CN1331799A - 生物物质选择性检测的方法和装置 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及对毒性物质检测有用的生物测定材料,更具体地,涉及食物和其他产品的包装材料,和它们的制造和使用方法。本发明涉及能够用一个简单包装就可检测和鉴定多种生物物质的一种独特的复合物。生物物质鉴定系统被设计出来以整合进入现有类型的弹性包装物质如聚烯烃薄膜,并且,把它引入现存的包装次级结构中也只需要对现存系统或程序进行很少的改变或根本不需要改变。
Description
发明领域
本发明涉及致病微生物或生物物质的检测，更具体而言，用于检测特别毒性物质的组合生物测定材料、它的制造方法和应用方法，在此，该复合材料对食品包装等是特别的有用，并且能够同步检测和鉴定这样的生物物质的多样性。
发明背景
尽管已经付出了相当多的努力和代价以控制从食物中滋生的致病微生物，但在包装食物的供应中仍存在显著的安全性问题。例如，因为食品原料污染了大肠杆菌属、弯曲菌属、李斯特菌属、环孢菌属和沙门氏菌属菌株引成无数的食物中毒事件，而导致疾病甚至死亡，更不用说给食品生产商带来的很多收入损失了。这些和其他微生物可以在无意中污染食物，即使制造食品的过程是十分合理地细心的。偶然污染的可能性自身，例如由温度不适所造成的，已经足以作为理由来使用安全有效的生物物质诊断和检测程序。使形势更为复杂的是，一个恐怖组织很可能把一个城市或一个国家的食品或水供应作为攻击的目标，通过使用致病微生物或毒性污染物，以造成广泛传播的疾病甚至是死亡。如果，在偶然或刻意的情况下，针对一个特别人群的食物供应将受到污染，那么紧急的事情不仅是警告人群要注意污染物，更进一步必须做的是应尽快速地鉴定并精确地查明特别的污染物，以便采取合适的措施。
因此，如果可以用一种具有如下特点的弹性材料容易地替换标准包装材料，那么一个长期的需求就被满足了，这种弹性材料可：
1)快速地和容易地检测到许多致病生物物质的存在，和
2)指明它们特征。在先技术的描述
12/10/96的伯克利实验室研究新闻，在一篇题为“新传感器提供对毒性大肠杆菌微生物第一次的快速测定”(New Sensor Provides FirstInstant Test for Toxic E.Coli Organism)中报道了Stevens和Cheng开发能够检测大肠杆菌菌株0157：H7的传感器的工作。毒性大肠杆菌菌株0157：H7微生物的存在可由从蓝色到红色的变色而即时指示。在先技术要求实验采样和24小时的培养以确定大肠杆菌微生物的存在，这就要求包括染料和显微镜的很多诊断工具的应用。另外一个技术涉及聚合酶链反应技术的应用，扩增样品中的DNA量直到达到一个可检测的水平。本实验需要几个小时才能得到结果。伯克利传感器不昂贵，并可被放置在很多材料上，如塑料、纸张或玻璃，例如，放在瓶子盖或容器盖内。单一分子的多个拷贝被制造进入含有两部分复合结构的薄膜中。其表面结合生物物质，而表面下的骨架是变色信号系统。
伯克利研究者并没有想到把传感器置入食品包装中去，也没有想到把能够检测和鉴定致病污染源的多种传感器让没有经过技术培训的终端用户例如食物的购买者或消费者来使用。
美国专利5,776,672公开一个单链核酸探针，它有一个与要探测的基因互补的基本序列，该探针被固定在一种光学纤维表面，然后与变性成为单链形式的基因反应。与所述基因杂交的核酸探针通过电化学方法或光学检测方法检测。与将要公开的本发明相比较，本参考没有建议把探针固定在弹性的聚烯烃薄膜上，也没有建议使用具有不同孔隙度的凝胶涂层作为对照，或作为抗体或微生物物质在生物测定材料中迁移的限制物，或作为促进微生物物质生长的促进介质。
美国专利5,756,291公开了一种鉴定寡聚物序列的方法。本方法产生能够与血清因子和所有表面分子结合的相似物。在复合物与特异性结合序列而不是寡聚核苷酸混合物的其他分子结合的条件下，靶分子与核苷酸混合物发生复合。本参考没能建议把相似物固定到弹性聚烯烃基底材料上，也没能建议应用保护性的凝胶涂层以作为选择性地控制抗体和抗原迁移的方法，或者作为促进微生物物质生长的介质。
发明的概述
本发明涉及食品和其他产品的包装材料，也涉及它们的制造和应用方法。在正常条件下和在没有特殊装备的情况下，在包装材料中不希望存在的生物物质易于为消费者、商家和管理者等所查明。多种生物物质已威胁到我们的食物供应。本发明提供能够在一个简单的包装里检测和鉴定多种生物物质的一种独特复合材料。生物物质鉴定系统被设计出来以引入现有类型的弹性包装物质如聚烯烃薄膜中，并且，把它引入已知的包装基础结构中也只需要对现存系统或程序进行很少的改变或根本不需要改变。因而，对本发明的生物物质检测系统的广泛采用将是有效的和经济的。
在本发明的一个实施方案中，生物物质检测系统把含有几个抗体或相似物的一个图案印制到包装材料上，该包装材料一般是一种聚合物薄膜，优选是聚烯烃薄膜，最优选是经过表面处理的聚乙烯薄膜，表面处理例如是电晕放电以促进薄膜把抗体固定到其表面的能力。通过应用一种特别的抗摩擦凝胶涂层来保护这些作用物，在此，调整孔隙度以控制某些抗体、毒性物质等在其中迁移。每一种抗体对于一种特别的生物物质是特异的，并被印制成不同的图标形状。检测系统可以包括能够检测很多普遍的毒性食品微生物的任何数目的抗体；尽管通过在此公开的发明概念可以鉴定任何数目的微生物，但为本发明描述的目的，感兴趣的微生物将被限定在大肠杆菌、沙门氏菌、李斯特菌和环孢菌。
生物物质检测系统的一个重要特点是它是包括被包装产品周围和上面的全部。因为生物物质检测系统被设计来作为包装材料中100％的组成部分，并覆盖所有利用的表面，因此被包装产品没有任何部分暴露于未被检测的微生物下。在过去，单一定位或原位检测器的应用就把包装产品周围和上面的大部分区域暴露于未检测的微生物下。这就大大增加了已损坏的或已污染的产品在毒性物质扩散到原位检测器所在的地方之前就在无意中被消费的机会。通过在每单位面积上提供对在待检测的产品之内的任何病原性微生物都可有效地检测出阳性的多个单一检测器的方法，本发明的生物物质检测系统避免了这样的问题。为使之是有效的，应要求一定程度的灵敏度，例如，在25克肉样品中检测系统应能够阳性地检测出一个微生物细胞。在一个优选实施方案中，在每平方英寸的包装材料面积上应用了四个检测器，在最优选的实施方案中，在薄膜表面上共嵌入了9个或更多的检测器。
应用本发明的生物物质检测系统，包装者或加工者可独立地确定被防止污染包装产品的那些生物物质的多样性和特征。尽管可以想象由生物物质检测处理过的包装的大部分一般都针对大约4种最常见的微生物，然而本系统能准许每个用户把对公众提供的保护专用化。
生物物质检测系统并不仅仅检测生物物质的存在，它也鉴定定位于包装产品内的特别的生物物质。这个独特的特点准许对存在的每一特别的生物物质进行快速鉴定，因为抗体对于具有确定的图标形状或其他可鉴定特征的检测器是特异的。尽管终端用户主要感兴趣于食物产品本身是否被污染，但能够即时检测和鉴定特别的生物物质的能力对于商家、加工者、管理者和卫生官员来说都是具有不可估量的价值的。即时鉴定毒性材料的能力将大大减少对可能由生物物质所带来的健康威胁的反应时间，并增加管理机关定位问题源头的能力。在正常操作条件下，本发明的生物物质检测系统的活性保存期超过1年以上。这可促进生物物质检测系统在希望能够长时间贮存的产品上的应用。如果这些产品被贮存来应付紧急情况下的应用，那么在产品使用之前能够确定地测定产品的安全性将是十分有益的。
本发明的生物物质检测系统的一个特别重要的特点是它可定量地增强试剂的感受度的能力，以此可以在视觉上只鉴定那些达到预定浓度或达到对人体有害的水平的生物物质。
例如，尽管几乎所有禽肉都含有痕量的沙门氏菌，在大多数情形下，沙门氏菌的浓度并未达到有害水平。生物物质检测试剂被设计得在视觉上只报告那些其浓度水平达到了管理机构认为是有害的水平的生物物质的例子。
生物物质检测系统的生产方法被设计得可在不扰乱系统或其操作程序的情况下容易地并入现有系统的包装基础结构中。生物物质检测系统可并入到由包装者生产的或由薄膜制造商供应的包装薄膜中。在任何连续过程如印制或辗压开始时，可容易地定位使用生物物质检测系统所必需的设备，并可将其作为现有系统的组成部分进行操作。
本发明的生物物质检测系统代表着全新的包装材料，它被设计用于告知消费者某些生物物质或病原体在检测系统内的食物原料或其他原料中的存在。系统可设计得使生物物质的存在可以肉眼可见的明显的方式呈现给消费者。近来大肠杆菌的蔓延和其他健康危害给一般公众带来了严重的问题，并引起对食物供应安全性的关注。
本发明的一个目的就是提供一种生物物质检测系统，以通过检测和清楚地将可见图标呈现至未经训练者的眼前来保护消费者，这些图标位于包装材料上，表示在食物或其他原料中达到对人体有害水平的病原菌的存在。
本发明的另一个目的是提供一种生物测定材料，在此，检测抗原的抗体系统被固定于一种弹性聚烯烃薄膜的表面。
本发明的进一步的目的是提供一种生物物质检测系统，它的外观及其用途与传统包装材料是如此相似，以致对于食物加工商或其他包装商来说都不是明显的。
本发明的进一步的目的是提供一种生物物质检测系统，当它与传统包装材料相比时是节省成本的。
基于附图描述，本发明的其他目的和优点将变得更加明显。在图示中，以说明和举例的方式提出了本发明的某些实施方案。图示组成本说明书的一部分，包括本发明的实施例，并对其多个目的和特点进行描述。
图示的简单描述
图1是一个抗体夹心免疫测定装置的横断面说明；
图2是一个单配体测定的横断面说明；
图2A是一个包括生色配体的单配体测定的横断面说明；
图3是一个显示单配体测定功能的代表图；
图4是一个为微生物定量用的包括清除系统的抗体夹心免疫测定的横断面说明；
图5和图6是说明一个夹心测定/清除系统的功能的代表图；
图7是一个图标放置和印制例子的平面图；
图7A是应用于图标图案的典型辨别符号的例子；
图8是从实施例2中得到的结果，以例证用单配体处理的聚烯烃薄膜的捕捉灵敏度；
图9是用以表示形成夹心测定工序的装置简图；
图10是用以表示形成单配体测定工序的装置简图。
优选实施方案的描述
现在参见图1，对包装食物或其他产品中的不同生物物质的检测和鉴定，通过应用对所寻找的生物物质特异的抗体而完成。特异性抗体，被定义为捕捉抗体，是以它们识别被检测的特别的毒性物质的抗原决定簇的能力为特征的生物学活性配体。这些捕捉抗体选自于如抗体、相似物、单链核苷酸探针、类脂、天然受体、外源凝集素、碳水化合物和蛋白质的物质。在本发明的一个实施方案中，捕捉抗体通过独特的图标形状和特别的图案排列。捕捉抗体被固定在聚合物薄膜上。在捕捉抗体上互相对准地印制了含有检测器抗体的琼脂糖凝胶涂层。一个保护性的凝胶涂层完成了包装材料的构建。组成内层例如与包被的产品相接的一层的凝胶涂层是一种特定类型的凝胶涂层或其等价物，它们有足够的孔隙度以容许已知为抗原的毒性分子经其迁移至平铺在聚合物薄膜和凝胶涂层之间的抗体“夹心”。特定凝胶涂层具有足够的耐摩擦性以阻止试剂暴露到产品中。对本发明有用的特定凝胶涂层是容易获得的在食品工业中常用于包裹糖果等的包衣，例如包裹巧克力以防止它们在手中融化。抗原的迁移是通过毛细作用驱动的，一般在72小时的时间内达到一种平衡状态。在一个特别的优选实施方案中，当在4-25℃的温度范围内操作时，可以在30分钟内得到初始阳性读数，实验在持续大约72小时时得到结果。当迁移过特定的凝胶涂层后，抗原进入琼脂糖凝胶薄膜，它具有表面活性剂性质，含有自由的检测抗体，也含有设计用来促进微生物物质生长的成分，例如营养物质，如，山梨糖醇、新生霉素、CEFIXIME和亚碲酸盐，它们可以增加大肠杆菌0157H的生长速率和使分离过程变得容易。如果抗原遇到可与其抗原决定簇特异结合的抗体种类，抗原将与抗体结合形成一个检测抗体/抗体复合物。一旦结合，得到的抗原/抗体复合物就变得太大而不能经特定的凝胶涂层迁移回去，这是因为涂层具有固有的细孔状结构。这保证致病物质不能迁移回到被测试的物质中。因毛细作用而得到的趋于平衡的持续压力，将要移动抗原，连同所结合的抗体，通过第二凝胶涂层，进入含有固定的相应捕捉抗体种类的弹性聚烯烃薄膜区域。固定的抗体层被附着到外层聚合物薄膜上，它具有预定的简单图标的图案，最好如图7、7A所显示的那样。当特定结合的抗原遇到特定的对其单独的和独特的抗原决定簇特异的相应固定化抗体时，进一步的结合就发生了。一旦抗原与两个抗体结合，一个独特的图标形状就在结合点处的外层薄膜出现，因而就提供一个视觉指示。
尽管在理论上可能检测到在包装产品中的无限数目的病原体，并把这个信息用非常清晰和明白的方式表达给没有经过训练的顾客，但作为一种实际的事物，在生物物质检测系统中可以开发并可以得到的信息量上还是有限的。一些限制因素是成本、可用于显示信息的表面积、复杂性和其他考虑。因此，仅为描述目的，在此作为例证的生物物质检测系统应用4对不同的抗体，正如图7和7A显示的。这并不意欲限制可用于单一生物物质检测系统的抗体数目。如图7和7A所显示的，通过下列4种微生物的检测以例证本发明：
1.大肠杆菌；
2.沙门氏菌；
3.李斯特菌；和
4.环孢菌。
针对这4种菌的每一种，都设计了一种特别的图标形状。尽管可有无限数目的包括字母、数字或即使词语在内的图标，我们为显示的目的选择了简单的标识符。作为构建生物物质检测系统的起始步骤，对外层聚合物薄膜或基底层进行印制程序，把每个都应用特异的固定化捕捉抗体的4种图标的图案都印制上去。相应的自由抗体已知为检测抗体，它们是生物学活性配体，它们以具有能够识别相同的特殊毒性物质的不同抗原决定簇的能力为特征，把它们悬浮到含有表面活性剂和营养物的琼脂糖凝胶溶液中，并对准固定化的抗体进行印制，以得到重叠和并列的关系，然后干燥。最后，把含有足够孔隙度以阻止检测抗体通过的第二凝胶涂层平铺到制剂上去。
尽管通过应用抗体检测生物物质的方法是周知的，在本发明的生物物质检测系统的开发过程中提出的抗体科学的应用还是有一些新颖和新奇的方面的。
这些方面是：1)在单一包装中应用多种抗体以检测多种生物物质；2)应用明显的图标或其他形状，以不仅能检测也可使消费者、卖主、管理者等经视觉鉴定这些生物物质；3)通过控制凝胶涂层的孔隙度，保证在每一个特别的测定中以及时的方式完成对生物物质的检测和鉴定，因此可通过毛细作用控制反应随时间进行的速度；4)在特定凝胶涂层中加入添加物以提高存在的微生物水平；5)把本发明的生物物质检测系统插入到现有的包装工业基础结构中；和6)为其生产和应用提供一种生物测定材料和方法，在其应用中，把抗体固定到弹性聚烯烃如一种经过表面处理的聚乙烯、聚丙烯或其混合物的表面上。
上述实施方案是基于在图1中所描述的夹心免疫测定法，它测量特别的微生物，其中特别的毒性物质是从特别的微生物、含有所说的特别微生物的遗传特征的生物物质和它们的突变体中选择而来。在一个具体实施方案中，毒性物质选自微生物、核酸、蛋白质、微生物的组成成分和它们的组合。
也应理解本发明也可通过用一些配体类型直接测定微生物而起作用，可利用的配体类型选自于抗体、单链核酸探针、相似物、类脂、天然受体、外源凝集素、碳水化合物和蛋白质。生物物质也可通过非免疫方法而测量，这要使用对生物物质具有高亲和力的标记分子，如相似物。
本发明应用多种类型的检测抗体，例如，那些与染料结合产生视觉线索的抗体；或者是能够对特殊类型的光照起反应而产生视觉线索的光活性化合物，例如，一个检测因抗原和抗体结合而可视的发光特性的扫描系统。在此构建方法中，生物物质被一个生物学活性配体直接测定，它诱发构象改变以产生视觉线索，此配体例如是抗体、相似物、核酸探针或其类似物。
也可理解，本发明也可包括特定的多聚物，并且当生物物质与表面结合时，它可在多聚物中产生分子改变，这可产生有显著色彩的图标。参见图2和2A，在另一实施方案中，夹心型的构建并不是必须的。如图2和2A所描述的，一些类型的生物学活性配体例如与受体结合的生色配体的提供，将容许经视觉证实抗原与固定化抗体的结合。
如图3所描述，提供了一种聚合物薄膜，并将一种生物学活性配体，优选是生色配体，固定到聚合物薄膜上。在过去，固定化配体被附着于坚硬的载体，如塑料、聚苯乙烯珠、微量滴定板、乳胶珠、纤维、金属和玻璃表面等。固定化配体也可附着于弹性表面如不透明的硝基纤维素或聚酯薄片。令人惊奇地，本发明人发现可以把生物学活性配体附着到聚烯烃薄片的表面上，它有适当的透明度和弹性，也发现复合材料可作为生物传感器或测定材料。在印制到反应性聚合物薄膜上之后，把该材料经过一个干燥步骤；把特定凝胶涂层或液体薄膜作为保护层施用之后，接着就干燥最终的产品。
将在本发明中应用的薄膜，是一种含有经处理的表面并嵌入有荧光抗体受体的结构多聚物基底和最终的稳定凝胶涂层的薄膜。这样制备薄膜：首先把薄膜表面进行电子放电处理，然后用荧光抗体受体印制。接着，用干燥和加热步骤处理薄膜以固定受体。然后，洗涤薄膜以洗去未固定化的受体；用凝胶涂层薄膜，最后干燥。可使用的商业可得的薄膜类型的例子是直链聚乙烯薄膜，它经过电子放电处理，以商标SCLAIR销售。电子放电处理使薄膜更易接受在其表面固定化抗体。其他可应用的薄膜是尼龙66薄膜，例如DARTEK，和可共挤塑的粘性薄膜如BYNEL和BYNEL与聚乙烯薄膜的混合物。
参见图4-6，生物物质检测系统的一个最重要的特点是，它能够定量地使抗体或相似物感受性增强，以经视觉只鉴定已经达到了被认为是对人体有害的浓度水平的那些生物物质。促进感受性的一个方法是引入一个清除抗体，它是一个生物学活性配体，其特征是比捕捉抗体对一些特别的毒性物质具有更高的亲和力。用足够量的清除抗体，以结合特别的毒性物质直到小于等于一个特定的极限浓度。以此方式，捕捉抗体就可被阻止与检测抗体结合，直到特别的生物物质的浓度超过了特定的极限浓度。以此方式，生物物质检测系统只经视学报告那些达到被卫生管理机构认为是有害的浓度水平的生物物质。
因为在此描述的生物物质检测系统可在经过长时间例如1年后还保持其活性，它可以保护有长保存期的产品免于污染。进一步地，通过仅报告毒性浓度，它可避免“假阳性”，并且在一些情况下，能够延长产品的有用寿命。
参见图9和图10，描述了生产生物物质检测系统的装置。这些实施方案基本上是印制器、涂布器和干燥器的特定结合，它们用来把生物活性试剂放置到用来包装食物和其他产品的聚合物薄膜上。这些薄膜将经过进一步的后续处理，通过印制、压片或等价的制造方法应用于生物物质检测系统。机器被设计得可以很高的速度传输和处理很薄的薄膜。而且，机器被设计得可作为一个附加工序被有效地加入已经在包装材料制造工厂应用的持续加工操作中。印制机器被设计得可把在水溶液中最少为4种不同的生物学活性配体印制成精确定位于聚合物薄膜上的图案。印制可通过喷雾或滚筒装置或其他等价的印制方法完成。每一个印制机可印制最小厚度不大于1/4″×1/4″的详细图标。图案可被计算机或滚筒砑光控制。重要的是，确定应用溶液的合适粘度以成功完成印制、包被和干燥。在印制步骤后，图标必须被保护。这通过应用一个薄的特定凝胶涂层或薄的液体薄膜而完成。此步骤的最终完成是用全部薄膜100％的涂布完成，或者对每一图标选择性地包被以使在图标之外的所有方向上有10％的重叠。此涂布步骤可用喷雾或滚筒完成，包被材料的粘度一定要最适化以提供足够的覆盖率。在印制后，生物物质检测系统一定要干燥，在涂布后再次干燥。干燥以非常快的速度完成以保证方法的高产出。不同的干燥方法包括应用放射热、对流空气和冷冻干燥。必须注意避免干燥温度使应用的生物试剂失去活性。最优选经电子放电形式如电晕处理进行表面处理的聚合物薄膜。在制备后，以相对高的速度转移薄膜，以得到没有皱折的表面进行印制、涂布和卷起。该装置还提供一个完全回收系统以完全回收试剂和挥发性的有机污染物。
本发明将由下面的实施例进行进一步说明：
实施例1在经预处理的薄层聚乙烯薄片表面上的抗体检测：
在pH 9.6的0.1M碳酸钠(Na2CO3)-碳酸氢钠(NaHCO3)缓冲液中把兔多克隆IgG稀释到终浓度为2.0μg/ml。
用2″×3″栅格，以1″的间隙把75μL(150ng)施加于经预处理的聚乙烯薄片上。
在37℃干燥经抗体处理过的聚乙烯薄片1.5小时。
用pH 7.4的磷酸盐缓冲液洗涤干燥的薄膜3次。
在1％酪蛋白、0.1M铁氰化钾K3Fe(CN)6、0.1％磷酸盐玻璃(Na15P13O40-Na20P18O55)中稀释与HRP偶联的山羊抗兔IgG(GαRHRP)到1∶7000的浓度，pH7.4。
用精确的吸管加125μL稀释的GHRP到以栅格为背的聚乙烯薄膜中，间隔为1″，与被先前RαG所覆盖的地方重合。
在室温下温育所述薄片30分钟。
然后在pH7.4的磷酸盐缓冲液中洗涤3次。
在测试区域加入125μL沉淀的TMB酶底物。
在室温下温育薄片直到变色完成。
最后，薄膜用去离子水洗3遍并在空气中干燥。
实施例2在经预处理的薄层聚乙烯薄片的表面上的全夹心免疫测定
在pH9.6的0.1M碳酸钠(Na2CO3)-碳酸氢钠(NaHCO3)缓冲液中把兔多克隆IgG稀释到终浓度为2.0μg/ml。
一个从杜邦得到的13×9厘米经预处理的薄层聚乙烯薄片被插入进具有96个样品孔的BIO-RAD DOT-SPOT装置中，它是12×8孔格，间隔是1.0cm。
把100μL兔多克隆IgG样品(1.0μg)加到第1列的8个孔中的每一个。
在第2-12列中分别是500ng-0.5ng的抗体的连续稀释液。
在37℃干燥经抗体处理的聚乙烯薄片过夜。
用pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤干燥的薄膜3次。
在pH7.4的含1％酪蛋白的tris缓冲液(TBS)中把抗原稀释到终浓度1.0μg/ml。
100μL抗原(代表着100ng)被施加到装置的每个孔中，并在室温下温育1小时。
用pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤聚乙烯薄片3次。
用pH7.4的含有1％酪蛋白、0.1M铁氰化钾K3Fe(CN)6、0.1％磷酸盐玻璃(Na15P13O40-Na20P18O55)的TBS把检测抗体小鼠单克隆抗体稀释到1∶625。
把100μL检测抗体溶液的1∶625稀释液加到第1行的每个孔中。
在第2-7行中加入100μL检测者样品，它们代表着从1∶1,250到1∶80,000连续稀释的抗体稀释液。在室温下在聚乙烯薄片上温育检测抗体的稀释液1小时。
用pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤聚乙烯薄片3次。
在DOT-SPOT装置的每个孔中加入100μL山羊抗小鼠IgGHRP，并在室温下温育1小时。
用pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤聚乙烯薄片3次。
在测试区域加入100μL沉淀的TMB酶底物。
在室温下温育薄片直到变色完成(见图8)。
最后，薄片用去离子水洗3遍并在空气中干燥。
可以理解，尽管对本发明的一些形式进行了描述，但并不把本发明限制到在此描述部分的特定形式或特定布置上。对于本领域的熟练人员来说，显然可在不偏离本发明范围的情况下进行多种改变，并且本发明也并不被认为仅限制于在本说明书中描述的和在图示中所显示的。
Claims (28)
1.一种用于测定特别的毒性物质存在的生物测定材料，包括：
一个基底层，其为弹性聚烯烃薄膜，该薄膜表面经过了处理步骤，有效地增强所说薄膜将施加其上的配体固定化的能力；
一种捕捉抗体，其为生物学活性配体，其特征是能够识别特别的毒性物质的抗原决定簇，所说的配体固定在所说的聚烯烃薄膜的所说表面上；
第一琼脂糖凝胶涂层，其覆盖捕捉抗体，所述的琼脂糖层对毒性物质是通透性的，并含有促进其增长的成分，所说的层进一步含有检测抗体，其是特征为能够识别特别的毒性物质的不同抗原决定簇的生物学活性配体，因而形成一种检测抗体/抗原复合物；和
第二保护性凝胶涂层，其覆盖检测抗体，并有一定程度的孔隙度，以使所说的毒性物质可以通过，而使所说的检测抗体/抗原复合物不能通过，所说的第二保护性凝胶涂层具有一定程度的耐摩擦性以有效地保护生物测定材料。
2.权利要求1的生物测定材料，其中的弹性聚烯烃薄膜是从聚乙烯、聚丙烯和其混和物中选择而出。
3.权利要求1的生物测定材料，其中聚烯烃薄膜用电晕放电过程进行表面处理。
4.权利要求1的生物测定材料，其中所述的特别的毒性物质是从特别的微生物、含有所说的特别的微生物的遗传特征的生物物质和其突变体中选择而出的一种或多种物质。
5.权利要求1的生物测定材料，其中所述的特别的毒性物质是从微生物、核酸、蛋白质、微生物的组成组分和它们的组合中选择而出。
6.权利要求1的生物测定材料，其中的配体是从抗体、单链核酸探针、相似物、类脂、天然受体、外源凝集素、碳水化合物和蛋白质中选择而出。
7.权利要求1的生物测定材料，进一步包括一种清除抗体，其是特征为具有比捕捉抗体对特别的毒性物质的亲和力更高的亲和力的生物学活性配体，其中所说的清除抗体以足够量存在以结合所述的特别的毒性物质，其浓度小于等于特定临界浓度；
由此，捕捉抗体将被阻止与检测抗体结合，直到所述的特别的生物物质的浓度超过特定的临界浓度。
8.一种检测特别的毒性物质存在与否的方法，该方法包括：
a)提供一基底层，它是一种弹性聚烯烃薄膜，具有经过处理步骤的表面，该处理步骤有效地增强所说薄膜将施加其上的配体固定化的能力；
b)提供一种捕捉抗体，它是一种生物学活性配体，其特征是它能够识别特别的毒性物质的抗原决定簇，所说的配体被固定在所说聚烯烃薄膜的所说表面上；
c)提供覆盖捕捉抗体的第一琼脂糖凝胶涂层，所说的琼脂糖层对毒性物质具有通透性，并含有促进毒性物质生长的成分，所说的层进一步包含一种检测抗体，它是一种生物学活性配体，其特征是它能够识别所说的特别的毒性物质的不同抗原决定簇；
d)提供覆盖检测抗体和具有一定程度的孔隙度的第二保护性凝胶涂层，所说孔隙度足以阻止所说的检测抗体通过；
e)把所说的生物测定材料放置到可能含有特别的毒性物质的环境中；和
f)监视所说的生物测定材料达足够长的一段时间，以观察可证实所述特别的毒性物质存在与否的视觉信号。
9.一种可用于食物包装的材料，其特征是它可检测和专门识别一种或多种毒性物质的存在，包括：
一基底层，其为弹性聚烯烃薄膜，该薄膜表面经过了处理步骤，该处理步骤有效地增强所说薄膜将施加其上的配体固定化的能力；
一种捕捉抗体，其是生物学活性配体，其特征是能够识别特别的毒性物质的抗原决定簇，其中所述的配体固定在所说的聚烯烃薄膜的所说表面上；
覆盖捕捉抗体的第一保护性琼脂糖凝胶涂层，其中的琼脂糖层对毒性物质是通透性的；
一种检测抗体，其是特征为能够识别所述的特别毒性物质的不同抗原决定簇的生物学活性配体，所说检测抗体覆盖在所说第一保护性凝胶涂层上；和
覆盖检测抗体的第二凝胶涂层，具有一定程度的孔隙度，该孔隙度足以阻止所说的检测抗体通过。
10.权利要求9的材料，其中的弹性聚烯烃薄膜是从聚乙烯、聚丙烯和它们的混合物中选择而出。
11.权利要求9的材料，其中聚烯烃薄膜用电晕放电过程进行表面处理。
12.权利要求9的材料，其中所述的特别的毒性物质是从特别的微生物、含有所说的特别的微生物的遗传特征的生物物质和其突变体中选择而出的一种或多种物质。
13.权利要求9的材料，其中所述的特别的毒性物质是从微生物、核酸、蛋白质、微生物的组成组分和它们的组合中选择而出。
14.权利要求9的材料，其中所述的配体是从抗体、单链核酸探针、相似物、类脂、天然受体、外源凝集素、碳水化合物和蛋白质中选择而出。
15.权利要求9的材料，进一步包括一种清除抗体，其为特征是具有比捕捉抗体对特别的毒性物质的亲和力更高的亲和力的生物学活性配体，所说的清除抗体以足够量存在以结合特别的毒性物质，其浓度小于等于特定临界浓度；
由此将阻止捕捉抗体与检测抗体结合，直到所述的特别的生物物质的浓度超过特定的临界浓度。
16.权利要求9的材料，其中一种或多种捕捉抗体被以特别的取向固定到所说聚烯烃薄膜的所说表面上，所说的一种或多种捕捉抗体中的每一种都以一种独特的形状为特征；并且
相应的一种或多种检测抗体以与所说的一种或多种捕捉抗体相同的取向施加到所说的第一保护性凝胶涂层的表面上，所说的一种或多种检测抗体的每一种都以其相应的独特形状为特征；
由此，一种或多种捕捉抗体和一种或多种相应检测抗体中的任一种同步地与它们所识别的特别毒性物质结合，结果出现视觉信号，并针对所述的抗体类别都有独特的形状；
以此，让观察者注意到所说的特别的毒性物质的存在和身份。
17.一种检测特别的毒性物质存在的生物测定材料，包括：
一基底层，为弹性聚烯烃薄膜，该薄膜表面经过处理步骤，该处理步骤有效地增强所说薄膜将施加其上的配体固定化的能力；
固定到薄膜上的生物学活性配体；和
作为保护层而应用的凝胶涂层或液体薄膜；
由此，特别的毒性物质与生物学活性配体的结合产生视觉信号，它指示所说的特别的毒性物质的存在和身份。
18.权利要求17的生物测定材料，其中所述的生物学活性配体是一种生色配体。
19.权利要求17的生物测定材料，其中基底层是在其上掺入了荧光抗体受体的聚烯烃薄膜；
20.权利要求19的生物测定材料，其中所述的基底层是这样创造出来的：把薄膜表面进行电子放电处理，用荧光抗体受体印制，并干燥或加热薄膜以固定所说的受体。
21.权利要求17的生物测定材料，其中提供一种清除抗体，它是一种以比固定化配体对特别的毒性物质有更高的亲和力为特征的生物学活性配体，它以足够的量存在以结合特别的毒性物质，其浓度小于等于特定临界浓度；
由此，定量提高测定材料的敏感性，以只视觉性地鉴定那些达到了被认为对人体有害的浓度水平的特别的毒性物质。
22.权利要求18的生物测定材料，其中的生色配体选自于那些与染料偶联以产生视觉线索的配体和那些特征为能够在针对特别类型的光照的反应中产生视觉线索的光活性化合物的配体；
由此，特别的毒性物质与生色配体的结合导致色彩改变或发光性质的视觉化，这指示出所说的特别的毒性物质的存在和身份。
23.权利要求17的生物测定材料，其中的材料是食物包装材料。
24.权利要求17的生物测定材料，含有多种生物学活性配体，所说的每一个配体对于不同的特别的毒性物质的抗原决定簇是可感受的，并有独特的形状；
由此，当结合了一个或多个所说的不同的特别的毒性物质后，产生的视觉信号将使观察者注意到所说的材料可感受的任何一个或所有特别的毒性物质的存在和身份。
25.权利要求17的生物测定材料，其中所述的特别的毒性物质是从特别的微生物、含有所说的特别的微生物的遗传特征的生物物质和它们的突变体中选择而出的一种或多种物质。
26.权利要求17的生物测定材料，其中所述的特别的毒性物质是从微生物、核酸、蛋白质、微生物的组成组分和它们的组合中选择而出。
27.权利要求17的生物测定材料，其中所述的配体是从抗体、单链核酸探针、相似物、类脂、天然受体、外源凝集素、碳水化合物和蛋白质中选择而出。
28.权利要求17的材料，其中所述的弹性聚烯烃薄膜是从聚乙烯、聚丙烯和其混和物中选择而出。
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