症及细胞过度增生或分化不良。
苯基丁酸(PB;phenylbutyric acid;分子量164.21克/摩尔)的结构为芳香族脂肪酸,为一天然无毒、无色、无味的化合物,可由尿液中纯化而得,或可由化学合成而得到高纯度的苯基丁酸钠(NaPB;sodium phenylbutyrate)。苯基丁酸钠在临床上可用于治疗高氨血症(hyperammonemia),当口服此药物时,苯基丁酸钠可快速代谢成为苯基乙酸钠(NaPA;具有尿臭味)。苯基乙酸盐与谷氨酰胺(Glu)共轭形成苯基乙酰基谷氨酰胺,经由肾脏排泄;每一摩尔的苯基乙酰基谷氨酰胺可携带2摩尔的氮,因而可治疗高氨血症。口服苯基丁酸钠最常见的副作用,包括停经/月经障碍(23%)、食欲降低(4%)、不悦的体味(3%)以及不好的口感(3%);然而,此药物的最大剂量为20克/日,为一安全性甚高的药物。
1980年约翰霍普金斯医院以苯基丁酸钠治疗脲循环疾病(ureacycle disorder)。近年来,基础及临床研究更指出苯基丁酸钠可治疗囊性纤维化(cystic fibrosis)、地中海型贫血/镰状细胞贫血(thalassemia/sickle cell anemia)、肾及肝衰竭(kidney and liverfailure)、HIV/AIDS以及各种癌症,例如,乳癌(breast cancer)、黑色素瘤(melanoma)、头颈鳞状细胞癌(head and neck squamous cellcarcinoma)、脑肿瘤(brain tumor)、结肠癌(colon cancer)、非小细胞肺癌(non-small lung cancer)或前列腺癌(prostate cancer)。已有临床治疗成功的案例,指出苯基丁酸钠注入法加上口服维生素A酸(tretinoin),可有效治疗急性前髓细胞性白血病(acutepromylocytic leukemia)。此外,对于自体免疫病一类的类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、滑膜细胞(synovial cell)过度增生所引起的关节破坏,以及放射治疗後,照射范围内的皮下成纤维细胞过度增生所引起的皮肤纤维化,已有证据显示苯基丁酸钠可抑制这些细胞的过度生长。因为苯基丁酸钠已被证实为一强效的分化剂,对于口腔内的白或红斑,以及肌细胞的分化不良所造成的肌肉萎缩,亦有可预期的疗效。
美国专利第6,037,376号揭示以苯基乙酸盐或其衍生物,单独或合并治疗贫血、癌症、AIDS等的方法。在此专利的实施例20中提及以NaPA为活性成份,赋形剂为硬脂酰醇、白蜡及凡士林而成为油质软膏(oleaginous ointment)的制备方法。然而,熟悉于制药业的人士应可了解,由于是亲水性的分子特性,以目前的技术水平,钠盐形式的苯基丁酸盐(NaPB)或苯基乙酸盐(NaPA),均无法用于油质软膏的制备,因此,该专利将苯基乙酸盐或其衍生物(包括苯基丁酸盐)制成万能药(包括油质软膏),并无法据以实施。此外,目前NaPB在市面上只有口服及针剂剂型,而口服或针剂并无法使皮下药物浓度达到有效浓度(≥2mM),且临床上并无任何不具毒性的抗癌药膏可用于身体的浅表部,更显示将PB及PA(苯基乙酸)制作成外用药的困难及必要。
亦有报告指出,苯基丁酸盐在临床上的效果约是苯基乙酸盐的3-4倍,此外,苯基丁酸钠无色无臭,且为美国食品药物管理局(FDA)所核准的药物。因此,本发明即针对苯基丁酸盐及苯基丁酸钠的特性,设计一种临床上具有抗癌疗效,不具毒性及无臭,且具有优良架储安定性的局部外用药,包括油质软膏、乳膏(cream)及凝胶(gel)等的药学配方,以用于治疗身体表浅部的癌症及细胞过度增生或分化不良,此即为本发明的目的。
有鉴于此,本发明提供一种治疗身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良的油质软膏组合物及其制法,其中油质软膏组合物包括一有效量的苯基丁酸,以及一种或多种生理上可接受的油质基剂,选自高级脂肪酸、蜡、油脂类、甘油、高级醇及合成脂所组成的族群中。
本发明的第二种形态是提供一种治疗身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良的乳膏组合物及其制法,其中乳膏组合物包括一有效量的苯基丁酸或其药学上可接受的盐类;一水性溶剂;以及一种或多种生理上可接受的油相成份。
本发明的第三种形态是提供一种治疗身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良的凝胶组合物及其制法,其中凝胶组合物包括一有效量的苯基丁酸的药学上可接受的盐类;一水性溶剂;以及一增稠剂。
本发明的第四种形态是提供一种治疗身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良的持续释放的凝胶、乳膏及贴片,包括:一有效量的苯基丁酸的药学上可接受的盐类;一水性溶剂;一表面活性剂;以及一增稠剂。
本发明的第五种形态是提供一种治疗粘膜表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良的口内膏组合物,包括:一有效量的苯基丁酸;一增粘剂;以及一种或多种生理上可接受的油质基剂,选自高级脂肪酸、蜡、油脂类、甘油、高级醇及合成脂所组成的族群中。
上述身体表浅部的癌症及细胞过度增生或分化不良,是包括在皮肤、皮下、肌肉、关节或粘膜上的转移癌、复发癌、原位癌或癌前病变(premalignant lesions)。
为了让本发明的上述和其他目的、特征,及优点能更明显易懂,下文特举较佳实施例并配合所附图示,做详细说明如下:
图1是显示各种苯基丁酸(盐)的药学配方的皮肤渗透试验。
图2是显示各种苯基丁酸(盐)的药学配方的安定性试验(室温)。
图3是显示各种苯基丁酸(盐)的药学配方的安定性试验(30℃+75%RH)。
图4是显示各种苯基丁酸(盐)的药学配方的安定性试验(35℃+75%RH)。
图5是显示各种苯基丁酸(盐)的药学配方的安定性试验(40℃+75%RH)。
图6是显示各种苯基丁酸(盐)的药学配方的药物动力学试验。
图7是显示苯基丁酸盐持续释放的药学组合物的皮肤渗透试验。
图8是显示苯基丁酸盐持续释放的药学组合物的药物动力学试验。
图9是显示苯基丁酸油质软膏的药理评估,其中:(a)为接种肿瘤细胞第0天的老鼠;(b)为四周後,未涂抹药物的对照组;以及(c)为涂抹本发明的苯基丁酸油质软膏的试验组,在四周後的结果。
图10是显示在上述处理的试验组及对照组老鼠中,肿瘤体积大小的测量结果。
此处所使用的名词“油质软膏(oleaginous ointment)”是指一种半固体的外用药配方,可涂抹于皮肤或粘膜;其特征为无水、不易吸水(厌水性)、不溶于水以及不易用水洗去。
此处所使用的名词“乳膏(cream)”是指一种两相系统的半固体或液体制剂,含有水/油(water-in-oil)乳剂或油/水(oil-in-water)乳剂或水溶性微结晶体的半固体剂量形式;其特征为不透明、软的半固体或稠厚的液体制剂、大多可用水洗除。
此处所使用的名词“凝胶(gel)”是指含有凝絮的无机沉淀物或其他微细无机水化颗粒的胶状团块,系属于粘稠的水分散系(aqueous dispersion)。
此处所使用的名词“持续释放(sustained release)”是指每单位时间内药物可持续稳定的释放;药物从基剂中缓慢稳定地释放,以达到稳定药物浓度的目的。
此处所使用的名词“口内膏”是指一种可特别用于口腔粘膜的药学配方,其与一般外用剂型不同的处,在于口内膏的粘度,必须能粘着在口腔粘膜且不被唾液酶所分解。
苯基丁酸为一油溶性的化合物,而苯基丁酸盐(例如,苯基丁酸钠)则为一亲水性的化合物。因此,在赋形成为万能药(elixir)时,必须考虑此有效成份的分子特性,将其溶于适当的赋形剂或基剂中,以制备各种不同剂型的外用药。根据本发明的较佳具体实施例,由于油质软膏及口内膏系使用纯的油质基剂,因此是以苯基丁酸作为活性成份;凝胶及持续释放的配方则为水性溶剂,因此是以苯基丁酸盐作为活性成份;至于乳膏,则由于其具有油、水两相的性质,因此苯基丁酸及苯基丁酸盐均可作为活性成份。
上述的苯基丁酸包括2-苯基丁酸、3-苯基丁酸或4-苯基丁酸;其药学上可接受的盐类包括碱金属盐(例如,钠盐、钾盐)或碱土金属盐(例如,镁盐、钙盐),由于美国食品药物管理局所核准的医药级试药为苯基丁酸钠,因此,较佳是使用钠盐形式的苯基丁酸作为活性成份。在本发明的药学配方中,苯基丁酸或苯基丁酸盐的含量,较佳是在0.1~10%(wt)的剂量范围内,特别地,在油质软膏的配方中,苯基丁酸或苯基丁酸盐的含量,可在0.1~40%(wt)的剂量范围内。
本发明所提供的各种外用药,可直接涂抹于皮肤或粘膜,因此可有效治疗身体表浅部的癌症及细胞过度增生或分化不良。此处所指的“身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良”,包括发生在皮肤、皮下、肌肉、关节或粘膜上的任何肿瘤细胞及/或组织,熟悉于肿瘤医学的人士应可了解,这些身体表浅部癌症包括,但并不限于,在皮肤或粘膜上的转移癌、复发癌、原位癌或癌前病变。此处所使用的名词“癌前病变”是指在转为恶性肿瘤的前,所能观察到的表征现象,例如,但不限于,口腔癌的征兆:口腔白或红斑;以及结肠癌的征兆:息肉等。本发明所提供的药学配方,亦可有效地应用在癌前病变,以预防癌症的发生。
在一较佳具体实施例中,口内膏组合物可应用于粘膜表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良,特别是在口腔、直肠或阴道粘膜上的转移癌、复发癌、原位癌或癌前病变。
在本发明的药学配方中,可使用的油质基剂的例子包括,但并不限于,高级脂肪酸、蜡、油脂类、甘油、高级醇或合成脂。适合的高级脂肪酸包括,例如,硬脂酸、油酸、肉荳蔻酸或二十二烷酸;适合的油脂类的例子包括矿物油、硅油、凡士林或植物油;适合的高级醇包括,例如,鲸蜡醇、硬脂醇、胆醇、十六醇或二十二醇;以及适合的合成脂包括,例如,单油酸甘油基酯、氢化蓖麻油、肉豆蔻酸异丙基酯或棕榈酸异丙基酯。蜡为长链的碳氢化合物,包括白蜡或石蜡等。熟悉于外用药制备技艺者应了解,与上述所使用的基剂,在性质上具有相似功能的类似物或衍生物,也是在本发明的范畴之内。
当使用含有水相成份的药学配方时,例如,本发明的凝胶、乳膏或持续释放配方,其水性溶剂可包括水或C1~C4低级醇(例如,甲醇、乙醇或异丙醇)。这些配方还可视需要,包括一种或多种的添加剂,例如,防腐剂(例如,对-苯甲酸烷基酯(paraben);例如对-苯甲酸甲基酯或对-苯甲酸丙基酯);增稠剂(例如,StabilezeQM(商品名)、羧甲基纤维素钠盐);或增进穿透皮肤的作用剂(例如,1,2-二丙醇)。上述含有水性溶剂的药学配方,在将所有成份混合的後,尚须利用酸液将配方的pH值调整到pH4~6。可使用的酸液并无特别地限制,包括有机酸或无机酸,例如,磷酸溶液、柠檬酸溶液等,为在此技艺的人士所熟知。
在一较佳具体实施例中,乳膏配方包括一油相成份,较佳地是液体的油相成份,可使用的例子包括,但并不限于,Tefose 63、Superpolystate、Coster 5000、Myritol 318、Coster 5088、GMS SE或其类似物。上述各组份的比例或选择的成份,并无一定的限制,可视所需要的乳膏性质及效果而个别调整。
在一较佳具体实施例中,持续释放的配方更包括一表面活性剂,以达成持续释放的目的。可使用的界面活性剂例如PF-127(BASF Inc.),其添加量可视使用目的而调整,较佳地是在2~8%(wt)的范围内,但熟悉于此技艺者应了解,表面活性剂愈高,药物穿透皮肤的能力便愈低。此外,在持续释放的配方中,增稠剂的添加量较佳地是在10~15%(wt)的范围内。
在本发明的另一较佳具体实施例中,口内膏更包括一增粘剂,用于提高药学配方的粘度。可使用的增粘剂例如聚丙烯酸钠,其添加量较佳地是在20~40%(wt)的范围内。
本发明的另一种形态,是提供上述药学配方的制法,其中,油质软膏组合物的制法,包括(1)将一种或多种生理上可接受的油质基剂于50℃~100℃加热融化,以得到一膏状混合物;(2)将一有效量的苯基丁酸加入该膏状混合物中;以及(3)将该混合物搅拌至无气泡并缓慢冷却至室温。在不破坏药物活性成份的前提下,亦可先将苯基丁酸与油质基剂混合,再一起于50℃~100℃加热融化。上述将膏状混合物搅拌至无气泡的方法并无特别的限制,且为熟悉软膏制备技艺者所熟知,较佳地,是在一真空环境或惰性气氛环境下进行。
本发明也提供用于治疗身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良的乳膏组合物的制法,包括:(1)将一有效量的苯基丁酸的药学上可接受的盐类溶于一水性溶剂中,以形成一水溶液,同时并制备一油相成份;(2)混合该水溶液及油相成份以形成一混合物;以及(3)以一有机酸或无机酸将该混合物的pH调整至4~6。如上所述,由于具有油、水两相的性质,乳膏组合物也可使用苯基丁酸作为活性成份,其制法包括:(1)将一有效量的苯基丁酸溶于一油相成份中;(2)混合一水性溶剂及该油相成份,以形成一混合物;以及(3)以一有机酸或无机酸将该混合物的pH调整至4~6 。
本发明更提供用于治疗身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良的凝胶组合物的制法,包括:(1)将一有效量的苯基丁酸的药学上可接受的盐类溶于一水性溶剂中,以形成一水溶液;(2)将一足以使水溶液凝结成胶的增稠剂加入该水溶液中;以及(3)以一有机酸或无机酸将该水溶液的pH调整至4~6。
实施例
本发明将通过以下的实施例而作更进一步地详细说明,但这些实施例仅是作为举例说明,而非用以限定本发明的范畴。
制备例1:油质软膏Tri-o-01的制备
精确秤取470克凡士林(white petrolatum;Riedel-de Ha雗)、25克石蜡(paraffin wax 50/52;富铂)以及5克的4-苯基丁酸(Merck),置入1000毫升烧杯中,加热70℃融解。将膏状混合物以400转/分钟(rpm)的转速搅拌1小时。放置在室温中冷却,待药含量检测後,分装至5克的小管中。
制备例2:油质软膏Tri-o-07的制备
精确秤取65克凡士林(Riedel-de Ha雗)、15克鲸蜡醇(Riedel-deHa雗)、260克软石蜡(soft paraffin;Merck)、155克液态石蜡(Merck)以及5克的4-苯基丁酸(Merck),置入1000毫升烧杯中,加热70℃融解。将膏状混合物以400rpm的转速搅拌1小时。放置在室温中冷却,待药含量检测後,分装至5克的小管中。
制备例 3:乳膏Tri-c-02-3的制备
A部份:精确秤取70克Tefose 63、20克Superpolystate、10克Coster 5000、15克Myritol 318、15克Coster 5088以及15克GMS SE(以上均购自富铂公司),置入500毫升烧杯中,加热70℃融解。
B部份:精确秤取5.739克苯基丁酸钠(Triple Crown America,Inc.)、0.125克对-苯甲酸甲基酯(Merck)、0.075克对-苯甲酸丙基酯(Merck)以及149.061克去离子水,置入1000毫升烧杯中,加热70℃融解。
将A部份缓慢加入B部份,持续搅拌,设定转速400rpm,搅拌5分钟。加入2%Stabileze QM(将2克Stabileze QM溶于98克去离子水,加热70℃搅拌成糊状,放置室温冷却),搅拌5分钟。以0.85%磷酸(Merck)调整至pH5.34,并以600rpm搅拌20分钟。放置在室温中冷却,待药含量检测後,分装至5克的小管中。
制备例4:凝胶Tri-g-01-2的制备
A部份:精确秤取10克Stabileze QM以及232.035克去离子水,置入1000毫升烧杯中,加热70℃融解。
B部份:精确秤取5.739克苯基丁酸钠(Triple Crown America,Inc.)、0.125克对-苯甲酸甲基酯(Merck)、0.075克对-苯甲酸丙基酯(Merck)、232.035克去离子水以及20克10%NaOH,置入500毫升烧杯中,加热70℃融解。
将B部份缓慢加入A部份,持续搅拌,设定转速400rpm,搅拌20分钟。放置在室温中冷却,待药含量检测後,分装至5克的小管中。
制备例5:凝胶Tri-g-05-1的制备
A部份:精确秤取10克StabilezeQM以及380.561克去离子水,置入1000毫升烧杯中,加热70℃融解。
B部份:精确秤取5.739克苯基丁酸钠(Triple Crown America,Inc.)、0.125克对-苯甲酸甲基酯(Merck)、0.075克对-苯甲酸丙基酯(Merck)、83.5克1,2-丙二醇(Merck)以及20克10%NaOH,置入500毫升烧杯中,加热70℃融解。
将B部份缓慢加入A部份,持续搅拌,设定转速400rpm,搅拌20分钟。放置在室温中冷却,待药含量检测後,分装至5克的小管中。
实施例1:皮肤渗透试验
将制备例1~5的各种配方制品充填于修饰的Franz透明扩散盒(diffusion cell)的上层,使用0.45μm过滤膜,塞入搅拌子并注入预热至32±0.5℃的6毫升的磷酸盐缓冲溶液(PBS)接受相(receptor phase),小心注入接受相以避免气泡产生。
皮肤前处理:将贮存于冰箱冷冻库的铝箔袋包装的皮肤(购自Ohio Valley Tissue & Skin Center)置于室温下水中解冻;将解冻的皮肤放入60℃恒温水中。以镊子将角质层(stratum corneum)及真皮层(dermis)分开备用。
取出已处理的皮肤,室温下解冻。组合皮肤渗透装置,以铁夹固定。以微量吸管将欲加入的外用剂型分别慢慢加入至皮肤渗透装置中,并平舖于皮肤表面。将修饰的Franz透明扩散盒放入恒温搅拌装置中,以32±0.5℃控温,在1、2、3、4、6及8小时取样,取样时,将PBS萃取液全部倒出,置于闪烁瓶中,重新加入已预热的PBS萃取液。各样品经0.45μm的过滤膜过滤,以HPLC(Jasco)分析药物含量(n=6),渗透量是以下式计算:
取样时间的渗透量(微克)=(样品浓度x6.4/0.636)
其中,样品浓度是HPLC的分析结果(微克/毫升);6.4是皮肤渗透器的体积(立方厘米);以及0.636是皮肤渗透面积(平方厘米)。结果如表1及图1所示。
表1:1%苯基丁酸药学配方的皮肤渗透试验
取样时间(小时) | 累积渗透量(微克/平方厘米) | ||||
Tri-o-01 | Tri-o-07 | Tri-c-02-3 | Tri-g-01-2 | Tri-g-05-1 | |
1 | 46.4±12.9 | 42.8±9.2 | 17.9±7.3 | 133.2±22.6 | 55.1±12.4 |
2 | 796.0±334.3 | 523.5±146.9 | 248.8±68.9 | 1005.4±89.7 | 530.5±40.6 |
3 | 1464.9±487.3 | 948.4±242.6 | 457.6±1 06.4 | 1880.2±166.0 | 1038.5±232.2 |
4 | 1834.9±612.7 | 1322.8±254.3 | 701.1±201.9 | 2018.8±163.5 | 1087.1±229.2 |
6 | 1865.3±635.5 | 1389.6±247.3 | 745.9±218.6 | 2235.5±178.4 | 1187.9±255.0 |
8 | 1924.6±641.5 | 1453.9±243.5 | 804.0±250.9 | 2377.0±199.3 | 1273.7±261.6 |
如表1所示,5个配方均非常容易穿过皮肤角质层,于1小时便有很高的药物渗透量。在8小时,Tri-g-01-2配方为5个配方中药物累积渗透量最高者。
实施例2:安定性试验
根据卫生署所规定的药品虐待试验方法,分别使用3个加速温度(30℃、35℃及40℃)及75%相对湿度(RH)的条件,进行6个月的药品安定性试验。其中,药含量的萃取方式如下:
(1)油质软膏配方:精确称取0.5克样品于50毫升样品瓶,定量加入25毫升乙腈,置入60℃水温的超音波振荡30分钟。样品放至室温,取2毫升样品溶液,以0.02M KH2PO4稀释到20毫升。取上述样品溶液5毫升,以移动相稀释到20毫升。过滤(0.45μm),取滤液进行HPLC分析。
(2)乳膏、凝胶配方:精确称取0.5克样品于50毫升样品瓶,定量加入25毫升乙腈,置入超音波振荡30分钟。样品放至室温,取2毫升样品溶液,以0.02M KH2PO4稀释到20毫升。取上述样品溶液5毫升,以移动相稀释到20毫升。过滤(0.45μm),取滤液进行HPLC分析。
结果如表2及图2~5所示。
表2:1%苯基丁酸药学配方的安定性试验
外观 | 室温 | 30℃+75%RH | 35℃+75%RH | 40℃+75%RH | ||||||||||||||||||||||
开始 | 1月 | 2月 | 3月 | 4月 | 5月 | 6月 | 1月 | 2月 | 3月 | 4月 | 5月 | 6月 | 1月 | 2月 | 3月 | 4月 | 5月 | 6月 | 1月 | 2月 | 3月 | 4月 | 5月 | 6月 | ||
Tri-o-01 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | |
Tri-o-07 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白 色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | |
Tri-c-02-3 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | |
Tri-g-01-2 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | 白色半固体 | |
Tri-g-05-1 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | 透明半固体 | |
试验(%) | 室温 | 30℃+75%RH | 35℃+75%RH | 40℃+75%RH | ||||||||||||||||||||||
初始 | 1月 | 2月 | 3月 | 4月 | 5月 | 6月 | 1月 | 2月 | 3月 | 4月 | 5月 | 6月 | 1月 | 2月 | 3月 | 4月 | 5月 | 6月 | 1月 | 2月 | 3月 | 4月 | 5月 | 6月 | ||
Tri-o-01 | 97 6 | 105.9 | 99.9 | 99.7 | 99.7 | 107.4 | 94.1 | 106.3 | 97.8 | 101.8 | 102.7 | 102.6 | 92.9 | 101.4 | 98.6 | 100.8 | 103.5 | 98.8 | 98.0 | 98 2 | 99.4 | 101.3 | 101.6 | 100.0 | 97.1 | |
Tri-o-07 | 97.6 | 102.1 | 103.2 | 100.1 | 99.7 | 98.2 | 93.9 | 100.1 | 97.7 | 94.0 | 89.4 | 85.2 | 86.0 | 99.8 | 95.8 | 89.8 | 86.5 | 85.0 | 80.0 | 94 6 | 95.9 | 86.6 | 80.5 | 80.1 | 73.6 | |
Tri-c-02-3 | 106 5 | 107.8 | 108.0 | 105.8 | 1060 | 104.4 | 102.3 | 106.1 | 104.9 | 102.0 | 108.4 | 102.7 | 105.6 | 106.6 | 105.0 | 102.1 | 105.2 | 97.2 | 106.7 | 104.9 | 105.3 | 103.3 | 106.8 | 103.9 | 104.6 | |
Tri-g-01-2 | 1076 | 10.3.8 | 102.8 | 101.8 | 107.6 | 97.9 | 98.4 | 105.2 | 104.6 | 103.3 | 106.6 | 93.7 | 100.3 | 103.9 | 101.3 | 102.7 | 99.7 | 90.5 | 98.2 | 104.2 | 102.9 | 89.9 | 96.8 | 91.2 | 100.0 | |
Tri-g-05-1 | 104.2 | 104.6 | 96.3 | 102.0 | 106.2 | 103.6 | 100.3 | 105.4 | 105.3 | 103.0 | 108.7 | 102.3 | 100.9 | 105.2 | 106.2 | 103.0 | 106.6 | 103.4 | 100.6 | 105.5 | 107.9 | 103.6 | 105.1 | 100.3 | 97.2 |
如表2所示,除Tri-o-07配方加速安定性药含量有衰退的现象,Tri-g-01-2配方的外观较为混浊,其余配方的外观及安定性极佳。
实施例3:存放期的推算
根据加温安定性试验结果,以ARRHENIUS方程式:
LN(K*1000)=A+B*(1000/T)
回推产品室温存放期,得到以下表3的结果:
(K:速率常数,A:截距,B:斜率,T:绝对温度(簁))
表3:1%苯基丁酸药学配方的存放期推算表
配方 | 存放期(月) |
Tri-o-01 | 2.0 |
Tri-o-07 | 6.1 |
Tri-c-02-3 | 83.9 |
Tri-g-01-2 | 10.8 |
Tri-g-05-1 | 23.9 |
实施例4:药物动力学试验
根据Young,Mu Jen,et al,"Mathematical Modeling of Matrix YypeTransdermal Therapeutic System",(1994)21st CRS Annual Meeting onControlled Delivery of Drug and Bioactive Materials,Nice France所说明的药物皮肤浓度推导模式,可计算出体内药物于不同时间点的浓度变化情形。此动力学是根据以下的假设而推算:(1)药物于皮肤中的渗透系由Fick’s扩散定律决定;(2)药物渗透量不随时间变化;(3)药物于皮肤角质层中扩散速率一定;(4)药物一进入真皮层後即被血液带走;以及(5)时间为零时皮肤中不含药物。结果如表4及图6所示。
表4:药物动力学计算结果
取样时间(小时) | 累积渗透量(微克/平方厘米) | ||||
Tri-o-01 | Tri-o-07 | Tri-c-02-3 | Tri-g-01-2 | Tri-g-05-1 | |
1 | 46.4 | 42.8 | 17.9 | 133.2 | 55.1 |
2 | 796 | 523.5 | 248.8 | 1005.4 | 530.5 |
3 | 1464.9 | 948.4 | 457.6 | 1880.2 | 1038.5 |
4 | 1834.9 | 1322.8 | 701.1 | 2018.8 | 1087.1 |
6 | 1865.3 | 1389.6 | 745.9 | 2235.5 | 1187.9 |
8 | 1924.6 | 1453.9 | 804 | 2377 | 1273.7 |
斜率 | 709.25 | 452.8 | 219.85 | 873.5 | 491.7 |
截距 | -649.4 | -400.7 | -198.2667 | -740.7333 | -442.0333 |
滞缓时间 | 0.916 | 0.885 | 0.902 | 0.848 | 0.899 |
D | 1.16E-05 | 12.1E-05 | 1.18E-05 | 1.26E-05 | 1.19E-05 |
Cs | 4.87E+08 | 3.01E+08 | 1.49E+08 | 5.56E+08 | 3.32E+08 |
mg/cm2 | 1.9482 | 1.2021 | 0.5948 | 2.2222 | 1.3261 |
制备例6:持续释放配方的制备
根据以下表4的组成份制备持续释放的配方。将配方放入40℃+75%安定箱中(1星期),以观察其外观;并在室温下放置3个月,以观察其安定性,结果如表5所示。
表5:持续释放配方(单位:wt%)
组成份 | 配方编号 | |
Tri-s-04 | Tri-s-05 | |
PF-127(BASF Inc.)* | 2 | 4 |
羧甲基纤维素钠盐* | 12 | 12 |
去离子水 | 82.8523 | 80.8523 |
苯基丁酸钠 | 1.1477 | 1.1477 |
85%磷酸 | 2 | 2 |
PH | 5.93 | 6.01 |
结果 | 形成黄白色均匀半固体 | 形成黄白色均匀半固体 |
*:以PF-127作为持续释放基底,羧甲基纤维素钠盐作为增稠剂。
实施例5:持续释放配方的皮肤渗透试验
将持续释放配方Tri-s-04及Tri-s-05,根据实施例1的方法,进行皮肤渗透试验(皮肤编号:0415000103),并以凝胶配方Tri-g-05-1作为对照组。分别在0.33、0.66、1、2、3、4、6、8及24小时取样,并计算其渗透累积量。结果如表6及图7所示。
表6:持续释放配方的皮肤渗透试验
取样时间(小时) | 累积渗透量(微克/平方厘米) | ||
Tri-s-04 | Tri-s-05 | Tri-g-05-1 | |
0.33 | 43.8±8.4 | 24.1±7.8 | 31.2±6.6 |
0.66 | 101.2±18.2 | 60.7±1 7.4 | 75.8±14.7 |
1 | 145.0±21.4 | 94.4±26.0 | 116.1±23.0 |
2 | 296.1±40.6 | 195.2±4 8.2 | 222.8±40.6 |
3 | 420.0±55.8 | 287.7±71.6 | 308.3±51.1 |
4 | 512.8±65.9 | 363.0±82.1 | 369.9±57.7 |
6 | 719.7±82.7 | 518.7±116.3 | 489.1±70.9 |
8 | 787.6±95.0 | 659.2±137.6 | 578.5±76.0 |
24 | 1557.0±68.5 | 1292.6±168.5 | 925.2±101.5 |
实施例6:药物动力学试验
同实施例4所述的药物皮肤浓度推导模式,计算体内药物于不同时间点的浓度变化情形。结果如表7及图8所示。
表7:药物动力学计算结果
取样时间(小时) | 累积渗透量(微克/平方厘米) | ||
Tri-s-04 | Tri-s-05 | Tri-g-05-1 | |
0.33 | 43.8 | 24.1 | 31.2 |
0.66 | 101.2 | 60.7 | 75.8 |
1 | 145 | 94.4 | 116.1 |
2 | 296.1 | 195.2 | 222.8 |
3 | 420 | 287.7 | 308.3 |
4 | 512.8 | 363 | 369.9 |
6 | 719.7 | 518.7 | 489.1 |
8 | 878.6 | 659.2 | 578.5 |
24 | 1557 | 1292.6 | 925.2 |
斜率 | 149.848637 | 102.1206 | 113.5819 |
截距 | -3.28617525 | -8.49509 | -2.07846 |
滞缓时间 | 0.02 | 0.083 | 0.018 |
D | 4.86E-0 | 1.28E-04 | 5.83E-04 |
Cs | 2.46E+0 | 6.37E+06 | 1.56E+06 |
Mg/cm2 | 0.009 | 0.025485 | 0.0062 |
制备例7:口内膏配方的制备
精确秤取345克凡士林、150克聚丙烯酸钠(作为增粘剂)以及5克的4-苯基丁酸(Merck),置入1000毫升烧杯中,加热70℃融解。将膏状混合物以400转/分钟(rpm)的转速搅拌1小时。
将此配方(Tri-oral-04)放入40℃+75%安定箱中(1星期),以观察其外观;并在室温下放置3个月,以观察其安定性。结果呈现白色半固体、具有颗粒感、不会产生油水分离的现象,可适用于口内膏的应用。
实施例7:抗癌活性的试验
将老鼠1MEA.7R.1细胞株(5×105细胞溶于1毫升PBS中),以皮下注射的方式,接种至20只雌性BALB/c老鼠的胁腹。使肿瘤生长至大约0.5公分的范围。选择12只具有相同大小肿瘤的老鼠进行以下的试验,并将其区分为两组:(1)对照组(6只),未涂抹药物;以及(2)试验组(6只),涂抹适量的Tri-o-01(含1%苯基丁酸)至患部,每日2次,持续4周。每周以卡尺测量表皮上可触摸到的肿瘤大小,并根据以下的公式而计算肿瘤体积:
肿瘤体积=ab2/2
其中,a及b分别是肿瘤的大直径及小直径(单位:公分)。结果如图9及图10所示。
由皮肤渗透试验的结果可知,本发明的配方均非常容易穿过皮肤角质层,于1小时便有很高的药物渗透量(参考图1及图7)。由安定性试验结果可知,除Tri-o-07配方加速安定性药含量有衰退的现象,Tri-g-01-2配方的外观较为混浊,其余配方均保持良好的外观以及极佳的安定性(图2~5),其中,Tri-c-02-3的乳膏配方,其存放期更可达83.9月。油质软膏因目前苯基丁酸无制药级的原料,故可能影响本发明的安定性及存放期。参考图7,由单位时间内药物持续的释放量可知,Tri-s-05具有极优异的持续释放效果;且由药物动力学的结果可知,Tri-s-05可达到较高的药物皮肤浓度(参考图8)。
以苯基丁酸处理的试验组,其肿瘤生长的速度减缓,而对照组则明显地增加坏死的区域(图9)。经过4周,对照组的肿瘤大小是试验组的6倍(图10)。此外,4周後,试验组不再涂抹Tri-o-01,则2周内肿瘤长至与对照组相同的大小(数据未显示)。所有对照组及试验组均存活超过12周。结果显示在老鼠模式中,局部涂抹本发明制备的含苯基丁酸的药物,可产生明显的肿瘤生长迟延效果。
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上,然其并非用以限定本发明,任何熟悉此技艺者,在不脱离本发明的精神和范围内,当可作各种的更动与润饰,因此本发明的保护范围,当视後附的权利要求的范围为准。
Claims (81)
1.一种治疗身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良的油质软膏组合物,包括:
(a)一有效量的苯基丁酸;以及
(b)一种或多种生理上可接受的油质基剂,选自高级脂肪酸、蜡、油脂类、甘油、高级醇及合成脂所组成的族群中。
2.如权利要求1所述的油质软膏组合物,其中苯基丁酸选自2-苯基丁酸、3-苯基丁酸及4-苯基丁酸所组成的族群中。
3.如权利要求2所述的油质软膏组合物,其中苯基丁酸的含量是在0.1~40%(wt)的范围。
4.如权利要求1所述的油质软膏组合物,其中该高级脂肪酸包括硬脂酸、油酸、肉荳蔻酸或二十二烷酸。
5.如权利要求1所述的油质软膏组合物,其中该油脂类包括矿物油、硅油或凡士林。
6.如权利要求1所述的油质软膏组合物,其中该高级醇包括鲸蜡醇、硬脂醇、胆醇、十六醇或二十二醇。
7.如权利要求1所述的油质软膏组合物,其中身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良,包括在皮肤、皮下、肌肉、关节或粘膜上的转移癌、复发癌、原位癌或癌前病变。
8.一种用于治疗身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良的油质软膏组合物的制法,包括下列步骤:
(1)将一种或多种生理上可接受的油质基剂于50℃~100℃加热融化,以得到一膏状混合物;
(2)将一有效量的苯基丁酸加入该膏状混合物中;以及
(3)将该混合物搅拌至无气泡并缓慢冷却至室温。
9.如权利要求8所述的制法,其中苯基丁酸选自2-苯基丁酸、3-苯基丁酸及4-苯基丁酸所组成的族群中。
10.如权利要求9所述的制法,其中苯基丁酸的含量是在0.1~10%(wt)的范围。
11.如权利要求8所述的制法,其中油质基剂选自高级脂肪酸、蜡、油脂类、甘油、高级醇及合成脂所组成的族群中。
12.如权利要求11所述的制法,其中该高级脂肪酸包括硬脂酸、油酸、肉荳蔻酸或二十二烷酸。
13.如权利要求11所述的制法,其中该油脂类包括矿物油、硅油或凡士林。
14.如权利要求11所述的制法,其中该高级醇包括鲸蜡醇、硬脂醇、胆醇、十六醇或二十二醇。
15.如权利要求8所述的制法,其中身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良,包括在皮肤、皮下、肌肉、关节或粘膜上的转移癌、复发癌、原位癌或癌前病变。
16.一种治疗身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良的乳膏组合物,包括:
(a)一有效量的苯基丁酸或其药学上可接受的盐类;
(b)一水性溶剂;以及
(c)一种或多种生理上可接受的油相成份。
17.如权利要求16所述的乳膏组合物,其中苯基丁酸选自2-苯基丁酸、3-苯基丁酸及4-苯基丁酸所组成的族群中。
18.如权利要求17所述的乳膏组合物,其中药学上可接受的盐类包括碱金属盐或碱土金属盐。
19.如权利要求18所述的乳膏组合物,其中药学上可接受的盐类是钠盐。
20.如权利要求17所述的乳膏组合物,其中苯基丁酸或其药学上可接受的盐类是在0.1~10%(wt)的范围。
21.如权利要求16所述的乳膏组合物,其中油相成份是液体的油相成份。
22.如权利要求16所述的乳膏组合物,其中水性溶剂是水。
23.如权利要求16所述的乳膏组合物,其中该乳膏组合物的pH是在4~6的范围内。
24.如权利要求16所述的乳膏组合物,更包括一种或多种的添加剂,选自防腐剂、增稠剂及增进穿透皮肤的作用剂所组成的族群中。
25.如权利要求24所述的乳膏组合物,其中该防腐剂包括对苯甲酸烷基酯。
26.如权利要求24所述的乳膏组合物,其中该增进穿透皮肤的作用剂是1.2-丙二醇。
27.如权利要求16所述的乳膏组合物,其中身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良,包括在皮肤、皮下、肌肉、关节或粘膜上的转移癌、复发癌、原位癌或癌前病变。
28.一种用于治疗身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良的乳膏组合物的制法,包括下列步骤:
(1)将一有效量的苯基丁酸的药学上可接受的盐类溶于一水性溶剂中,以形成一水溶液,同时并制备一油相成份;
(2)混合该水溶液及油相成份以形成一混合物;以及
(3)以一有机酸或无机酸将该混合物的pH调整至4~6。
29.如权利要求28所述的制法,其中苯基丁酸选自2-苯基丁酸、3-苯基丁酸及4-苯基丁酸所组成的族群中。
30.如权利要求29所述的制法,其中药学上可接受的盐类包括碱金属盐或碱土金属盐。
31.如权利要求30所述的制法,其中药学上可接受的盐类是钠盐。
32.一种用于治疗身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良的乳膏组合物的制法,包括下列步骤:
(1)将一有效量的苯基丁酸溶于一油相成份中;
(2)混合一水性溶剂及该油相成份,以形成一混合物;以及
(3)以一有机酸或无机酸将该混合物的pH调整至4~6。
33.如权利要求32所述的制法,其中苯基丁酸选自2-苯基丁酸、3-苯基丁酸及4-苯基丁酸所组成的族群中。
34.如权利要求28或32所述的制法,其中苯基丁酸或其药学上可接受的盐类是在0.1~10%(wt)的范围。
35.如权利要求28或32所述的制法,更包括加入一种或多种的添加剂,选自防腐剂、增稠剂及增进穿透皮肤的作用剂所组成的族群中。
36.如权利要求35所述的制法,其中该防腐剂包括对-苯甲酸烷基酯。
37.如权利要求35所述的制法,其中该增进穿透皮肤的作用剂是1,2-丙二醇。
38.如权利要求28或32所述的制法,其中身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良,包括在皮肤、皮下、肌肉、关节或粘膜上的转移癌、复发癌、原位癌或癌前病变。
39.一种治疗身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良的凝胶组合物,包括:
(a)一有效量的苯基丁酸的药学上可接受的盐类;
(b)一水性溶剂;以及
(c)一增稠剂。
40.如权利要求39所述的凝胶组合物,其中苯基丁酸选自2-苯基丁酸、3-苯基丁酸及4-苯基丁酸所组成的族群中。
41.如权利要求40所述的凝胶组合物,其中药学上可接受的盐类包括碱金属盐或碱土金属盐。
42.如权利要求41所述的凝胶组合物,其中药学上可接受的盐类是钠盐。
43.如权利要求39所述的凝胶组合物,其中苯基丁酸的药学上可接受的盐类是在0.1~1 0%(wt)的范围。
44.如权利要求39所述的凝胶组合物,其中水性溶剂是水。
45.如权利要求39所述的凝胶组合物,其中该凝胶组合物的pH是在4~6的范围内。
46.如权利要求39所述的凝胶组合物,更包括一种或多种的添加剂,系选择自防腐剂及增进穿透皮肤的作用剂所组成的族群中。
47.如权利要求46所述的凝胶组合物,其中该防腐剂包括对-苯甲酸烷基酯。
48.如权利要求46所述的凝胶组合物,其中该增进穿透皮肤的作用剂是1,2-丙二醇。
49.如权利要求39所述的凝胶组合物,其中身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良,包括在皮肤、皮下、肌肉、关节或粘膜上的转移癌、复发癌、原位癌或癌前病变。
50.一种用于治疗身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良的凝胶组合物的制法,包括下列步骤:
(1)将一有效量的苯基丁酸的药学上可接受的盐类溶于一水性溶剂中,以形成一水溶液;
(2)将一足以使水溶液凝结成胶的增稠剂加入该水溶液中;以及
(3)以一有机酸或无机酸将该水溶液的pH调整至4~6。
51.如权利要求50所述的制法,其中苯基丁酸选自2-苯基丁酸、3-苯基丁酸及4-苯基丁酸所组成的族群中。
52.如权利要求51所述的制法,其中药学上可接受的盐类包括碱金属盐或碱土金属盐。
53.如权利要求52所述的制法,其中药学上可接受的盐类是钠盐。
54.如权利要求50所述的制法,其中苯基丁酸的药学上可接受的盐类是在0.1~10%(wt)的范围。
55.如权利要求50所述的制法,更包括加入一种或多种的添加剂,选自防腐剂及增进穿透皮肤的作用剂所组成的族群中。
56.如权利要求55所述的制法,其中该防腐剂包括对-苯甲酸烷基酯。
57.如权利要求55所述的制法,其中该增进穿透皮肤的作用剂是1,2-丙二醇。
58.如权利要求50所述的制法,其中身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良,包括在皮肤、皮下、肌肉、关节或粘膜上的转移癌、复发癌、原位癌或癌前病变。
59.一种治疗身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良的持续释放的药学组合物,包括:
(a)一有效量的苯基丁酸的药学上可接受的盐类;
(b)一水性溶剂;
(c)一表面活性剂;以及
(d)一增稠剂。
60.如权利要求59所述的持续释放的药学组合物,其中苯基丁酸选自2-苯基丁酸、3-苯基丁酸及4-苯基丁酸所组成的族群中。
61.如权利要求60所述的持续释放的药学组合物,其中药学上可接受的盐类包括碱金属盐或碱土金属盐。
62.如权利要求61所述的持续释放的药学组合物,其中药学上可接受的盐类是钠盐。
63.如权利要求59所述的持续释放的药学组合物,其中苯基丁酸的药学上可接受的盐类是在0.1~10%(wt)的范围。
64.如权利要求59所述的持续释放的药学组合物,其中水性溶剂是水。
65.如权利要求59所述的持续释放的药学组合物,其中该药学组合物的pH是在4~6的范围内。
66.如权利要求59所述的持续释放的药学组合物,其中增稠剂是羧甲基纤维素钠盐。
67.如权利要求66所述的持续释放的药学组合物,其中增稠剂的添加量是在10~15%(wt)的范围内。
68.如权利要求59所述的持续释放的药学组合物,其中表面活性剂是PF-127。
69.如权利要求59所述的持续释放的药学组合物,其中表面活性剂的添加量是在2~8%(wt)的范围内。
70.如权利要求59所述的持续释放的药学组合物,更包括一种或多种的添加剂,选自防腐剂及增进穿透皮肤的作用剂所组成的族群中。
71.如权利要求70所述的持续释放的药学组合物,其中该防腐剂包括对-苯甲酸烷基酯。
72.如权利要求59所述的持续释放的药学组合物,其中身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良,包括在皮肤、皮下、肌肉、关节或粘膜上的转移癌、复发癌、原位癌或癌前病变。
73.一种治疗身体表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良的口内膏组合物,包括:
(a)一有效量的苯基丁酸;
(b)一增粘剂;以及
(c)一种或多种生理上可接受的油质基剂,选自高级脂肪酸、蜡、油脂类、甘油、高级醇及合成脂所组成的族群中。
74.如权利要求73所述的口内膏组合物,其中苯基丁酸选自2-苯基丁酸、3-苯基丁酸及4-苯基丁酸所组成的族群中。
75.如权利要求74所述的口内膏组合物,其中苯基丁酸的含量是在0.1~10%(wt)的范围。
76.如权利要求73所述的口内膏组合物,其中该高级脂肪酸包括硬脂酸、油酸、肉荳蔻酸或二十二烷酸。
77.如权利要求73所述的口内膏组合物,其中该油脂类包括矿物油、硅油或凡士林。
78.如权利要求73所述的口内膏组合物,其中该高级醇包括鲸蜡醇、硬脂醇、胆醇、十六醇或二十二醇。
79.如权利要求73所述的口内膏组合物,其中增粘剂包括聚丙烯酸钠。
80.如权利要求73所述的口内膏组合物,其中增粘剂的添加量是在20~40%(wt)的范围内。
81.如权利要求73所述的口内膏组合物,其中粘膜表浅部癌症及细胞过度增生或分化不良,包括在口腔、直肠或阴道粘膜上的转移癌、复发癌、原位癌或癌前病变以及口腔内的白斑或红斑。
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WO2021091381A1 (en) * | 2019-11-05 | 2021-05-14 | Mperium B.V. | Pharmaceutical liquid composition, kit of parts comprising the pharmaceutical liquid composition, and method for preparing the pharmaceutical liquid composition |
NL2024161B1 (en) * | 2019-11-05 | 2021-07-20 | Mperium B V | Pharmaceutical liquid composition, kit of parts comprising the pharmaceutical liquid composition, and method for preparing the pharmaceutical liquid composition |
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