CN1337227A - 脂溶性物质的可溶化液剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了稳定优秀,透明性高,且味道和服用感优秀的,含有脂溶性物质的可溶化液剂,特别是口服液等内服水溶性液剂,该可溶化液剂含有脂溶性物质和(1)相对于脂溶性物质50重量%以上,少于100重量%的1种或2种以上选自聚氧乙烯硬化蓖麻油和聚氧乙烯蓖麻油,和(2)相对于脂溶性物质5－100重量%的1种或2种以上选自聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚,和(3)相对于可溶化液剂总量10－80重量%的多元醇。另外,提供了其制造方法和将可溶化液剂用纯化水、缓冲液或水性液剂稀释形成的可溶化液剂稀释液。
Description
技术领域
本发明涉及含有脂溶性物质的、味道和服用感觉优异、且稳定性优秀透明性高的可溶化液剂及其制造方法。
背景技术
一般脂溶性物质对于水是难溶的，为了将脂溶性物质制成内服液剂或水性注射剂等的可溶化液剂，人们进行了各种尝试。
例如，特公平4-7722号中公开了使用脂溶性物质的维生素E，含有(A)维生素E，(B)相对于维生素E为100-500重量％的硬化蓖麻油聚氧乙烯衍生物，和(C)相对于维生素E为10-50重量％的一种或两种以上选自山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和聚氧乙烯甘油脂肪酸酯的稳定剂的稳定的维生素E可溶化液。
但是，该维生素E可溶化液，由于特别是必须添加相对于维生素E为100-500重量％的硬化蓖麻油聚氧乙烯衍生物这样非常大量的表面活性剂(硬化蓖麻油聚氧乙烯衍生物)，所以从制造成本或消费者希望减少添加剂摄取量等方面来看，很难说是人们所期望的。另外，该可溶化液可强烈感觉到由可优化透明性的物质即硬化蓖麻油聚氧乙烯衍生物由来的不好的味道，因此作为内服液剂，其味道和服用感都不好。
在含有脂溶性物质的可溶化液剂中，人们期望开发稳定性优秀、透明性高且味道和服用感优秀的可溶化液剂。特别是口服液等内服水溶性液剂。另外，口服液多作为滋补强壮剂服用，因此作为脂溶性物质，含有脂溶性维生素，特别是维生素E类、维生素A类、维生素D类和/或维生素K类、有不好的味道，人们期望没有这种不好味道的可溶化液剂。
发明内容
本发明涉及含有脂溶性物质和(1)相对于脂溶性物质50重量％以上、少于100重量％的一种或2种以上选自聚氧乙烯硬化蓖麻油和聚氧乙烯蓖麻油，和(2)相对于脂溶性物质5-100重量％的一种或2种以上选自聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚，和(3)相对于可溶化液剂总量10-80重量％的多元醇形成的脂溶性物质的可溶化液剂及其制造方法，以及将该可溶化液剂用纯化水、缓冲液或水性液剂稀释形成的含有0.01-0.3重量％的脂溶性物质的可溶化液剂稀释液。
具体实施方式
在本发明的可溶化液剂中，作为(1)的聚氧乙烯硬化蓖麻油和/或聚氧乙烯蓖麻油，优选环氧乙烷的平均加成摩尔数为40-60的物质。该聚氧乙烯硬化蓖麻油和/或聚氧乙烯蓖麻油的混合量，为了得到足够的透明性和优良的味道和服用感，应是相对于脂溶性物质为50重量％以上、少于100重量％，优选70重量％以上、少于100重量％，更优选80重量％到100重量％。
另外，在本发明的可溶化液剂中，作为(2)的脂肪酸酯类，优选碳原子数14-22的饱和或不饱和脂肪酸的酯，可以是部分酯化或完全酯化的酯。另外，聚甘油脂肪酸酯的甘油聚合度优选为2-10，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯和聚氧乙烯甘油脂肪酸酯的环氧乙烷的平均加成摩尔数优选为6-40。另外，聚氧乙烯烷基醚的烷基的碳原子数优选为12-22，环氧乙烷的平均加成摩尔数优选为6-40。
该(2)成分的混合量，为了得到足够的透明性和优良的味道和服用感，应是相对于脂溶性物质为5-100重量％，优选10-50重量％。
本发明涉及的脂溶性物质，没有特别的限制，例如，可列举的有，维生素E类、维生素A类、β-胡萝卜素、维生素D类和/或维生素K类等脂溶性维生素，克罗他米通、替普瑞酮、消炎痛、泼尼松龙、鞣酸等，优选维生素E类、维生素A类、维生素D类和/或维生素K类，更优选维生素E类。
作为维生素E类，例如，可列举的有，d1-α-生育酚、d-α-生育酚、乙酸d1-α-生育酚、乙酸d-α-生育酚、琥珀酸dl-α-生育酚、琥珀酸d-α-生育酚、烟酸d1-α-生育酚、烟酸d-α-生育酚、dl-β-生育酚、d-β-生育酚、乙酸d1-β-生育酚、乙酸d-β-生育酚、琥珀酸dl-β-生育酚、琥珀酸d-β-生育酚、烟酸dl-β-生育酚、烟酸d-β-生育酚、d1-γ-生育酚、d-γ-生育酚、乙酸d1-γ-生育酚、乙酸d-γ-生育酚，琥珀酸dl-γ-生育酚、琥珀酸d-γ-生育酚、烟酸dl-γ-生育酚、烟酸d-γ-生育酚、dl-δ-生育酚、d-δ-生育酚、乙酸dl-δ-生育酚、乙酸d-δ-生育酚、琥珀酸dl-δ-生育酚、琥珀酸d-δ-生育酚、烟酸d1-δ-生育酚、烟酸d-δ-生育酚、生育三烯酸等。优选乙酸d-α-生育酚。作为维生素D类，例如，维生素D1、维生素D2、维生素D3，作为维生素K类，可列举的有，维生素L1、维生素K2、维生素K3、维生素K4等。
本发明中可溶化液剂中脂溶性物质的含量没有特别的限制，优选相对于可溶化液剂总量为3-15重量％。
作为本发明中的多元醇，例如，可列举的有，甘油、双甘油、二缩三甘油、聚甘油、丙二醇、一缩二丙二醇、1，3-丁二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等。多元醇的混合量，从确保足够的透明性和确保脂溶性物质(1)和(2)成分的合适混合量的观点出发，应是相对于可溶化液剂总量为10-80重量％，优选30-80重量％。
本发明的可溶化液剂有无纯化水的混合都可以制造。由于通过混合纯化水可使得可溶化液剂的粘度降低，因此可通过加入纯化水，使可溶化液剂在制造时操作性良好。
本发明的脂溶性物质的可溶化液剂，可以作为1)口服液，液剂，糖浆剂，含漱剂，洗口液等内服药、保健品，2)酏剂，洗剂，点眼剂，点鼻剂，点耳剂，经阴道给药剂，经肠给药剂等外用药、保健品，化妆品配合剂，或3)加入常规赋形剂形成片剂，咀嚼剂，颗粒剂，胶囊剂等固体制剂使用。
本发明的脂溶性物质的可溶化液剂，可原样服用，特别是在作为口服液等内服液剂使用时，可以进一步加入纯化水，缓冲液或口服液等水性液剂稀释成任意浓度，作为可溶化液剂的稀释液使用。对于可溶化液剂稀释液中脂溶性物质的浓度没有特别的限制，优选0.01-0.3重量％。
制造本发明的可溶化液剂，可以将上述各成分混合，调制含有各成分的混合物，也可以将含有各成分的混合物进一步进行高压处理。
因此，本发明提供了脂溶性物质的可溶化液剂的制造方法，其特征在于，在脂溶性物质中，混合(1)相对于脂溶性物质50重量％以上、少于100重量％的一种或2种以上选自聚氧乙烯硬化蓖麻油和聚氧乙烯蓖麻油，和(2)相对于脂溶性物质5-100重量％的一种或2种以上选自聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚的物质，然后，混合(3)相对于可溶化液剂总量10-80重量％的多元醇，或将混合后的混合物进行高压处理。
上述各成分混合时的温度优选为60-90℃，更优选70-85℃。另外，各成分混合时，可使用螺旋桨式、锚式等单纯搅拌机，和/或匀化器、高速搅拌机等高剪切乳化机等。
高压处理通常使用高压匀化器、高速加压乳化机等。高压处理时液剂的温度通常为从常温至约90℃，优选60-80℃。另外，对于高压处理时的压力没有特别的限制，通常为100-5000kg/cm2(9807-490350kPa)，优选150-2000kg/cm2(19614-196140kPa)，更优选200-1800kg/cm2(29421-17656kPa)。
本发明的脂溶性物质的可溶化液剂是稳定性优秀且透明性高的液剂。特别是表面活性剂聚氧乙烯硬化蓖麻油和/或聚氧乙烯蓖麻油的添加量是相对于脂溶性物质为50重量％以上、少于100重量％这样非常少的量，使本发明具有能得到透明性高的液剂这样的显著特征。另外，本发明的脂溶性物质的可溶化液剂，在内服服用时几乎感觉不到不好的味道，具有在味道和服用感方面非常优秀这一显著特征。
在脂溶性物质的可溶化液剂涉及的现有技术中，为了得到具有足够透明性的透过率高的液剂，不得不大量混合聚氧乙烯硬化蓖麻油等表面活性剂，另外，由于其混合量多，存在可强烈感觉到由这种表面活性剂带来的不好的味道和服用感的问题。本发明的脂溶性物质的可溶化液剂，通过将聚氧乙烯硬化蓖麻油等表面活性剂的混合量减少至特定的范围，解决了上述问题，从而达到了透过率90％以上的足够的溶液透明性和良好的味道、服用感两方面兼备的显著效果。
因此，本发明涉及的脂溶性物质的可溶化液剂，以及将可溶化液剂用纯化水、缓冲液或水性液剂稀释得到的可溶化液剂稀释液，在口服液、液剂、糖浆剂、含漱剂、洗口液等药品、保健品等使用场合中特别有用。
本发明的脂溶性物质的可溶化液剂以及可溶化液剂稀释液，例如可按照如下方法制造。
例如，加入乙酸d-α-生育酚100g，聚氧乙烯硬化蓖麻油85g，聚甘油脂肪酸酯30g，甘油635g和纯化水150g混合，加温至约70℃的同时，在匀化器10000rpm×5分钟搅拌混合，调制成均一的水性液剂，可制造乙酸d-α-生育酚的可溶化液剂。另外，进一步将该水性液剂使用高压匀化器，在1000kg/cm2(98070kPa)进行高压处理，也可制造乙酸d-α-生育酚的可溶化液剂。另外，在该可溶化液剂1g中，加入调至pH3的缓冲液进行稀释，可制造含有0.1重量％乙酸d-α-生育酚的可溶化液剂稀释液。
按照本发明，可提供含有脂溶性物质，味道和服用感优秀，且稳定性优秀，透明性高的可溶化液剂。
实施例
下面列举实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不限定于这些实施例。
实施例1-实施例8
作为脂溶性物质使用乙酸d-α-生育酚，按照表1所示配方混合各组分，加温至约70℃的同时，在匀化器10000rpm×5分钟搅拌混合，调制成均一的可溶化液剂。将该水性液剂使用高压匀化器，在1000kg/cm2(98070kPa)进行高压处理，得到乙酸d-α-生育酚的可溶化液剂。
向所得可溶化液剂中加入水，稀释为粒子数100000-1000000个/ml，放入特定的容器，用亚微细粒粒子测定装置(Coulter公司制造，MODEL N4 SD)测定平均粒子径(nm)。
另外，向上述高压处理过的可溶化液剂1g中，加入市售口服液(A)100mL(1瓶100mL中含有烟酰胺20mg，氨基乙磺酸1g，硝酸硫胺素5mg，磷酸核黄素钠5mg，盐酸吡多醇5mg，盐酸肉毒碱100mg，肌醇50mg，无水咖啡因50mg)进行稀释，可得到乙酸d-α-生育酚含量为100mg的可溶化液剂稀释液。
比较例1
作为脂溶性物质使用乙酸d-α-生育酚，除了按照表1所示配方(添加相对于脂溶性物质200重量％的聚氧乙烯硬化蓖麻油)，混合各组分，其余与实施例1-8同样操作，得到乙酸d-α-生育酚的可溶化液剂和乙酸d-α-生育酚含量为100mg的可溶化液剂稀释液，同样测定平均粒径。
将实施例1-8得到的可溶化液剂稀释液与比较例得到的可溶化液剂稀释剂作比较，进行物性评价。评价是在刚制造后，在70℃保存1天和7天后，在640nm测定透过率(％)，刚制造后分别将可溶化液剂稀释液在口腔内含5秒钟，进行味道和服用感的功能检查，按照下述基准进行评价。配方和各试验结果如表1所示。
<味道和服用感的评价基准>
○：味道和服用感良好。
△：可感觉到味道和服用感稍差。
×：可感觉到味道和服用感不好。表1
| 实施例 | 比较例 | |||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 1 | ||
| 配方(％) | 乙酸D-α-生育酚 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
| 十甘油单硬脂酸酯 | 5.0 | 4.0 | 3.0 | 2.0 | 1.0 | 5.7 | 5.0 | 5.0 | 5.7 | |
| 聚氧乙烯硬化蓖麻油60 | 8.5 | 8.5 | 8.5 | 8.5 | 8.5 | 10.0 | 7.0 | 6.0 | 20.0 | |
| 甘油 | 61.5 | 62.5 | 63.5 | 64.5 | 65.5 | 59.3 | 63.0 | 64.0 | 49.3 | |
| 纯化水 | 15.0 | 15.0 | 15.0 | 15.0 | 15.0 | 15.0 | 15.0 | 15.0 | 15.0 | |
| 合计 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | |
| 平均粒子径(nm) | 48.5 | 50.7 | 51.7 | 54.2 | 58.1 | 45.4 | 52.1 | 65.6 | 45.4 | |
| 透过率(％) | 刚制造后 | 97.6 | 96.2 | 95.3 | 95.9 | 92.3 | 97.8 | 96.2 | 93.4 | 98.8 |
| 70℃保存1天 | 97.4 | 96.2 | 95.9 | 96.4 | 94.1 | 94.1 | 96.2 | 93.8 | 98.6 | |
| 70℃保存7天 | 94.5 | 93.7 | 936.6 | 93.7 | 91.9 | 94.1 | 94.0 | 91.4 | 96.7 | |
| 官能检查(味道和服用感) | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | × | |
从表1可知，实施例1-8的任一产品都是“液剂的味道和服用感良好”。另一方面，聚氧乙烯硬化蓖麻油的混合比例为相对于脂溶性物质200重量％的比较例1，可感觉到“味道和服用感不好”。
另外，可溶化液剂稀释液在640nm的透过率(％)，如表1所示，在制造之后，每个实施例都具有90％以上的良好透明性，另外，即使在70℃保存1天和7天，也没有观察到透过率显著降低。而且，由于聚氧乙烯硬化蓖麻油或聚甘油脂肪酸酯(十甘油单硬脂酸酯)的混合比例引起的差别几乎没有，虽然可确认有配合比例越大透过率多少会变高的倾向，但是不能认为会有很大的差别。另外，通常，如果液剂的透过率在90％以上，可判断在外观上具有足够的透明性，即使是聚甘油脂肪酸酯的混合比例最小的实施例5(相对于脂溶性物质为10重量％)，在刚制造后的透过率为92.3％，在70℃保存1天和7天后的透过率分别为94.1％，91.9％，从外观上具有与比较例1同样程度的透明性，也可以说具有良好的透明性。
从前面可知，按照本发明，可得到含有脂溶性物质的，味道和服用感优秀，且稳定性优秀，透明性高的可溶化液剂。
实施例9-实施例13
作为脂溶性物质使用乙酸d-α-生育酚，按照表2所示配方混合各组分，加温至约70℃的同时，在匀化器10000rpm×5分钟搅拌混合，调制成均一的可溶化液剂。将该水性液剂使用高压匀化器，在300kg/cm2(29421kPa)进行高压处理，得到乙酸d-α-生育酚的可溶化液剂。所得可溶化液剂的平均粒子径按照实施例1-8的同样方法进行测定。
另外，向上述高压处理过的可溶化液剂1g中，加入市售口服液(A)100mL(1瓶100mL中含有烟酰胺20mg，氨基乙磺酸1g，硝酸硫胺素5mg，磷酸核黄素钠5mg，盐酸吡多醇5mg，盐酸肉毒碱100mg，肌醇50mg，无水咖啡因50mg)进行稀释，可得到乙酸d-α-生育酚含量为100mg的可溶化液剂稀释液。将所得可溶化液剂稀释液按照实施例1-8的同样方法测定透过率，检查味道和服用感。配方和试验结果如表2所示。
表2
| 实施例 | ||||||
| 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | ||
| 配方(％) | 乙酸d-α-生育酚 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
| 聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯 | 5.0 | - | 3.0 | - | - | |
| 聚氧乙烯(25)十二烷基醚 | - | 5.0 | - | 3.0 | - | |
| 十甘油单硬脂酸酯 | - | - | - | - | 5.0 | |
| 聚氧乙烯硬化蓖麻油60 | 8.5 | 8.5 | 8.5 | 8.5 | - | |
| 聚氧乙烯硬化蓖麻油40 | - | - | - | - | 10.0 | |
| 甘油 | 61.5 | 61.5 | 63.5 | 63.5 | 50.0 | |
| 纯化水 | 15.0 | 15.0 | 15.0 | 15.0 | 25.0 | |
| 合计 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | |
| 平均粒子径(nm) | 44.7 | 47.8 | 44.4 | 42.1 | - | |
| 透过率(％) | 刚制造后 | 96.0 | 97.9 | 98.0 | 98.2 | 94.3 |
| 70℃保存1天 | 97.9 | 97.8 | 98.0 | 98.0 | - | |
| 70℃保存7天 | 94.4 | 95.2 | 95.6 | 94.9 | 95.3 | |
| 官能检查(味道和服用感) | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | |
从表2可知，任一实施例在刚制造后的透过率都是90％以上，具有良好的透明性，并且，即使在70℃保存，透过率也没有显著降低。且味道和服用感良好。
实施例14-实施例16
作为脂溶性物质使用乙酸d-α-生育酚，按照表3所示配方混合各组分，加温至约70℃的同时，在匀化器10000rpm×5分钟搅拌混合，调制成均一的可溶化液剂。将该水性液剂使用高压匀化器，在200kg/cm2(19614kPa)进行高压处理，得到乙酸d-α-生育酚的可溶化液剂。所得可溶化液剂的平均粒子径按照实施例1-8的同样方法进行测定。
另外，向上述高压处理过的可溶化液剂1g中，加入市售口服液(A)100mL(1瓶100mL中含有烟酰胺20mg，氨基乙磺酸1g，硝酸硫胺素5mg，磷酸核黄素钠5mg，盐酸吡多醇5mg，盐酸肉毒碱100mg，肌醇50mg，无水咖啡因50mg)进行稀释，可得到乙酸d-α-生育酚含量为120mg(实施例14)，150mg(实施例15-实施例16)的可溶化液剂稀释液。将所得可溶化液剂稀释液按照实施例1-8的同样方法测定透过率，检查味道和服用感。配方和试验结果如表3所示。表3
| 实施例 | ||||
| 14 | 15 | 16 | ||
| 配方(％) | 乙酸d-α-生育酚 | 12.0 | 15.0 | 15.0 |
| 十甘油单硬脂酸酯 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | |
| 聚氧乙烯硬化蓖麻油60 | 10.0 | 10.0 | 12.0 | |
| 甘油 | 58.0 | 55.0 | 53.0 | |
| 纯化水 | 15.0 | 15.0 | 15.0 | |
| 合计 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | |
| 平均粒子径(nm) | 50.0 | 64.7 | 52.1 | |
| 透过率(％) | 刚制造后 | 97.1 | 92.7 | 93.8 |
| 70℃保存1天 | 94.6 | 93.2 | 93.3 | |
| 70℃保存7天 | 93.9 | 91.0 | 92.2 | |
| 官能检查(味道和服用感) | ○ | ○ | ○ | |
从表3可知，与维生素E的浓度无关，实施例14、15和16的可溶化液剂稀释液的透过率，在刚制造后都是90％以上，具有良好的透明性。另外，即使在70℃保存，透过率也没有显著降低。且味道和服用感良好。
实施例17-19
作为脂溶性物质使用乙酸d-α-生育酚，按照表4所示配方混合各组分，加温至约80℃的同时，在匀化器10000rpm×10分钟搅拌混合，调制成均一的可溶化液剂。将该水性液剂使用高压乳化机，在9000psi进行高压处理，冷却至室温，得到乙酸d-α-生育酚的可溶化液剂。进一步按照实施例1-8的同样方法加入市售口服液(A)进行稀释，得到乙酸d-α-生育酚含量为100mg的可溶化液剂稀释液。
将所得可溶化液剂稀释液按照实施例1-8的同样方法测定透过率、平均粒子径，检查味道和服用感。配方和试验结果如表4所示。表4
| 实施例 | ||||
| 17 | 18 | 19 | ||
| 配方(％) | 乙酸-d-α-生育酚 | 10 | 10 | 10 |
| 十甘油单硬脂酸酯 | 5 | 5 | 5 | |
| 聚氧乙烯硬化蓖麻油60 | 8.5 | 8.5 | 8.5 | |
| 甘油 | 60 | 55 | 50 | |
| 纯化水 | 16.5 | 21.5 | 26.5 | |
| 合计 | 100 | 100 | 100 | |
| 透过率(％) | 刚制造后 | 95.9 | 95.7 | 94.9 |
| 70℃保存7天 | 95.1 | 95.2 | 94.4 | |
| 平均粒子径(nm) | 刚制造后 | 52.3 | 46.4 | 49.6 |
| 70℃保存7天 | 49.2 | 49.6 | 50.7 | |
| 官能检查(味道和服用感) | ○ | ○ | ○ | |
从表4可知，可得到与甘油的浓度无关的透过率90％以上的澄清液体。另外，该稀释液即使在70℃保存7天，透过率和平均粒子径也几乎没有变化。
实施例20-22
作为脂溶性物质使用乙酸d-α-生育酚，按照表5所示配方，将各组分用单纯搅拌机(90rpm)，在85±5℃加温搅拌至制剂澄清后，冷却至室温，得到可溶化液剂。将该液剂在5℃，45℃，-10℃/40℃(升降温时间12小时，各保温时间12的48小时周期)保存2个月，或在45℃保存2个月后，加入纯化水制成乙酸d-α-生育酚含量100mg的可溶化液剂稀释液，按照实施例1-8的同样方法进行透过率测定。其结果如表5所示。从该结果可知，与刚制造后的初期值相同，保存后也可得到透过率90％以上的澄清液体，可确认该可溶化液剂稳定性良好。
另外，将该可溶化液剂加入前述市售口服液(A)100mL或市售口服液(B)100mL(1瓶100mL中含有牛磺酸1000mg，肌醇50mg，烟酰胺20mg，维生素B1硝酸盐5mg，维生素B2磷酸酯5mg，维生素B65mg，无水咖啡因50mg)中，使每1瓶中乙酸d-α-生育酚的含量为100mg，得到可溶化液剂稀释液。对这些稀释液按照实施例1-8的同样方法测定透过率，检查味道和服用感。结果如表5所示。从该结果可知，与不添加可溶化液剂的市售品相比味道和服用感没有差别，是良好的。另外，将稀释液在70℃保存1天和7天后的透过率，与刚制造后的透过率没有显著变化，是澄清的液体。表5
| 实施列 | |||||||
| 20 | 21 | 22 | |||||
| 配方(％) | 乙酸-d-α-生育酚 | 10 | 10 | 10 | |||
| 十甘油单硬脂酸酯 | 5 | 5 | 5 | ||||
| 聚氧乙烯硬化蓖麻油60 | 8.5 | 8.5 | 8.5 | ||||
| 甘油 | 51.0 | 52.5 | 55.0 | ||||
| 纯化水 | 25.5 | 24 | 21.5 | ||||
| 合计 | 100 | 100 | 100 | ||||
| 保存后透过率(％) | 刚制造后 | 96.6 | 97.9 | 97.8 | |||
| 循环试验2个月 | 96.1 | 96.1 | 97.5 | ||||
| 45℃保存2个月 | 94.8 | 97.6 | 97.9 | ||||
| 稀释液的透过率(％) | (A)*1 | (B)*2 | (A)*1 | (B)*2 | (A)*1 | (B)*2 | |
| 刚制造后 | 97.1 | 97.5 | 98.0 | 97.2 | 98.0 | 98.3 | |
| 70℃保存1天 | 97.1 | 97.5 | 98.1 | 98.0 | 97.4 | 98.0 | |
| 70℃保存7天 | 94.1 | 95.4 | 95.2 | 95.6 | 94.3 | 95.9 | |
| 官能检查(味道和服用感) | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | |
*1：用市售品口服液(A)稀释
*2：用市售品口服液(B)稀释
实施例23
按照表6的配方，在80重量％(约80℃)的纯化水中，溶解对羟基甲酸甲酯和苯甲酸钠后，加入聚乙二醇(PEG4000)、粉末还原麦芽糖糖浆、甘油进行搅拌，冷却至室温得到澄清的液体。进一步添加L-精氨酸和维生素C衍生物、实施例21制备的可溶化液剂和纯化水(余量)，搅拌至得到均一的澄清液体，得到含有维生素E和维生素C的化妆水。该化妆水是透过率97.1％的澄清液体，pH是4.7。使用感很好，感觉不粘，是清爽的。
另外，同样地将实施例21的可溶化液剂以0.5、3或5％添加后制得化妆水，也不粘，是使用感清爽的洗剂。
实施例24
按照表6的配方，在80重量％(约80℃)的纯化水中，溶解对羟基甲酸甲酯、苯甲酸钠、ε-氨基己酸、甘油后，慢慢添加羧乙烯基聚合物，搅拌，得到均一的分散液。将该分散液冷却至50℃左右，在搅拌下加入三乙醇胺水溶液(配方中5％的纯化水)，得到澄清的凝胶剂。进一步添加实施例21调制的可溶化液剂和纯化水(剩余部分)，搅拌至均一，得到含有维生素E的凝胶剂。该凝胶剂使用感不粘，很清爽。
另外，同样地将实施例21的可溶化液剂以0.5，3或5％添加后制得的凝胶剂，不依赖于浓度，使用感不粘，很清爽。表6
| 实施例23(洗剂) | 实施例24(凝胶剂) | ||
| 配方(％) | 实施例21的可溶化液剂 | 1.0 | 1.0 |
| 抗坏血酸葡糖苷 | 2.0 | - | |
| 龙胆属提取物 | 2.0 | - | |
| ε-氨基己酸 | - | 0.1 | |
| 甘油 | 1.0 | 2.0 | |
| 粉末还原麦芽糖糖浆 | 2.0 | - | |
| PEG4000 | 1.5 | - | |
| 对羟基苯甲酸甲酯 | 0.05 | 0.15 | |
| 苯甲酸钠 | 0.3 | 0.3 | |
| L-精氨酸 | 1.0 | - | |
| 羧乙烯基聚合物 | - | 0.4 | |
| 三乙醇胺 | - | 0.3 | |
| 纯化水 | 适量 | 适量 | |
| 合计 | 100.0 | 100.0 | |
实施例25-26
按照表7的配方，在80重量％(约80℃)的纯化水中，溶解对羟基甲酸甲酯、苯甲酸钠、黄原胶后，加入PEG4000，木糖醇、甘油进行搅拌，冷却至室温得到澄清的液体。进一步添加L-精氨酸和维生素C衍生物，实施例21调制的可溶化液剂，搅拌至得到均一的澄清液体，得到含有维生素E和维生素C的化妆水。将这些洗剂在冷却条件下保存2个月，或按照实施例20-22的循环试验同样的周期保存2个月，或在45℃保存2个月，对其性状进行评价。其结果，不论最初的pH如何，都是稳定的，没有性状(澄清性，气味)的变化。使用感也不粘，感觉很好。表7
| 实施例25 | 实施例26 | ||
| 配方(％) | 实施例21的可溶化液剂 | 1.0 | 1.0 |
| 抗坏血酸葡糖苷 | 2.0 | 2.0 | |
| 甘油 | 2.5 | 2.5 | |
| 木糖醇 | 2.0 | 2.0 | |
| PEG4000 | 1.5 | 1.5 | |
| 对羟基苯甲酸甲酯 | 0.05 | 0.05 | |
| 苯甲酸钠 | 0.3 | 0.3 | |
| L-精氨酸 | 1.0 | 1.5 | |
| 黄原胶 | 0.2 | 0.2 | |
| 纯化水 | 适量 | 适量 | |
| 合计 | 100.0 | 100.0 | |
| 性状 | 刚制造后 | 浅黄色透明 | 浅黄色透明 |
| 冷却保存2个月 | 浅黄色透明 | 浅黄色透明 | |
| 循环试验2个月 | 浅黄色透明 | 浅黄色透明 | |
| 45℃保存2个月 | 浅黄色透明 | 浅黄色透明 | |
| PH | 5.8 | 8.7 | |
Claims (13)
1、脂溶性物质的可溶化液剂组合物，含有脂溶性物质和(1)相对于脂溶性物质50重量％以上，少于100重量％的选自聚氧乙烯硬化蓖麻油和聚氧乙烯蓖麻油的至少一种，和(2)相对于脂溶性物质5-100重量％的选自聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚的至少一种，和(3)相对于可溶化液剂总量10-80重量％的多元醇。
2、权利要求1记载的组合物，脂溶性物质的含有量为3-15重量％。
3、权利要求1记载的组合物，脂溶性物质是维生素E类。
4、权利要求3记载的组合物，维生素E类是选自d1-α-生育酚、d-α-生育酚、乙酸d1-α-生育酚、乙酸d-α-生育酚、琥珀酸d1-α-生育酚、琥珀酸d-α-生育酚、烟酸dl-α-生育酚、烟酸d-α-生育酚、d1-β-生育酚、d-β-生育酚、乙酸dl-β-生育酚、乙酸d-β-生育酚、琥珀酸dl-β-生育酚、琥珀酸d-β-生育酚、烟酸d1-β-生育酚、烟酸d-β-生育酚、d1-γ-生育酚、d-γ-生育酚、乙酸d1-γ-生育酚、乙酸d-γ-生育酚、琥珀酸d1-γ-生育酚、琥珀酸d-γ-生育酚、烟酸dl-γ-生育酚、烟酸d-γ-生育酚、dl-δ-生育酚、d-δ-生育酚、乙酸dl-δ-生育酚、乙酸d-δ-生育酚、琥珀酸dl-δ-生育酚、琥珀酸d-δ-生育酚、烟酸d1-δ-生育酚、烟酸d-δ-生育酚和生育三烯酸的至少一种。
5、权利要求3记载的组合物，维生素E类是乙酸d-α-生育酚。
6、权利要求1记载的组合物，多元醇是选自甘油、二甘油、二缩三甘油、聚甘油、丙二醇、一缩二丙二醇、1，3-丁二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇和木糖醇的至少一种。
7、维生素E类的可溶化液剂组合物，含有维生素E类和(1)相对于维生素E类50重量％以上，少于100重量％的选自聚氧乙烯硬化蓖麻油和聚氧乙烯蓖麻油的至少一种，和(2)相对于维生素E类5-100重量％的选自聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚的至少一种，和(3)相对于可溶化液剂总量10-80重量％的多元醇。
8、可溶化液剂组合物的稀释液，将权利要求1或7中记载的可溶化液剂组合物用纯化水、缓冲液或水性液剂稀释，脂溶性物质含有0.001-0.5重量％。
9、可溶化液剂组合物的稀释液，将权利要求1或7中记载的可溶化液剂用纯化水、缓冲液或水性液剂稀释，脂溶性物质含有0.01-0.3重量％。
10、脂溶性物质的可溶化液剂组合物的制造方法，其特征在于在脂溶性物质中混合(1)相对于脂溶性物质50重量％以上，少于100重量％的选自聚氧乙烯硬化蓖麻油和聚氧乙烯蓖麻油的至少一种，和(2)相对于脂溶性物质5-100重量％的选自聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚的至少一种，进一步混合(3)相对于可溶化液剂总量10-80重量％的多元醇。
11、维生素E类的可溶化液剂组合物的制造方法，其特征在于在维生素E类中混合(1)相对于维生素E类50重量％以上，少于100重量％的选自聚氧乙烯硬化蓖麻油和聚氧乙烯蓖麻油的至少一种，和(2)相对于维生素E类5-100重量％的选自聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚的至少一种，进一步混合(3)相对于可溶化液剂总量10-80重量％的多元醇。
12、权利要求10记载的方法，将在脂溶性物质中混合(1)至少一种选自聚氧乙烯硬化蓖麻油和聚氧乙烯蓖麻油，和(2)至少一种选自聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚，进一步混合(3)多元醇之后的混合物，进行高压处理。
13、权利要求11记载的方法，将在维生素E类中混合(1)至少一种选自聚氧乙烯硬化蓖麻油和聚氧乙烯蓖麻油，和(2)至少一种选自聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚，进一步混合(3)多元醇之后的混合物，进行高压处理。
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