CN108785586B

CN108785586B - 一种用于辅助治疗运动神经元病的中药组合物及应用

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Publication number: CN108785586B
Application number: CN201810739868.1A
Authority: CN
Inventors: 岳茂兴
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2018-07-06
Filing date: 2018-07-06
Publication date: 2021-06-08
Anticipated expiration: 2038-07-06
Also published as: CN108785586A

Abstract

本发明属于中药领域，公开了一种用于辅助治疗运动神经元病的中药组合物及应用。该中药组合物的处方包含葛根、骨碎补、怀牛膝、益智仁、柏子仁、茯苓、川芎、当归、五味子、玄参、丹参、党参、金银花、麦冬、桔梗、远志、熟地、柴胡、防风、黄芪、黄芩、黄连、枳壳、赤芍、甘草。本发明利用中药多组分、多途径、多靶点协同效应，达到辅助治疗运动神经元疾病，对扭转病情发展有着较好的效果。

Description

一种用于辅助治疗运动神经元病的中药组合物及应用

技术领域

本发明属于中药领域，涉及一种用于辅助治疗运动神经元病的中药组合物及其应用。

背景技术

运动神经元病被世界卫生组织列为五大绝症之一。目前医学领域暂无特效治疗方法。患此病的科学家霍金也于2018年3月14日去世。在全球每90分钟就夺去1名运动神经元病患者的生命，据统计，到2010年底，在我国大约有30多万运动神经元病患者。

运动神经元病(motor neuron disease，MND)，是一组病因尚未明确的选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干运动神经元、皮质椎体细胞及椎体束的慢性进行性变性疾病，其病理特征为进行性上、下运动神经元的变性、坏死及凋亡。临床上兼有上和(或)下运动神经元受损表现，为肌无力、肌肉萎缩和椎体束征的不同组合，最终常因呼吸衰竭至死，感觉和括约肌功能一般不受影响。由于症状和体征的组合不同，形成不同类型的运动神经元病，包括肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、脊肌萎缩症(spinal muscularatrophy，SMA)、原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)和进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy，PBP)等，其中ALS是慢性运动神经元病的最常见类型，俗称“渐冻人症”。

“渐冻人症”目前尚无明确有效的治疗方法，患者的平均存活时间只有2-5年。

根据病变部位及临床表现有以下几种分型：①若病变以下级运动神经元为主，称为进行性脊髓性肌萎缩；②若病变以上级运动神经元为主，称为原发性侧索硬化；③若上、下级运动神经元损害同时存在，则称为肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateralsclerosis，ALS)；④若病变以延髓运动神经核变性为主，则称为进行性延髓麻痹。

本病临床特点是隐匿起病，缓慢加重，主要表现为四肢远端进行性肌萎缩、无力、肌张力高、肌颤动、行动困难、呼吸和吞咽障碍等，一般无感觉和括约肌障碍。本病致残率及死亡率极高，一般病程为2-5年。

近10多年来逐渐认识到，运动神经元病的发病可能与兴奋性氨基酸毒性作用、自由基氧化损伤、神经营养因子合成不能或功能丧失、自身免疫、环境因素、先期病毒感染、遗传等有关,但至今尚无定论。目前尚无有效治疗方法，一般以支持及对症治疗为主，以保证足够营养、改善全身状况。经美国食品和药物管理局(FDA)批准用于本病的新药力鲁唑(Riluzole)是一种谷氨酸拮抗剂。研究表明，该药可改善肌力，延缓ALS进程，并能提高延髓起病患者的存活率，但对于肢体起病的患者生存改善优势不明显。其副作用包括：肌无力、肌痉挛、转氨酶升高及血压升高。某研究155例患者中，44例中止了治疗，其中有19例是因为本药的副作用。且此药价格昂贵。最近FDA又批准一个Edaravone(依达拉奉，自由基清除剂)，经过临床应用，疗效也不如人意。到目前为止，运动神经元病仍是一个世界性的难题。更应该针对这一世界性的治疗难题进行基础及临床救治研究。

诊断标准：可应用中华医学会神经学会分会参照世界神经病学联盟意见制定的标准。

①必须有下列神经症状和体征：运动神经元病损伤的特征(包括临床表现正常和肌电图异常)；上运动神经元损伤的特征；病情逐渐进展。

②根据上述3个特征，可作以下3个程度的诊断：肯定ALS—全身4个区域(脑、颈、胸和腰骶神经支配区)的肌群中3个区域有上下运动神经元病损的症状和体征。拟诊ALS—在2个区域有上下运动神经元病损的症状和体征。可能ALS—在1个区域有上下运动神经元病损的症状和体征，或在2～3个区域有上运动神经元病损的症状和体征。

另外下列依据支持ALS诊断：1处或多处肌束震颤；肌电图提示神经源性损害；运动和感觉神经传导速度正常，但远端运动传导潜伏期可以延长，波幅降低；无传导阻滞。

中华医学会神经病学分会诊断：ALS早期症状与多种病类似，医生常经过颈、胸、腰椎、脑部等多种核磁共振检验，与各科医生联合诊断，先排除其他各种可能的病变，最终做肌电图才能确诊为ALS。

临床特点：隐匿起病,缓慢加重,表现为四肢远端进行性肌萎缩、无力、肌张力高、肌颤动、行动困难、呼吸和吞咽障碍等，一般无感觉和括约肌障碍。本病患病其中80％为肌萎缩侧索硬化，致残率及死亡率极高，一般病程为2-5年。

运动神经元病具体分型：

①肌萎缩性侧索硬化症：此类最常见，发病年龄在40-50岁，男性多于女性。起病方式隐匿，缓慢进展。临床症状常首发于上肢远端，表现为手部肌肉萎缩、无力，逐渐向前臂、上臂和肩胛带发展；萎缩肌肉有明显的肌束颤动，症状通常自一侧发展到另一侧。随着疾病发展，可逐渐出现延髓、桥脑神经运动核损害症状，舌肌萎缩纤颤、吞咽困难和言语含糊；晚期影响抬头肌力和呼吸肌。肌萎缩性侧索硬化症主要临床特征为上、下运动神经元同时损害。

②进行性肌萎缩症：病变仅仅局限于脊髓前角细胞，不影响上运动神经元。此类型可根据发病年龄和病变部位分为：a.成年型(远端型)：多发生在中年男性，由上肢远端开始，自手向近端发展，有明显的肌萎缩和肌无力、腱反射减退、肌肉肌束颤动，可以发展到下肢或颈项肌肉，引起呼吸麻痹。极少数可以从远端向近端发展。b.少年型(近端型)：多数在青少年或儿童期起病，有家族史，是常染色体隐性遗传或显性遗传。临床以骨盆带和下肢近端肌肉无力与肌肉萎缩，行走时步态摇摆不稳，站立时腹部前凸，进而肩胛带与上肢近端肌肉无力与肌肉萎缩，有前角刺激表现(肌束颤动)，仰卧位不易起来。c.婴儿型：是常染色体隐性遗传疾病，在母体内或出生一年后内发病。临床表现为四肢和躯干的肌肉无力和萎缩。因此，在母体内发病的胎儿是胎动明显减少或消失，出生后发病的患儿哭声微弱、明显紫绀、全身弛缓性肌肉无力和肌肉萎缩。智力、感觉和植物神经功能相对完好。

③进行性延髓麻痹：多发病于40岁后，病变早期出现延髓损害的症状，病人会有舌肌萎缩纤颤、吞咽困难、饮水呛咳和语言含糊等。后期因损害桥脑和皮质脑干束，可以合并假性延髓麻痹的表现，如侵犯皮质脊髓束侧有肢体腱反射的亢进和病理反射阳性。

④原发性侧索硬化症：中年男性发病较多，临床呈现缓慢进展的肢体上运动神经元瘫痪，肌无力、肌张力增高、腱反射亢进和病理征阳性。一般少有肌肉萎缩，不影响感觉和植物神经功能。可以侵犯脑干的皮质延髓束，表现为假性延髓麻痹。

运动神经元病(渐冻人)目前国内外的治疗方法：

当前的主要治疗包括病因治疗、对症治疗和多种非药物的辅助治疗。现阶段治疗研究的发展方向包括神经保护剂、抗兴奋毒性药物、神经营养因子、抗氧化和自由基清除剂、干细胞和基因治疗等方面。

①美国研究出第一个经该国食品和药物管理局(简称FDA)批准用于治疗运动神经元病的药物—力如太(利鲁唑片，Riluzole)。主要机制是拮抗中枢神经系统的兴奋性氨基酸—谷氨酸，抑制谷氨酸能神经传导，具体机理涉及数个突触前和突触后环节。其副作用包括：肌无力、肌痉挛、转氨酶升高及血压升高。且此药价格昂贵。

②神经生长因子治疗。

③干细胞治疗：内源性神经干细胞的活化；外源性神经干细胞的移植。

④中医中药治疗。

目前为止，以上所有的治疗结果只能拖延渐冻人的病程，而不能改变预后。西医治病寻找病原，以直接对抗的方式对抗疾病。迄今首个被美国FDA和欧盟批准的用以治疗运动神经元病的药物“利鲁唑”治疗费用昂贵，一个月花费要几千元，且需要长期使用。而且只能运用于早期延缓病程，还不能改善患者的运动机能。

中医辨证施治运用中医的整体观，采用卫气营血和三焦辨证理论，通过症状锁定疾病。能根据患者的症状和病程进行辩证治疗，延缓病程，提升患者的生活质量，同时还能大大减轻患者的经济负担。我们相信，随着神经科学的发展和对运动神经元病的病因和病理生理学的深入认识，中医能为运动神经元病患者寻找到更加有效的治疗途径。

我国临床应用中医理论对运动神经元病“渐冻人症”病理生理、早期诊断、预防治疗的研究已取得一些进展，中医辩证论治的理论对于运动神经元病“渐冻人症”治疗与调理存在一定的嵌合性和独特优势，开发符合中医传统理论和新药审批要求、疗效确切安全可靠的新中药制剂具有较好的理论和实践基础，是我国发展运动神经元病“渐冻人症”治疗药物的必然趋势。

发明内容

本发明的目的是针对上述问题，提供一种用于辅助治疗运动神经元病的中药组合物。该组合物具有补益脾肾、扶元起痿、疏肝理气、养荣生肌、补肾壮骨、气血同治、通经活脉与改善患者免疫功能的作用。

本发明另有一个目的是提供上述中药组合物的应用。

本发明还有一个目的是提供采用上述中药组合物辅助治疗运动神经元病的治疗方法。

本发明技术方案的中医理论基础：

运动神经元病在中医研究应属中医“痿证”范畴。中医古籍《圣济总录》就有记载这种疾病“舌喑不能语，足废不为用”的临床症状。《三因极一病证方论·五痿叙论》曰:痿壁证属内脏气不足之所为也。《临证指南医案·痿》谓:痿证之旨，不外乎肝肾肺胃四经之病，指出四脏气血津精不足是导致痿证的直接因素。《奇效良方·风门》对喑痱证临床表现进行了概括:喑痱之状,舌喑不能语,足废不为用。这一病名定义包括了运动神经元病的基本特征:一是肢体的痿废不用,二是延髓麻痹的构音不清等。尤其具有临床实用意义的是,喑痱证可分而言之,正切合运动神经元病的临床4种分型。由此可见，痿证是内脏亏虚，气血津精不足所致，这是痿证的共同病机。《素问·痿论》指出“治痿者独取阳明”，强调阳明脾胃在痿证中有特殊意义。按照中医理论，这种疾病肝脾肾胃等脏腑的亏虚是病机的关键。脾在人体里主管肌肉，为后天之本，气血生化之源，脾胃亏虚就无法生气化血，这样就无法给肌肉提供动力和养分，导致四肢无力；肾主人体的精气，精气充足骨髓就会强健，阳气也会充盈。肾气的亏虚导致阳气不能到达肢体，肢体寒凝，筋骨无力；肝主筋，肝肾同源，肝血亏虚，就会导致人体没有足够的气血运送阳气到各个经络。

根据中医辩证治疗，治疗运动神经元病最主要是要补益脾肾、补肾益气、健脾益气、疏肝理气，简单来说就是培补元气、调理督脉。只有培补后天的元气、益补先天的元气。另外有研究从脊柱到大脑是中医“奇经八脉”中督脉的运行路线，该病的发病与脊髓和脑关系密切，患者大部分都存在着督脉失养的问题，正因为督脉失养才造成了肌肉萎缩。应用“扶元起痿、养荣生肌”的治疗方法能够起到一定的治疗调理作用。从中医的角度来看，运动神经元病属于“痿证”范畴，从中医辨证施治角度一般可以分为：①肝肾亏虚：病久肢体痿软不用，肌肉萎缩，腰膝酸软，头晕耳鸣，或二便失禁。舌红绛少苔，脉细数。②阴虚风动：四肢痿软无力，时有颤动，或麻木不仁，心烦失眠，头晕耳鸣，舌红或淡，苔少或光剥，脉细弦或数。③肺热津伤：发热多汗，热退后出现肢体痿软无力，皮肤干燥，心烦口渴，咽干呛咳，大便干，小便黄，舌红苔黄，脉细数。④脾胃虚弱：起病缓慢，逐渐出现下肢痿软无力，肌肉萎缩，神疲气短，自汗出，食少便溏，面色少华，舌淡苔白，脉细缓。

患者多有肝肾亏虚、气血不足的表现，中药方剂可通过补益脾肝肾、扶元起痿、益气温阳、疏肝理气、养荣生肌、强骨抗痿、健脾祛湿、益气活血、双向免疫调节来进行辨证论治。

本发明的目的是通过下列技术方案实现的：

一种用于辅助治疗运动神经元病的中药组合物，该组合物的处方包含下列重量份的中药材：

葛根1～10份，骨碎补1～10份，怀牛膝1～10份，益智仁1～10份，柏子仁1～10份，茯苓1～10份，川芎1～10份，当归1～10份，五味子1～10份，玄参1～10份，丹参1～10份，党参1～10份，金银花1～10份，麦冬1～10份，桔梗0～10份，远志0～10g，熟地0～10份，柴胡1～10份，防风1～10份，黄芪1～10g，黄芩1～10份，黄连1～10份，枳壳1～10份，赤芍0～10份，甘草1～10份。

进一步，所述的中药组合物，其处方包含下列重量份的中药材：

葛根3～10份，骨碎补3～10份，怀牛膝3～10份，益智仁3～10份，柏子仁3～10份，茯苓3～10份，川芎3～10份，当归1～10份，五味子1～10份，玄参1～10份，丹参3～10份，党参3～10份，金银花1～10份，麦冬1～10份，桔梗0～10份，远志0～10份，熟地0～10份，柴胡1～10份，防风1～10份，黄芪1～10份，黄芩1～10份，黄连1～10份，枳壳1～10份，赤芍0～10份，甘草3～6份。

更进一步，所述的中药组合物，其处方包含下列重量份的中药材：

葛根4份，骨碎补4份，怀牛膝4份，益智仁4份，柏子仁4份，茯苓4份，川芎4份，当归4份，五味子4份，玄参4份，丹参4份，党参4份，金银花4份，麦冬4份，桔梗4份，远志4份，熟地4份，柴胡4份，防风4份，黄芪4份，黄芩4份，黄连4份，枳壳4份，赤芍4份，甘草4份。

该中药组合物可裁减桔梗，远志，熟地，赤芍中的一种或多种。

所述的中药组合物，该中药组合物可加成刺五加1～10份。包括在25味中药的基础上加成刺五加1～10份，也包括在25味中药裁减桔梗，远志，熟地，赤芍中的一种或多种的基础上加成刺五加1～10份。

所述的中药组合物，该中药组合物的剂型为汤剂、膏剂、粉剂、丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、针剂、口服液及其他药学可接受的形式。

所述的中药组合物在制备辅助治疗运动神经元病的药物中的应用。

采用所述中药组合物在辅助治疗运动神经元病时，给药方式包括但不限于经口服、胃管内注入、从胃造瘘管内注入、注射或灌肠。

本发明制剂包括但不仅限于生药材组合成药学可接受的形式，生药材组合后经加工形成的汤剂、膏剂、粉剂、丸剂、颗粒剂、干混悬剂、片剂、胶囊剂(硬胶囊剂、软胶囊剂)、针剂、口服液及其他药学上可接受的形式；生药材经单味加工后或经各种方法组合加工后最终形成的汤剂、膏剂、粉剂、丸剂、颗粒剂、干混悬剂、片剂、胶囊剂(硬胶囊剂、软胶囊剂)、针剂、口服液及其他药学上可接受的形式。

本发明制剂制备采用以下工艺步骤：

1、膏剂制作：首先将上述组份配比量的中药浸泡加水，要求液面浸过药面5-10厘米，6-8小时翻料，常压浸泡时间≥20小时；煎煮：第一次煎煮≥2.5小时，第二次煎煮≥1小时。沉淀：时间≥12小时；然后浓缩，清膏：烊化胶类、糖类，加入另煎药渣；收膏：加入粉类细料、辅料。灌装、冻膏：凉膏：检验后制作而成。

2、丸剂制作：将上述组份配比量的中药粉碎后制丸、干燥，检验合格而成。

3、不同口服制剂制作：

步骤1：取配比量柴胡、金银花、枳壳、葛根、骨碎补、怀牛膝、益智仁、柏子仁、当归、川芎、茯苓，粉碎成粗粉状过10～30目，用5～10倍量水作溶剂，浸渍1～2小时后，进行加热回流提取挥发油，收集提取液并浓缩至稠膏状，真空度：0.07～0.09MPa；温度为：40～60℃，备用；

步骤2：取配比量黄芪、黄芩、黄连、五味子、玄参、丹参、党参、麦冬、桔梗、远志、熟地、防风、赤芍、甘草，粉碎成粗粉状过10～40目，置于中药提取机组中，加入5～10倍量的30～95％的乙醇回流提取2～3次，每次1.5～2小时，滤过，2～3次滤液与步骤1中所收集的提取物合并，混合均匀，浓缩至稠膏状，真空度：0.07～0.09MPa；温度为：40～60℃，得醇提取物。

步骤3：在上述提取物中加入适量的辅料制成不同口服制剂(制剂工艺为本领域技术人员熟知的技术，在此不再赘述。其他剂型的制剂工艺也为常规技术)。

本发明组方中葛根乃阳明本药，起阴和阳，入肌肉为引导，经云：“治痿独取阳明”；骨碎补、怀牛膝能强骨滋萎、养荣生肌；益智仁有利于益智宁神、健脾利湿、补肾壮阳，温脾止泄，提高记忆力；柏子仁可主惊悸、安五脏、益气、除湿痹，养心气、润肾燥、益智宁神；茯苓能健脾利湿、宁心安神；川芎可用于肝郁气滞、风寒湿痹及气血瘀阻等证；当归既能养血，又能和血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也；五味子有敛肺，滋肾，生津，收汗，涩精。治肺虚喘咳，口干作渴，自汗，盗汗，劳伤羸瘦；玄参、丹参、党参能生血，气旺血旺，血可化精，精能生髓，可使脾健肾充，肝得滋养，肌体能用，扶正固本，补虚救脱；金银花有具有清热解毒、疏散风热的作用；麦冬有滋阴生津、止咳润肺之功；桔梗有宣肺，祛痰，利咽，排脓，尚有理气、活血、消食、安神作用；远志有养心安神，祛痰止咳作用；熟地有养血滋阴，补精益髓作用。用于血虚萎黄、眩晕、心悸、失眠、潮热、盗汗、消渴等证；柴胡能和解少阳，舒肝和胃，升阳举陷；防风有解表祛风，胜湿，止痉。用于感冒头痛，风湿痹痛，风疹瘙痒等；黄芪补气，推动血脉运行；黄芩治肺中湿热，瘀血垄盛，泄肺中火邪上逆于隔上，乃滋其化源；黄连有清热燥湿，泻火解毒，消渴，消炎作用；枳壳有破气,行痰,消积，另外适用于血虚引起的各种证候；赤芍能活血止痛而不伤中，可用于瘀滞疼痛；甘草有疏风止咳，清热利湿的药用功效，还有补脾益气，清热解毒，缓急止痛，调和诸药作用。本发明组方针对运动神经元病的各种病症表现，可达到补益脾肾、扶元起痿、补肾益气、健脾益气、疏肝理气、养荣生肌。扶正祛邪与免疫调节的作用。

发明与已有技术相比具有以下优点：

本发明组方由汉·张仲景《伤寒论》小柴胡汤、当归四逆汤、血府逐瘀汤、三黄泻心汤与强骨滋萎方等合方化裁而成，系为临床验方的二次开发，本新药研究历经十二年、积累了大量的临床病例，取得了较好的效果。提出了运动神经元病属于“痿证”范畴，患者多有肝脾肾亏虚、气血不足、脾胃虚弱、筋骨无力的表现，中药方剂可通过滋养肝肾、健脾祛湿、益气活血、气血同治、强骨滋痿、扶正固本、通经活脉来进行辨证论治，从而达到辅助治疗运动神经元病的目的。

本发明用小柴胡汤去半夏、生姜、大枣，取柴胡、黄芩、甘草；用当归四逆汤加黄芪、葛根化裁，畅行血脉，起阴和阳。黄芪补气，推动血脉运行。葛根乃阳明本药，起阴和阳，入肌肉为引导。经云“治痿独取阳明”。再适加补肾强身药，如五味子、麦冬等，用血府逐瘀汤取柴胡、熟地、甘草，加以功同四物的丹参；用三黄泻心汤取黄芩、黄连，再加疮家圣药双花、枳壳更增强其清解功能。攻伐太过，必损正气，攻伐不力，邪不能涤。复加养阴扶正之玄参、丹参、党参以扶正固本，补虚救脱，以甘草调和诸药。用强骨滋萎方取骨碎补、怀牛膝，有强骨滋萎、养荣生肌，其中黄芪，此外尚有党参、玄参、丹参、等益气药，经多年临床观察，无不良反应。由此可见气能生血，气旺血旺，血可化精，精能生髓，可使脾健肾充，肝得滋养，肌体能用。针对运动神经元病患者大多有情绪焦虑、恐惧、暴躁等情况发生，在方剂中加用益智仁、柏子仁，茯苓等，有利于益智宁神、健脾利湿、补肾壮阳。益智仁能补肾壮阳，固精缩尿，温脾止泄，提高记忆力。柏子仁有“主惊悸、安五脏、益气、除湿痹，养心气、润肾燥、益智宁神。茯苓能健脾利湿、宁心安神。针对运动神经元病患者由于免疫功能紊乱，机体抵抗力下降，很容易发生肺部并发症，要特别注意预防，有痰一定要咳出，防止肺炎发生，在方剂中加用桔梗、远志、枳壳。桔梗有宣肺，祛痰，利咽，排脓，尚有理气、活血、消食、安神作用。远志有养心安神，祛痰止咳作用。枳壳有破气,行痰,消积。另外川芎可用于肝郁气滞、风寒湿痹及气血瘀阻等证。当归既能养血，又能和血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也，适用于血虚引起的各种证候。用当归专补心血，心得血养，诸症自除，可与熟地、赤芍等药配用，效果良好。防风有解表祛风，胜湿，止痉。用于感冒头痛，风湿痹痛，风疹瘙痒等。赤芍能活血止痛而不伤中，可用于瘀滞疼痛。

本发明组方为临床经验方。本发明在于提供一种具有补益脾肾、扶元起痿、益气温阳、补肾壮骨、疏肝理气、养荣生肌、扶正祛邪、强骨滋痿、双向免疫调节作用的辅助治疗运动神经元病的全新组方及其口服剂型。

本发明的有益效果：

本发明组方由汉·张仲景《伤寒论》小柴胡汤、当归四逆汤、血府逐瘀汤、三黄泻心汤与强骨滋萎方等合方化裁而成，系为临床验方的二次开发，本新药研究历经十二年、积累了大量的临床病例，取得了较好的效果。提出了运动神经元病属于“痿证”范畴，患者多有肝脾肾亏虚、气血不足、脾胃虚弱、筋骨无力的表现，首次提出了通过多靶点多途径发挥药理作用，应用于运动神经元病的辅助治疗与调理，中药方剂可通过滋养肝肾、健脾祛湿、益气活血、气血同治、强骨滋痿、扶正固本、通经活脉来进行辨证论治，具有双向免疫调节作用，明显改善患者体征、缩短疗程，能在一定程度上扭转病情发展。从而达到辅助治疗运动神经元病的目的。

具体实施方式

以下通过实施例对本申请作进一步阐述。

一：药物组合物制备实施例

实施例1：

组方：葛根4份，骨碎补4份，怀牛膝4份，益智仁4份，柏子仁4份，茯苓4份，川芎4份，当归4份，五味子4份，玄参4份，丹参4份，党参4份，金银花4份，麦冬4份，桔梗4份，远志4份，熟地4份，柴胡4份，防风4份，黄芪4份，黄芩4份，黄连4份，枳壳4份，赤芍4份，甘草4份。

膏剂制作：首先将上述组份配比量的中药浸泡加水，要求液面浸过药面5-10厘米，6-8小时翻料，常压浸泡时间≥20小时。煎煮：第一次煎煮≥2.5小时，第二次煎煮≥1小时。沉淀：时间≥12小时。然后浓缩，清膏：烊化胶类、糖类，加入另煎药渣。收膏：加入粉类细料、辅料。灌装、冻膏：凉膏：检验后制作而成。

实施例2：

丸药制作：将上述组份配比量的中药粉碎后制丸、干燥，检验合格而成。

实施例3：

不同口服制剂制作：首先上述组份配比量将柴胡、金银花、枳壳、葛根、骨碎补、怀牛膝、益智仁、柏子仁、当归、川芎、茯苓粉碎成粗粉状过10～30目，用5～10倍量水作溶剂，浸渍1～2小时后，进行加热回流提取挥发油，收集提取液并浓缩至稠膏状，真空度：0.07～0.09MPa；温度为：40～60℃，备用；

按上述组份配比量，将黄芪、黄芩、黄连、五味子、玄参、丹参、党参、麦冬、桔梗、远志、熟地、防风、赤芍、甘草粉碎成粗粉状过10～40目，置于中药提取机组中，加入5～10倍量的30～95％的乙醇回流提取2～3次，每次1.5～2小时，滤过，2～3次滤液与步骤1中所收集的提取物合并，混合均匀，浓缩至稠膏状，真空度：0.07～0.09MPa；温度为：40～60℃，得醇提取物。

在上述提取物中加入适量的辅料可制成不同口服制剂。

实施例4：急毒试验

发明人对实施例1制备的膏滋剂进行急性毒性的初步观察，考虑中药急生毒性的出现机会很小，给予一次急毒试验，以最大浓度，最大给药体积给药。

药品配制：人体口服本发明剂量为12克生药/袋，口服，每日二次。按成人70公斤体得计算：12/70＝0.17克/公斤，换算为0.2公斤的大鼠口服等效计量为：12×0.018＝0.216(克药物)/200(体重克)即1.08g/Kg。

采取灌胃给药：每只大鼠最在给药体积4ml。将本膏滋剂按最大溶解度溶解：1g/ml，每只大鼠给药量为20g/Kg。实际大鼠口服药物计量相当于人的药量为32g/kg。所以较常规人体服用计量折算增大18.6倍。

给药后持续观察30分钟，1、4、12、24小时后再次观察，其后每日上午晚上各观察一次，连续观察7日。

结果：未见中枢神经系统、自主神经系统、呼吸、胃肠功能、泌尿生殖及粘膜的阳性反应。

二、临床治疗观察实施例

1、目的：提供采用本发明中药组合物辅助“解冻1号”(其组分为0.9％氯化钠注射液250ml+维生素B₆ 3.0g+维生素C 2.0g+复方氨基酸注射液250～500ml)进行中西医结合治疗(中西医结合治疗组)的临床观察效果与单独采用“解冻1号”进行西医治疗(西医治疗组)的临床观察效果比较。

2、病人入选情况：

2.1一般情况：39例病人，年龄33～71岁，男性25例，女性14例，入院时签署本疗法知情同意书。

2.2诊断标准：

诊断标准：应用中华医学会神经学会分会参照世界神经病学联盟意见制定的标准。

2.3、排除标准(以下条件出现任一情况即排除)：

对研究药物过敏者；病人不能合作者；有严重的心、脑血管疾病及肝肾功能不全等疾病者；正在使用与试验药物配合配伍禁忌者或影响试验药物疗效的药物者。

2.4、终止标准：

严重的不良反应；病人的症状恶化，改用其它方法治疗；患者因各种原因要求停药。

3、治疗方案

3.1、“解冻1号”方案：

每日给予“解冻1号”(其组分为0.9％氯化钠注射液250ml+维生素B₆ 3.0g+维生素C 2.0g+复方氨基酸注射液250～500ml)静脉输液(静滴)一次，28天为一个疗程：

3.2、“解冻1号”+本发明中药组合物(按实施例1制备)方案：

在3.1之“解冻1号”方案的基础上，增加本发明中药组合物口服给药，每天2次，饭后2小时服用，每次服用量折合12g生药材(也可以通过胃管或者胃造瘘管注入中药)。

4、疗效观察指标

4.1、疾病进展速度(

FS)：根据患者的起病时间、ALSFRS-R评分结果及评分时间计算患者的疾病进展速度，对比观察两组患者治疗前后疾病进展速度的改变情况。计算公式为：

4.2、ALSFRS-R(肌萎缩侧索硬化症功能改良评分量表)评分变化：对于完成1个疗程及1个疗程以上的患者，分别于治疗前及每个疗程开始及结束时进行ALSFRS-R评分，对比治疗前后的评分变化。统计计数两组患者ALSFRS-R评分上升、下降及维持不变的患者例数。

4.3、疗效及症状改善分别计数两组患者经治疗后的无效、有效及显效例数，计算对比总有效率，总有效率＝(n_有效+n_显效)/(n_无效+n_有效+n_显效)×100％。

4.3.1、无效：经过一个疗程治疗后无作用或症状持续恶化；

4.3.2、有效：经过一个疗程治疗后患者病情得到控制，不再继续发展或发展速度较治疗前明显降低；

4.3.3、显效：经过一个疗程或未满一个疗程治疗后患者病情出现好转，出现下列任意一种情形：

4.3.3.1、一个或多个部位肌力恢复，或者增高的肌张力逐步降低；

4.3.3.2、由需呼吸机辅助呼吸变为可脱离呼吸机自由呼吸，或者由长期需呼吸机辅助呼吸变为能间隙采用呼吸机辅助呼吸；

4.3.3.3、呛咳、流涎、吞咽困难、肌肉跳动感、患病部位活动程度等症状明显改善；

4.3.3.4、萎缩的肌肉逐渐生长起来；

4.3.3.5、ALSFRS-R评分数值增加。

注：

ALSFRS-R(肌萎缩侧索硬化症功能改良评分量表)作为ALS严重程度的评估方法，该量表简便、容易操作、应用广泛，其敏感度、可靠性和稳定性已经得到国际上广泛确认，为国内外常用的评价肌萎缩侧索硬化症病情发展及预后的评分量表，ALSFRS-R由12项组成：1.语言；2.唾液分泌；3.吞咽；4.书写；5.切割食物，使用餐具；6.穿衣及卫生自理；7.在床上翻转及整理被褥；8.行走；9.爬楼梯；10.呼吸困难；11.端坐呼吸；12.呼吸功能不全。每项评分从0分到4分。功能评分从0分(严重受损)到48分(正常)。评分由培训后熟练掌握的专门人员执行。由于ALS为进展性疾病，未能有效治疗情况下，其ALSFRS-R呈进行性下降，通常6个月下降5～6分，12个月下降10分左右。

5、统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以

表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；不符合正态分布的计量资料以M(Q_R)表示，组间比较采用秩和检验检验，组内比较采用配对秩和检验。计数资料以n(％)，采用Fisher确切概率法检验；等级资料采用秩和检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

6、治疗效果

6.1两组患者的一般情况比较西医治疗组18例，其中男性10例，女性8例，年龄22～59岁，平均年龄51(12)岁；中西医结合治疗组21例，其中男性15例，女性6例，年龄53(17)岁。两组患者在性别(P＝0.337)和年龄(z＝-1.438，P＝0.150)方面的差异无统计学意义，具有可比性。

6.2、两组患者治疗前后的

FS比较中西医结合治疗组MND患者的治疗后疾病进展速度较治疗前有所减缓[0.368(0.45)分/月比0.438(0.45)分/月，z＝-3.006，P＝0.003＜0.05]，西医治疗组患者治疗后的疾病进展速度同样较治疗前减缓[(0.580±0.379)分/月比(0.663±0.253)分/月，t＝2.221，P＝0.040＜0.05]。说明中西医结合治疗和单纯西医治疗均能有效减缓MND患者的病情发展速度。但中西医结合治疗组与西医治疗组的组间比较，治疗前[0.438(0.45)分/月比0.648(0.78)分/月，z＝-0.549，P＝0.583＞0.05]及治疗后[0.368(0.45)分/月比0.527(0.59)分/月，z＝-0.733，P＝0.464＞0.05]的

FS差异并无统计学意义。详见表1。

表1两组MND患者治疗前后的

FS比较(分/月)

注：MND为运动神经元病，

FS为疾病进展速度

6.3、两组患者ALSFRS-R评分的变化中西医结合治疗组患者的ALSFRS-R评分上升率高于西医治疗组，且评分下降率低于西医治疗组。结合本发明中药组合物能辅助改善MND患者症状，减缓患者各方面活动功能的减退速度。详见表1。

表2两组MND患者ALSFRS-R评分变化的比较[例，n(％)]

注：MND为运动神经元病，ALSFRS-R为肌萎缩侧索硬化症改良功

能评分量表

6.4、疗效及症状改善中西医结合治疗组患者的显效率为66.7％(14/21)，高于西医治疗组[22.2％(4/18)]，说明本发明中药组合物能有效帮助改善患者的症状，促进损失功能的回复及延缓病情的进展速度。但两组的总有效率的差异无统计学意义[85.7％(18/21)比72.2％(13/18)，P＝0.432]。详见表3。

表3两组MND患者治疗效果的比较[例，n(％)]

注：MND为运动神经元病，ALSFRS-R为肌萎缩侧索硬化症改良功

能评分量表

注：复方氨基酸注射液，按1000ml计算含有：异亮氨酸8.80g，亮氨酸13.60g，赖氨酸醋酸盐10.60g(相当于赖氨酸7.51g)，蛋氨酸1.20g，苯丙氨酸1.60g，苏氨酸4.60g，色氨酸1.50g，缬氨酸10.60g，精氨酸8.80g，组氨酸4.70g，甘氨酸6.30g，丙氨酸8.30g，脯氨酸7.10g，天冬氨酸2.50g，天冬酰胺0.55g，N-乙酰-L-半胱氨酸0.80g(相当于半胱氨酸0.60g)，谷氨酸5.70g，L-鸟氨酸盐酸盐1.66g(相当于L-鸟氨酸1.30g)，丝氨酸3.70g，N-乙酰-L-酪氨酸0.86g(相当于酪氨酸0.70g)。

6.5、典型病例

病历1：陈某，女，47岁。患者2012年底无明显诱因出现双上肢抖动，乏力，肌肉跳动逐渐加重，出现双上肢无法持物，抬举无力，累及双下肢，并出现下蹲起立困难，腰背部挺起乏力，言语不利，口齿不清，时有流涎呛咳。诊见：神志清楚，表情淡漠，伸舌居中，舌肌萎缩，舌颤，双上肢肌力2级，双侧大，小鱼际肌肌肉萎缩。无感觉障碍。舌红，少苔，脉弦细。检查见双手大小鱼际肌、骨间肌及前臂、上臂、肩胛带肌群均萎缩，双上肢肌力2级，肌张力增高，双下肢肌力4级，肌张力增高。双侧Hoffmann征阳性，双侧Babinski征阴性。肌电图(南京脑科医院，2016-01-13)提示：两个节段下运动神经元受损，累及延髓，颈髓。西医诊断：运动神经元病。中医诊断：痿证(脾肾阳虚型)。治宜温补脾肾。西医治疗以0.9％氯化钠注射液250ml+维生素B6 3.0g+维生素C 2.0g+复方氨基酸注射液250ml静滴，每日一次。中药以本发明中药组合物(膏剂，按实施例1制备，下同)加减。每天服用两次，每次20ML(每次服用量折合12g生药材，下同)，早晚各一次。益气健脾，脾运得健，化源充足，自能养肌丰肉，使萎缩改善，肌力改善。患者入院时抬头无力，无法自行站立，需双手搀扶缓慢行走。治疗第1疗程，感抬头有力，双下肢活动受限好转；第2疗程可自行从坐姿缓慢站立起来，靠墙独立站立；第3疗程可在无搀扶下自行缓慢、小步、短距离行走；此后患者病情逐渐好转，目前在院进行第5疗程治疗，可连续站立/行走长达3h，独立行走时间、距离、速度均明显增加，甚至可在协助下连续完成下蹲、前后踢腿、侧抬腿等动作。出院后随访观察，病情未再发展。

病例2：王某，女，43岁。患者6年余前无明显诱因开始出现四肢乏力，动作不灵活，无阵发性抽搐，疼痛。3年前上述症状加重，不能行走、持物。同时伴有口齿不清，吞咽困难，呼吸费力。吞咽、用力呼吸时感费力。食纳睡眠可，大小便正常，发病来体重无明显下降。患者入院时四肢肌肉萎缩，肌张力增高，几乎失去活动能力(仅右手中指能小范围活动)。西医诊断：运动神经元病(肌萎缩侧索硬化)。中医诊断：痿证(肝肾亏虚型)。治宜补益肝肾、扶元起痿。西医治疗以0.9％氯化钠注射液250ml+维生素B6 3.0g+维生素C 2.0g+复方氨基酸注射液250ml静滴，每日一次。中药以本发明中药组合物(膏剂)加减。每天服用两次，每次20ML，早晚各一次。经治疗后，第1疗程患者即有四肢活动受限和肢体乏力好转，治疗2周后手指开始恢复细微活动。此后患者病情稳定且持续好转，第4疗程时患者吞咽明显好转，进食时间缩短，进食量增加，可在搀扶下站立。目前患者已连续完成6个疗程的治疗，病情好转明显。

病例3：李某，女，46岁。患者2015年10月20日因“左上肢乏力3年余，伴肌萎缩2年”在上海华山医院诊断为“运动神经元病”，2015年12月30日查肌电图示：“神经源性损害肌电改变，累及上肢肌和T8椎旁肌以及斜方肌。脊髓前角细胞损害可首先考虑。”后患者出现左上肢及左下肢肌肉萎缩，右拇指、食指乏力。诊见：面色少华，左上肢，左肩部，左下肢肌肉萎缩，抬举无力。舌质淡胖有齿痕，舌淡苔白，脉细弱。西医诊断：运动神经元病。中医诊断：痿证(脾胃虚弱型)。治宜温补脾胃。西医治疗以0.9％氯化钠注射液250ml+维生素B6 3.0g+维生素C 2.0g+复方氨基酸注射液250ml静滴，每日一次。中药以本发明中药组合物(膏剂)加减。每天服用两次，每次20ML，早晚各一次。经治疗后，第1疗程患者即有肢体乏力好转，左手食指恢复细微活动。此后患者病情稳定，第4疗程时，患者肩部肌肉较前饱满，上肢肌力增加，抬举有力。第6疗程患者病情持续好转。

Claims

1.一种用于辅助治疗运动神经元病的中药组合物，其特征在于该组合物由下列重量份的中药材制成：

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，该中药组合物由下列重量份的中药材制成：

3.根据权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，该中药组合物由下列重量份的中药材制成：

4.根据权利要求1、2或3所述的中药组合物，其特征在于该中药组合物还加入刺五加1～10重量份。

5.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于该中药组合物的剂型为汤剂、膏剂、粉剂、丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、针剂、口服液及其他药学可接受的剂型。

6.权利要求1所述的中药组合物在制备辅助治疗运动神经元病的药物中的应用。