CN1330339C - 一种治疗脑萎缩的药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗脑萎缩的药物，其主要是由五指毛桃、扶芳藤、牛大力、千斤拔、红参、熟地黄按一定重量配比制备而成。它可以被制备成常用的内服剂型。本发明药物具有补肾益脾，健脑生髓，用于脾肾不足，精血亏虚，健忘头昏，倦怠食少，腰膝酸软等症即西医脑萎缩，见效快，治愈率高。

Description

一种治疗脑萎缩的药物及其制备方法
本发明涉及一种脑萎缩的药物(益智康脑丸)及其制备方法，属于中药领域。
脑萎缩是以病理改变命名的一种脑病，多指人体脑组织结构体积缩小，细胞数目减少并有轻度胶质增生及脑动脉不同程度退行性病变，是一种慢性进行性疾病，主要表现为记忆力减退，情绪不稳，思维能力减退，注意力不能集中，严重时发展为痴呆，终至智力丧失为其临床特征。本病多发于50岁以上的患者，病程可逾数年甚至10余年，女性多于男性。
中医证治有(1)肾精不足，髓海空虚证：[治法]滋补肾精，益智填髓。方药用左归丸加减：熟地、山萸肉、生山药、茯苓、杜仲、菟丝草、鹿角胶、龟板胶、枸杞子、菖蒲、远志、益智仁(2)肾阳虚衰，脑失温养证：[治法]温阳补肾，健脑益智。方药用右归丸加减：熟地、山药、山萸、杜仲、枸杞、菟丝草、肉桂、熟附子、鹿角胶、当归、菖蒲、远志。(3)肝肾阴虚，肝阳上亢证：[治法]平肝潜阳，活血通络。方药用天麻钩藤饮或镇肝熄风汤加减：生白芍、天麻、钩藤、珍珠母、石决明、丹参、生蒲黄、川芎、益母草、地龙、全蝎、山楂、生龙牡。(4)痰浊壅盛，阻蔽脑窍证：[治法]开郁除痰，化浊醒神。方药用温胆汤加减：陈皮、半夏、茯苓、枳实、菖蒲、远志、郁金、白芥子、甘草。(5)瘀阻脑络证：[治法]活血化瘀，通络开窍。方药用通窍活血汤或血府逐瘀汤加减：桃仁、红花、赤芍、生地、柴胡、当归、炙甘草、大黄、黄芪、黄精、菖蒲。(6)气血亏虚证：[治法]益气养血，健脑益智。方药用八珍汤加减：党参、茯苓、白术、甘草、当归、川芎、生地、白芍、黄芪、益智仁、覆盆子、杜仲。有较明显效果。
西医治疗对本病目前尚无有效的防治措施。常用药氟哌啶醇、抗抑郁药等。
脑病，脑血管疾病是我国乃至世界的性、多发性疾病，在城市尤为多见，与心血管疾病并列为人类的头号疾病，研究开发出低毒、高效、多功能的治疗药物，是病痛患者以及家人、朋友的夙愿。因此，人们对疗效更好的治疗脾肾不足，精血亏虚，健忘头昏，倦怠食少，腰膝酸软等症即西医的脑萎缩的中药制剂急切需求。经检索，至今为止，还没有发现任何有关本发明药物组合物的报道。本发明人经反复研究，并通过动物和临床试验的反复验证，终于找到了有更好疗效的治疗脾肾不足，精血亏虚，健忘头昏，倦怠食少，腰膝酸软等症即西医脑萎缩的中药内服药物，市场销售反馈证实了该药的独特疗效，从而完成了本发明。
本发明目的就是提供一种更为有效治疗脑萎缩的中药组合物。
本发明的另外一个目的是提供了该中药组合物的制备方法。
本发明药物选择五指毛桃、扶芳藤、牛大力、千斤拔、红参、熟地黄、肉苁蓉、山茱萸、当归、肉桂、三七、升麻、甘草进行组合，将这些药物组合使得各药物功效产生协同作用，从而能够有效治疗(脑萎缩)脾肾不足，精血亏虚，健忘头昏，倦怠食少，腰膝酸软等症。其中选用益智康脑丸根据中医理论的痴呆(即西医的脑萎缩)病因病机：本病多因人至老年，体力渐衰，脾肾亏虚，精血不足，脑髓空虚所致。盖《灵枢·海论》日：“脑为髓之海”，“髓海有余，则轻劲多力，自过其度；髓海不足则脑转耳鸣，腰酸眩冒，目无所见，懈怠安卧。”《类证治裁》认为：“脑为六神之府，清髓之海，实记性之所凭也。”王清任《医林改错·脑髓说》认为：“灵机记性在脑”；“高年无记性者，脑髓渐空也。”所以，中医理论认为，脑为六神之府，由脑髓滋养，脑髓充足，才能神气清灵；髓海不足，则神呆气钝，失去清灵。中医古籍尚有“脑髓消”的记载。“消”是指消耗，消失“脑髓消”又演致呆、傻、愚笨诸症。此似与现代医学的脑软化、脑萎缩症相似。由上述可知，痴呆为神志病，其病位在脑，但灵机，记性与脑髓有十分密切的关系，亦与心脾肾等脏腑功能失调有密切关系。盖肾主骨生髓而通于脑，年老之人，肾精亏虚，脑髓失充，神机失控而迷惑愚钝，动作笨拙，反应迟缓；脾胃损伤，健运失司，气血生化之源不足，气血亏虚，精亏血少，无以上充于脑，
本发明药物组分的用量也是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量为在下述重量份范围都具有较好疗效：
五指毛桃5-10份、扶芳藤2-4份、牛大力2-5份、千斤拔2-10份、红参1-3份、熟地黄3-5份、肉苁蓉2-3份、山茱萸1-4份、当归1-4份、肉桂0.33-1.5份、三七1-3份、升麻1-3份、甘草0.5-3份。
优选为：五指毛桃5份、扶芳藤3份、牛大力2.6份、千斤拔2.6份、红参3份、熟地黄3份、肉苁蓉3份、山茱萸1.8份、当归1.6份、肉桂0.66份、三七1份、升麻1份、甘草1.8份。
本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂。例如可以将这些原药材经粉碎制成散剂冲服；可以将这些原药材水煎，然后浓缩水煎液按汤剂服用；可以将这些原药材经水提浓缩制成浓缩丸服用，也可探索制成其他制剂，但是为了使该药物的各原料更好地发挥药效，优选对上述十三种原药材用正交试验法进行水提浓缩工艺的摸索，优选地，本发明药物活性组分的制备方法如下：
a.将所述重量配比的五指毛桃5份、红参3份、三七1份、肉桂0.66份粉碎成细粉，备用；
b.按重量配比扶芳藤3份、牛大力2.6份、千斤拔2.6份、熟地黄3份、肉苁蓉3份、山茱萸1.8份、当归1.6份、升麻1份、甘草1.8份9味药材加水煎煮三次，每次加水量以没过药面为宜，合并三次煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度1.30~1.35(70℃)的稠膏；
c.将b所得稠膏与a所得细粉混合，干燥，粉碎成细粉。
d.将c所得细粉中加入炼蜜，混匀，制丸，即得浓缩大蜜丸。
本发明的药物活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如丸剂、散剂、汤剂、颗粒剂等。
本发明药物具有补肾益脾，健脑生髓等功能，用于脾肾不足，精血亏虚，健忘头昏，倦怠食少，腰膝酸软等症即西医的脑萎缩。
(试验资料1)益智康脑丸与功能主治有关的主要药效学试验资料
摘要：益智康脑丸对结扎单侧颈总动脉引起的小鼠和大鼠记忆巩固障碍有改善作用；对樟柳硷引起的小鼠记忆获得障碍有一定的对抗作用：对结扎单侧颈总动脉引起的小鼠平衡能力降低有一定改善作用；对脑湿重没有影响，本品尚有一定镇静作用。
益智康脑丸系由广西强寿药业集团有限公司研制的中药制剂，用于治疗脑萎缩，临床拟用日剂量为43.6g生药/日，成人9丸/日，我们受广西强寿药业集团有限公司的委托，对该产品进行药效试验，将试验总结如下：
实验目的：通过减少脑的血液供应，造成动物大脑缺血性学习记忆功能障碍和平衡障碍病理模型及其它试验方法。观察本品对脑萎缩(血管性痴呆)的治疗作用和其他药理作用，为临床治疗脑萎缩用药提供参考。
受试药物：益智康脑丸(我们使用其提取智干膏)批号为980928，每克干膏相当于总药材7.4克。由广西强寿药业集团有限公司提供。用时，以水稀释成所臂浓度的混悬液。使各组投药体积相等。文中所用剂量均指“克药材/kg”。
动物：SD大白鼠和NIH小白鼠，由广西中医药研究所动物室提供，按性别分笼饲养.每笼6只。喂标准颗粒饲料，实验室温25+3℃，相对湿度70±5％。
试验方法选择：脑萎缩是老年痴呆的原因之一。多数是由于脑血管功能障碍造成脑血液供应不足，营养缺乏所致。主要表现为记忆功能的障碍和躯体平衡功能的失调。因此，我们参照文献[1]，方法.稍加改良，将单侧颈总动脉结扎造成大鼠和小鼠脑血供虚不足，引起学习记忆、平衡功能失调(相当于血管性痴呆)，用跳台法、迷宫法[2]和平衡棒法[3](稍改良)分别检测动物的记忆功能和平衡功能；以樟柳硷阻断大脑M一胆硷能神经功能，观察本品对记忆获得的影响。用自主活动和戊巴比妥钠催眠试验，观察本品的镇静作用。
主要试验方法：详见“试验方法与结果”
动物给药反应：各剂量组动物在试验期间，未见与药物毒性有关的异常反应，各试验指标均采用定量指标。
剂量设置和给药方法：根据文献[4]和预试验.益智康脑丸小白鼠设25.9g/kg/d、12.95g/kg/d、6.48g/kg/d(分别相当于临床日剂量43.5g/60kg/d的35.6、17.8、8.9倍)，大白鼠设12.95g/kg/d、6.48g/kg/d、3.24g/kg/d(分别相当于临床日剂量的17.8、8.9、4.4倍)；脑复康(阳性对照药)为0.3g/kg/d(大鼠、小鼠同)；安定片(阳性对照药)为2.5mg/kg。均为灌胃给药，大鼠灌胃体积为1ml/100g体重，小鼠为0.2ml/10g体重。
试验对照：学习记忆试验设模型对照，阳性药对照和正常动物对照，镇静试验设正常动物对照和阳性药对照。本试验采用颈总动脉结扎造成大脑供血不足，大脑功能障碍，然后用迷宫法来检查动物的学习记忆能力。文献(1)只介绍病理模型，而没有治疗药物，我们根据脑复康的药理作用(具抵抗缺氧等所致的学习能力下降。改善脑循环.促进损伤的大脑恢复.增强学习记忆能力。主要用于治疗记忆和思维障碍，对于老年衰退、脑血管意外，脑外伤引起的记忆障碍均有一定疗效).将其选作试验模型的阳性对照药。
试验方法和结果：1、大鼠血管性脑功能障碍试验(血管性痴呆)：选用正常健康♂大白鼠.体重250-280g.在戊巴比妥钠40mg/kgip麻醉下.进行右颈总动脉永久性结扎术.术后10天伤口愈合.将存活的大白鼠随机分组，每10只.共5组。设模型对照组、脑复康(阳性药)(0.3g/kg/d组、益智康脑丸12.95g/kg/d组、6.48g/kg/d组、3.24g/kg/d组。另取正常♂SD大白鼠10只(未手术)作为正常动物对照组。各给药组动物接受每天灌胃给药一次，连续35天，末次给药1小时，有“Y”型迷宫。训练各组动物对灯光(安全区)信号的辩别。以交流电30-50V刺激.训练10次。每次顺时针方向改变安全区位置。第二天再给药一小时后同法检测各动物的记忆获得情况，记录每只动物对安全区识别的错误次数，并以错误次数在2次以下的动物作为记忆达标动物。记录各组达标动物数。与模型对照组比较.用t值法检验组间错误次数差异的显著性.用校正X2法检验组间达标动物数差异的显著性。
结果，各给药组和正常对照组的达标动物数均比模型对照组多，只有小剂量组与模型对照组之间差异具有显著意义；各给药组的错误次数均少于模型对照组，只有正常对照组与模型对照组之间的差异具有显著意义。提示，本品对受损大鼠脑功能的恢复，有促进作用的趋势(表1)。
表1益智康脑丸对大鼠脑功能恢复的影响
组别 剂量(g/kg)     动物数   记忆达标动物     错误次数
正常对照模型对照脑复康益智康脑丸益智康脑丸益智康脑丸 --0.3012.956.483.24     101010101010   624668*     2.1±1.2*4.3±2.52.9±1.92.8±2.02.4±2.72.4±2.3
*P＜0.05
2、小鼠血管性脑功能障碍试验，选用正常健康♂NIH小鼠，体重25-28g。在戊巴比妥钠50mg/kgip麻醉下进行右颈总动脉永久性结扎术。术后24小时开始分组，每组15只。设模型对照组，脑复康(阳性药)0.3g/kg/d组、益智康脑丸25.90g/kg/d、12.95g/kg/d、6.48g/kg/d组。另取正常♂NIH小白鼠10只(未手术)作为正常对照组。各给药组动物每天接受灌胃绐药1次，连续16天，第15天给药1小时后、用跳台法训练各组动物对安全区的辨别。用交流电36v刺激。训练10分钟。24小时后，给药一次，1小时后，将各鼠放入跳台装置的安全区，观察5分钟内各动物从安全区(橡皮垫)下到电栅的次数(错误次数)和记录自放入安全区至第一次发生错误的时间(错误潜伏期)以及错误发生动物数。以观测动物学习获得能力。训练后72小时，同法检测各组动物的错误次数，错误潜伏期和各组错误的动物数，以观测动物的记忆巩固能力。与模型对照组比较，用t值法或参比差值法检验组间错误潜伏期和错误次数差异显著性；用校正x2法检验组间错误动物数差异的显著性。
表2益智康脑丸对小鼠脑功能恢复的影响
  组别 剂量(g/kg)   错误潜伏期(秒)  错误次数  错误动物数
  训后1天   训后3天  训后1天   训后3天  训后1天   训后3天
  正常对照模型对照脑复康益智康脑丸益智康脑丸益智康脑丸 --0.3025.9012.956.48   285±33217±102286±50*296±14*254±87257±96   260±97148±89213±120232±106*214±118242±104*   0.2±0.4°1.3±1.90.1±0.3°0.1±0.3°0.8±1.4°0.6±1.8°   0.1±0.3°5.0±6.13.2±5.31.9±3.41.5±3.01.3±2.9°  2/106/131/131/124/112/11   1/10Δ11/135/13Δ4/12Δ5/113/10Δ
*P＜0.05(t值法).ΔP＜0.05(校正X2法)，P＞0.05(参比差值法)
结果，训练后24小时观测指标中，除益智康脑丸25.90g/kg/d组和脑复康0.3g/kg/d组的错误潜伏期显著比模型组长外.错误次数和错误动物数的组间差异均无显著意义。提示，本模型对小鼠的记忆获得影响不大(表2).但是，在训练后72小时观测的指标中，益智康脑丸25.90g/kg/g组和6.48g/kg/d组的错误潜伏期显著比模型组长，错误动物数明显比模型对照组少，差异有显著性意义；而错误次数尽管也比模型组少，但差异无显著意义。提示，本品对受损小鼠的记忆巩固有一定的促进作用，有利于健忘的恢复(表2)。
3、樟柳硷诱发小鼠脑功能障碍试验，选取正常正常NIH小白鼠♂、♀各半，每组10只.设正常对照组、模型对照组，脑复康(阳性药)0.30g/kg对照组。益智康脑丸25.90g/kg/d，12.95g/kg/d，6.48g/kg/d组，各给药组动物每天接受灌胃给药一次.连续14天。末次给药后1小时，除正常对照组外，ip樟柳硷10mg/kg，10分钟后将小鼠放入跳台装置，训练10分钟(方法同试验2)24小时后，再给药一次，1小时后同法测定小鼠5分钟内跳台错误次数，错误潜伏期及各组的错误动物数，评价药物对抗樟柳硷诱发的记忆获得障碍作用。与模型对照组比较.用t值法检验组间错误次数和错误潜伏期差异的显著性，用直接机率法检验组间错误动物数差异的显著性。
结果，益智康脑丸12.95g/kg组的错误潜伏期比模型组长，12.95g/kg组和6.48g/kg组的错误次数比模型对照组少，但只有6.48g/kg组与模型组之间的差异具有显著性意义；12.95g/kg组和6.48g/kg组的错误动物效比模型组少，但只有12.95g/kg组与模型对照组之间的差异具有显著意义。提示，本品对樟柳诱发的记忆获得障碍有对抗作用(表3)。
表3益智康脑丸对樟柳硷诱发小鼠记忆获得障碍的响
  组别   剂量(g/kg)   错误潜伏期   错误次数   错误动物数
正常对照模型对照脑复康益智康脑丸益智康脑丸益智康脑丸     --0.3025.9012.956.48     259.6±13.9*147.9±56.1242.0±85.2*104.5±88.9182.9±121.9137.0±111.0     0.4±0.7*5.7±2.50.8±0.9*6.0±6.03.0±3.62.6±2.8*     3/10Δ10/105/10Δ10/106/10Δ8/10
*P＜0.05校正t值法，与模型组比较)ΔP＜0.05(直接机率法，与模型组比较)
4、脑损伤小鼠平衡力试验：选取正常健康♂NIH小白鼠。体重25-28g，在戊巴比妥钠50mg/kgip麻醉下进行右颈总动脉结扎术。木后24小时分组，每组15只。设模型对照组，脑复康(阳性药)0.3g/kg/d对照组，康脑丸25.90g/kg/d、12.95g/kg/d，6.48g/kg/d组。各给药组每天接受灌胃给药一次，连续15天。末次给药后1小时，将小鼠放在一直径为0.8cm水平玻璃棒上。如果小鼠落下，立即将其放回玻棒上，记录累计1分钟内小鼠自玻棒上落下次数，然后，将各鼠全脑取出称重。与模型组比较.用t值法检验组间落下次数及脑湿重差异的显著性。
结果，康脑丸25.90g/kg/d组的落下次数显著少于模型对照组。提示，本品对脑损伤小鼠平衡力的恢复有促进作用的趋势(表4)，面脑湿重无明显变化(表5)。
表4益智康脑丸对脑损伤小鼠平衡力的影响
组别     剂量(g/kg)     动物数     落下次数     P值
模型对照脑复康益智康脑丸益智康脑丸益智康脑丸     -0.3025.9012.956.48     1313121110     6.3±2.94.4±3.53.7±3.17.4±3.16.2±2.3 ＞0.05＜0.05＞0.05＞0.05
表5益智康脑丸对脑损伤小白鼠全脑浸重的影响
组别  剂量(g/kg)   脑湿重(mg)     P值
模型对照脑复康益智康脑丸益智康脑丸益智康脑丸  -0.3025.9012.956.48   519±103519±83533±83523±91533±92 ＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05
5、小鼠自主活动试验：选用正常健康NIH小鼠♂♀各半，每组10只。设正常对照组，安定片2.5mg/kg组，益智康脑丸25.90g/kg、12.95g/kg、6.48g/kg组。各给药组一次灌胃给药后1小时，将小鼠放入一30×20×20cm的有机玻璃槽内，观察记录2分钟内小鼠在槽内抬举前肢的次数，作为小鼠自主活动的指标。与正常对组比较，用t值法检验组间差异的显著性。
结果，益智康脑丸12.95g/kg和6.48g/kg组的活动次数比正常对照组显著减少。提示，本品有抑制小鼠自主活动作用(表6)
表6益智康脑丸对小鼠自主活动的影响
组别   剂量(g/kg)     活动次数     P值
模型对照安定片益智康脑丸益智康脑丸益智康脑丸   -2.5mg25.9012.956.48     16.4±5.71.4±1.98.8±12.38.2±6.83.6±3.9 ＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05
6、戊巴比妥钠催眠试验：选用正常健康NIH小鼠♂♀各半，每组10只。设正常对照组，安定片2.5mg/kg组、益智康脑丸25.9g/kg、12.95g/kg、6.48g/kg组。各给药组一次灌胃给药后1小时，腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg、然后观察15分钟内翻正反射消失达1分钟以上的动物数，作为入睡动物数。与正常对照组比较，用校正x2法检验组间差异的显著性.
结果，益智康脑丸25.9g/kg和12.95g/kg组的入睡动物数均比正常对照组多，但差异无显著意义。提示本品对戊巴比妥钠的催眠作用有一定协同作用的趋势(表7)。
表7益智康脑丸对戊巴比妥钠催眠作用的影响
组别     剂量(g/kg)    入睡动物数     P值
正常对照安定片益智康脑丸益智康脑丸益智康脑丸     -2.5mg25.9012.956.48     1/109/104/102/101/10 ＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05
结论：本品对脑血供应不足诱发的记忆获得障碍，记忆巩固障碍和樟榔硷诱发的记忆获得障碍均有一定的改善作用趋势。对脑血供应不足造成的平衡力下降也有一定的改善作用，还有一定的镇静作用。
〔试验资料2〕益智康脑丸治疗脾肾两虚证痴呆临床观察总结
广西中医学院第一附属医院、广西中医学院第二附属医院、广西壮族自治区人民医院
益智康脑丸系广西强寿药业集团有限公司根椐广西壮族自治区少数民族的经验和传统的中医药理论和经验研制的民族药制剂，具有补肾益脾，健脑生髓之功效。用于脾肾亏虚，脑髓空虚所致之痴呆，现代医学的脑萎缩见上述证候者亦可用之。为了验证其功效，根据《新药审批办法》[1]和《中药新药临床研究指导原则》[2]，广西中医学院第一附属医院(120例)、广西中医学院第二附属医院(90例)和广西壮族自治区人民医院(90例)于1999年6月至1999年12月对益智康脑丸进行了临床观察，结果总结如下：
一、试验目的：考察益智康脑丸对脾肾两虚证痴呆的临床疗效及其对人体的安全性。
二、病例诊断标准
(一)中医诊断标准(参照1990年中华全国中医学会老年医学会试行标准)：
1、记忆：记忆能力，包括记忆近事及远事的能力减弱。
2、判定：判定认知人物、物品、时间、地点能力减退。
3、计算：计算数字，倒述数字能力减退。
4、识别：识别空间位置和结构能力减退。
5、语言：口语能力，包括理解别人语言能力和有条理地回答问题的能力障碍。文化程度高者阅读、书写能力障碍.
6、个性：性情孤僻，表情淡漠，语言罗嗦重复，自私狭隘，顽固固执，或无理由欣快，易于激动或暴怒等。
7、思维：抽象思维能力下降，例如不能解释谚语、不能区别词语的相同点和不同点，不能给事物下定义等。
8、人格：性格特征改变，道德伦理缺乏，不知羞耻。
9、年龄：多见于60岁以上者。
10、病程：起病发展缓慢，病程长。
(二)中医辨证脾肾两虚证：除以上主证外，伴有倦怠流涎，四肢欠温，纳呆乏力，腹胀便溏，舌淡体胖，苔白滑，脉沉弱无力。
(三)西医诊断标准：(参照1983年美国精神病学会DSM--M标准)：
1、智力减退致影响社会及职业活动。
2、记忆障碍.
3、有下列4项中的1项：
(1)抽象思维能力障碍：如不能解释谚语、不能区别词语的相同点和不同点，不能给事物下定义等。
(2)判断障碍。
(3)其他高级皮层功能障碍：如失语、失用、失认、结构失用。
(4)人格改变：原来性格特征的改变或强化。
4、无意识障碍.
5、有下列之一项：
(1)病史、体查、实验室检查有提示病因的发现。
(2)如无上述证据，而行为改变属多种识别功能障碍，能合理地排除功能性精神病，能就其器质性病因作出某种推断。
三、病例选择标准：
(一)纳入标准：
1、符合痴呆中、西医诊断标准。
2、头颅CT检查有皮层萎缩和脑室扩大改变。
3、中医辨证属脾肾两虚证。
(二)排除标准：
1、年龄在18岁以下或80岁以上 ，妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或对本药过敏者。
2、合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。
3、不符合纳入标准，末按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者.
四、观察方法：采用区组随机、对照、非盲法观察。
1、分组；共观察300例，治疗组与对照组按8∶4和3∶3比例进行区组随机分组。
2、用量疗程和给药方法。
(1)治疗组：益智康脑丸，口服，每次3丸，每日3次.
(2)对照组：脑复康片[天津金世制药有限公司生产，津卫药准字(1995)第002686号]，口服，每次3片，每日3次。
(3)疗程：4周。
(4)观察期间不用其它治疗本病药物。
五、观察指标
1、安全性观测：
(1)一般体检项目。
(2)血、尿、便常规检查。
(3)心、肝、肾功能检查。
2、疗效性观测：
(1)智能改变。
(2)人格改变。
(3)生活自理能力。
(4)全身表现：体位、步态、大小便能否自控等。
(5)中医证候变化。
六、见证轻重程度分级标准：
1、智力障碍：
2分：思维缓慢，但思路基本清楚，语言尚清晰，记忆力、判断力、计算力稍有下降。
4分：反应迟钝，理解力差，语言常词不达意，回答问题常不正确，记忆力、判断力、计算力明显下降。
6分：麻木不仁，语言表达及理解力极差，常答非所问，甚有失语、失用、失认等障碍
2、定向力障碍；
2分：定向力轻微减退。
4分：定向力明显减退。
6分：定向力丧失。
3、人格障碍：6分：有性格特征改变，道德伦理缺乏，不知羞耻等。
4、综合功能；
2分：生活基本自理，饮食、衣着、盥洗等部份需人照顾，尚能进行一般社会活动。
4分：生活基本不能够自理，饮食、衣着、盥洗等大部份需人照顾，不能进行一般社会活动。
6分：饮食、衣着、盥洗以及大小便等均不能自理部份需人照顾。
5、倦怠乏力：
2分：精神不振，可坚持体力劳动。
4分：精神疲乏，勉强能坚持日常工作.
6分：精神极度疲乏，不能坚持日常活动.
6、流涎：
2分：流涎轻，量少，偶有发生。
4分：流涎较甚，量较多，间有发生。
6分：流涎重，量多，反复发生.
7、四肢欠温：
2分：手足发冷。
4分：四肢发冷。
6分：全身发冷，得温不解。
8、纳呆：
2分：饮食无味，食量减少1/3。
4分：食欲不振，食量减少1/3-2/3。
6分：食欲差，食量减少2/3以上。
9、腹胀：
2分：腹胀轻，在短时间内不缓解。
4分：腹胀较甚，在较长时间内不解。
6分：整日腹胀。
10、便溏：
2分：大便稀烂不成形，每日1-2次。
4分：大便稀烂不成形，每日3次以上，或大便呈糊状，每日1-2次。
6分：大便呈糊状，每日10次以上，或大便呈稀水样，每日1-2次。
七、疗效评定标准：
1、临床控制。主要症状基本恢复正常，定向健全，回答问题正确，生活自理，能恢复一般社会活动。
2、显效；主要症状大部分恢复正常，定向基本健全，回答问题基本正确，反应一般，生活可自理。
3、有效；主要精神症状有所减轻或部份消失，生活基本自理，回答问题基本正确，但反应仍迟钝，智力与人格仍有障碍。
4、无效，达不到以上标准者。
八、统计学处理；等级资料用Ridit分析法.计数资料用X2检验法.计量资料用t检验法。
结果
一、一般资料：300例合格受试者中，治疗组200例，对照组100例。
二、两组可比性检查：
1、两组性别比较：
表1两组性别(例)比较(X2检验)
    例数     男     女
治疗组对照组     200100     13264     6836
注：治疗组与对照组性别比较，X2＝0.12，P＞0.05，无显著性差异。
2、两组年龄比较：
表2两组年龄(岁)比较(Ridit分析)
例数  ～27 ～37 ～47 ～57 ～58
治疗组对照组 200100  21 66 95 118 17280
注：治疗组与对照组年龄比较，U＝0.86，P＞0.05，差异无显著性意义
3、两组病程比较：
表3两组病程(天)比较(Ridit分析)
    例数   ～3年   ～5年   ～6年
治疗组对照组     200100   10556   6130   3414
注：两组病程比较，U＝0.61，P＞0.05，差异无显著性意义。
4、治疗前总积分比较：
表4治疗前总积分(X±SD)比较(t检验)
  例数  治疗前积分
治疗组对照组   200100  26.04±9.4225.82±9.52
注：两组治疗前总积分比较，U：0.19，P＞0.05。差异无显著性意义。
上述治疗前可比性检测表明，两组在性别、年龄、病程、治疗前病情等比较，差异均无显著性意义。提示影响两组预后的主要因素具有均衡性。
三、疗效比较：
1、治疗后临床症状疗效比较：
表6治疗后临床症状疗效比较(Ridit分析)
  例数 改善3级    改善2级    改善1级     无改善级
智力障碍 治疗组对照组   20095 43    5926    8942     4824
定向障碍 治疗组对照组   18087 1513    4916    7331     4327
人格障碍 治疗组对照组   8739 1912    176    269     2512
综合功能 治疗组对照组   200100 228    5023    8848     4021
倦怠乏力 治疗组对照组   19590 3619    5624    6430     3917
流  涎 治疗组对照组   13272 2416    2911    3025     4920
四肢欠温 治疗组对照组   15673 3017    4321    5423     2912
纳    呆 治疗组对照组   18679 3415    5424    5724     4116
腹    胀 治疗组对照组   15771 3714    3928    4621     358
便  溏 治疗组对照组   13158 3517    3315    3116     3210
注意：各种症状、体征治疗后，均有明显改善，P＜0.01，差异有显著性意义。但治疗组与对照
组比较，P均＞0.05，差异无显著意义。
2、总疗效比较：
表5总疗效比较(Ridit分析)
例数     控制(％)   显效(％)   有效(％) 无效(％) 总有效(％)
治疗组对照组 200100     24(12.0)11(11.0)   36(18.0)19(19.0)   104(52.0)53(53.0) 36(18.0)17(17.0) 164(82.0)83(83.0)
注：治疗组与对照组总疗效比较，U：0.06，P＞0.05。差异无显著性意义。
四、安全性检查
1、治疗组：
(1)血常规：治疗前检测了200例，其中在正常范围的189例治疗后复查，均未见异常。
(2)尿常规：治疗前检测了200例，其中在正常范围的195例治疗后复查，均未见异常。
(3)大便潜血：治疗前检测了200例，其中在正常范围的196例治疗后复查，均未见异常。
(4)心电图：治疗前检测了200例，其中在正常范围的200例治疗后复查，均未见异常。
(5)ALT：治疗前检测了200例，其中在正常范围的186例治疗后复查，均未见异常。
(6)BCr：治疗前检测了200例，其中在正常范围的186例治疗后复查，均未见异常。
(7)BUN：治疗前检测了200例，其中在正常范围的184例治疗后复查，均未见异常。
2、对照组；
(1)血常规：治疗前检测了100例，其中在正常范围的91例治疗后复查，均未见异常。
(2)尿常规：治疗前检测了100例，其中在正常范围的98例治疗后复查，均未见异常。
(3)大便潜血：治疗前检测了100例，其中在正常范围的98例治疗后复查，均未见异常。
(4)心电图：治疗前检测了100例，其中在正常范围的76例治疗后复查，均未见异常。
(5)ALT：治疗前检测了100例，其中在正常范围的100例治疗后复查，均未见异常。
(6)BCr：治疗前检测了100例，其中在正常范围的92例治疗后复查，均未见异常。
(7)BUN：治疗前检测了100例，其中在正常范围的92例治疗后复查，均未见异常。
五、不良反应观察；两组用药后均未出现不良反应症状。
六、讨论与结论
1、治疗组临床控制、显效率、有效率分别为12％、18％，52％，总有效率为82％；对照组临床控制、显效率、有效率分别为11％、19％，53％，总有效率为83％。治疗组与对照组比较无显著性。提示益智康脑丸对脾肾两虚证痴呆有较好的临床疗效，与对照药相似。
2、临床症状疗效结果表明，各种症状治疗后均有明显改善。但两组比较，差异无显著性意义。提示益智康脑丸可明显改善脾肾两虚证痴呆的临床症状，与对照药相似。
3、本研究对200例患者进行了血、便常规梭查，心、肝、肾功能检查，均未发现明显不良反应和毒副作用。提示本品临床使用安全可靠。
【实施方案1】将以上十三味药，五指毛桃、红参、三七、肉桂粉碎成细粉，其余扶芳藤等九味，加水煎煮三次(加水8、6、6倍)，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密1.30-1.35(70℃)的清膏，加入上述细粉。干燥，粉碎成细粉，混匀，加入炼蜜制成浓缩蜜丸，即得。

Claims (5)

1、一种治疗痴呆即西医脑萎缩的药物，其特征在于它主要是由下列重量份的原药材制成：五指毛桃5-10份、扶芳藤2-4份、牛大力2-5份、千斤拔2-10份、红参1-3份、熟地黄3-5份、肉苁蓉2-3份、山茱萸1-4份、当归1-4份、肉桂0.33-1.5份、三七1-3份、升麻1-3份、甘草0.5-3份。
2、根据权利要求1的药物，其中原药材的用量为：五指毛桃5份、扶芳藤3份、牛大力2.6份、千斤拔2.6份、红参3份、熟地黄3份、肉苁蓉3份、山茱萸1.8份、当归1.6份、肉桂0.66份、三七1份、升麻1份、甘草1.8份。
3、权利要求1或2所述药物的制备方法，它包括下列步骤：
a.称取重量配比的五指毛桃5份、红参3份、三七1份、肉桂0.66份粉碎成细粉，备用；
b.将所述重量配比的扶芳藤、牛大力、千斤拔、熟地黄、肉苁蓉、山茱萸、当归、升麻、甘草9味药材加水煎煮三次，每次加水量以没过药面为宜，合并三次煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度1.30~1.35的稠膏；
c.将b所得稠膏与a所得细粉混合，干燥，粉碎成细粉。
4、权利要求3所述药物的制备方法，制得的活性组分加入炼蜜，混匀，制丸，即得浓缩大蜜丸。
5、根据权利要求3所述的制备方法，其中在步骤a)粉碎细度为100目；b)中将药物加水煎煮提取时，第一次加水8倍量，煎煮2小时，第二次加水6倍量，煎煮2小时，第三次加水6倍量，煎煮2小时。
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