CN1322136A - 用于选择性神经元辐射防护的神经亲免素类物质 - Google Patents

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Abstract

选择性保护神经元抗电离辐射诱发性损害且不论辐射损害源的方法和药物。该方法特别适用于选择性保护正常神经元,而不是脑瘤细胞免受电离辐射的损害作用。

Description

用于选择性神经元辐射防护的神经亲免素类物质 神经亲免素(Neuroimmunophilin)配体
环孢菌素和FK506均为神经亲免素配体，也就是说它们特异性地与神经亲免素结合。神经亲免素早已根据其各自的结合配体命名，即它们被定义为亲环素和FK-结合蛋白。由于环孢菌素和FK506对于免疫系统的作用如此强有力并且在临床移植中众所周知，所以亲环素和FK-结合蛋白类物质皆被视作亲免素。当发现神经元中富集的亲免素是免疫细胞中的20多倍时，其名称变更为神经亲免素。此外，人们认识到神经亲免素配体具有神经保护性。
然而，从来不曾有人建议过或了解到可利用神经亲免素的差别分布来提高脑部放射治疗或穿透脑部的辐射场或射线的安全性和有效性。起决定性的事实是，神经元高度富含神经亲免素而神经胶质或脑部的支持细胞含有少量或不含有神经亲免素蛋白。
神经亲免素配体在本发明中被定义为所有与神经亲免素结合的化合物。神经亲免素配体包括但不限于：免疫抑制剂环孢菌素A，环孢菌素类，FK506，其所有免疫抑制剂和非免疫抑制剂类似物、衍生物和变体；以及由Guilford Pharmaceuticals Inc.和Pharmaceuticals Inc.公司开发和在其它专利申请中公开的小分子亲免素配体。治疗药物应被定义为至少含有一种神经亲免素配体并且可以含有两种或多种相似或相异的神经亲免素配体的混合物作为其活性成分的药物。下面将讨论3种主要类型的神经亲免素，包括环孢菌素类、FK506和由Guilford Pharmaceuticals Inc.与Pharmaceuticals Inc.公司开发的小分子FK-结合蛋白神经亲免素配体(“FKBP-神经亲免素配体”)。环孢菌素A及衍生物
目前已知环孢菌素A是一种免疫抑制药物。此类治疗药物业已公开在美国专利号4117118和许多专利中，它们涉及其制备方法、制剂和免疫抑制性。
环孢菌素A是Tolypoclasium inflatum Gams真菌的产物。环孢菌素A是由11个氨基酸组成的环状聚氨基酸分子。这些氨基酸之一为环孢菌素A所特有，它是一种称作丁烯基苏氨酸(threonin)(MeBmt)的β-羟基氨基酸。其分子量为1202.6且化学组成为C62H111N11O12。
该分子为高亲脂性，因此事实上不溶于水。口服给药后的生物利用度在8-60％之间变化，这部分取决于胆汁。它主要是在小肠内吸收。这种药物的58％存在于红细胞内在血液中转运，而剩余的约10-20％存在于白细胞内，并且有33％与血浆蛋白结合。在血浆中，环孢菌素A与高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白结合并且有少部分与白蛋白结合。极少部分的该药物在血浆中呈游离形式。
该药物经受多种代谢，但主要是在肝脏内由细胞色素P450体系代谢。环孢菌素A存在至少30种已知的代谢产物以及多种化学修饰物，例如羟基化、去甲基化、氧化和形成环氧化物。环孢菌素存在多种变体，例如一个氨基酸发生改变的变体，它们具有相似的药理学特性。在正常条件下，环孢菌素A及其代谢产物无法通过血脑屏障。当糖蛋白-p运送子中毒时，或当血脑屏障被破坏时，环孢菌素能够穿过血脑屏障并且与神经元相接触。若干环孢菌素的类似物可很容易地透过血脑屏障。数种环孢菌素类似物不是免疫抑制剂。存在一类易于透过血脑屏障且不是免疫抑制剂的环孢菌素类似物的亚群。
所有类型的环孢菌素，其全部衍生物，变体，氨基酸变种，代谢产物，包括一-、二-和三羟基化物的变型、N-脱甲基化物、醛类化合物、羧酸盐(酯)类化合物、偶联物、硫酸盐、葡萄糖醛酸化物、分子内环化和无环状结构的那些物质，以及具有或不具有免疫抑制特性且或许能够穿过血脑屏障的短肽和氨基酸及其衍生物和盐将在下文中统称为环孢菌素。基于其对于称作亲环素(cyclophilin)的神经亲免素组的亲和性和结合作用，下文将环孢菌素称作“亲免素配体”。
本发明还公开了环孢菌素类物质及其盐、变体、氨基酸变种、衍生物、代谢产物的治疗药物和它们适于治疗上述疾病的盐和衍生物，也公开了所述治疗药物在治疗上述疾病中的应用。这包括环孢菌素A、环孢菌素C、环孢菌素D、环孢菌素G。此外，包括Tolypoclasium inflatum Gams真菌的所有产物。环孢菌素A的一些已知代谢产物包括如下：(按照Hawk氏Cay命名法)AM1、AM9、AM1c、AM4N、AM19、AM1c9、AM1c4N9、AM1A4N、AM1Ac、AM1AL、AMIId、AM69、AM4N9、AM14N、AM14N9、AM4N69、AM99N、二氢-CsA、二氢-CsC、二氢-CsD、二氢-CsG、M17、AM1c-GLC、环孢菌素的偶联物硫酸盐、BH11a、BH15a、B、G、E、(和按照Maures氏命名法，与Hawk的命名法重叠)M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11、M12、M13、M14、M15、M16、M17、M18、M19、M20、M21、M22、M23、M24、M25、M26、MUNDF1和MeBMT。环孢菌素G的一些代谢产物包括：GM1、GM9、GM1c、GM1c9和GM19。改性环孢菌素包括：改性C-9氨基酸类似物、改性8-氨基酸类似物、含有MeAla或MeAbu残基的改性6位类似物和SDZ 209-313、SDZ-205-549、SDZ-033-243、SDZ IMM 125和SDZ-PSC-833。FK 506及其衍生物
FK506是一种已知的大环内酯化合物且已经公开在欧洲专利申请号0184162和其它文献中。已知的大环内酯类化合物包括由链霉菌属的微生物(如tsukubensis链霉菌号9993)分离出的FR-900506、FR-900520、FR-900523和FR900525及其相关化合物。所述衍生物包括子囊霉素(C21-乙基-FK506)、C18-OH-子囊霉素、9-脱氧-31-o-去甲基FK506、31-o-去甲基FK506、C32-吲哚基-子囊霉素、A-119435、L-683,590、L-685,818和L688,617。据称这些化合物可有效治疗移植中的排异作用、自身免疫性病，并且在美国专利5648351中提出其适于预防或治疗脑部缺血性疾病。FK506及其衍生的具有或不具有免疫抑制性的大环内酯类化合物将在下文中被称作FK类化合物。基于其对神经亲免素的亲和性和结合，FK类化合物将在此后被视作“神经亲免素配体”，神经亲免素被称作FK-结合蛋白，尤其是FKBP12或其它FKBP类物质。
Guilford和Vertex发现一系列易于进入脑的小分子，并且发现由于它们能够作为配体与FKBP12和FKBP类物质结合，所以具有神经营养和神经保护作用，基于这些发现他们拥有包括美国专利5780484和5614547在内的多个专利。然而，他们未曾请求保护应用这些小分子FKBP类神经亲免素配体该改进现有电离辐射治疗技术，或保护不受电离辐射的照射。基于其对神经亲免素的亲和性和结合，小分子FKBP类神经亲免素配体将在下文中称作“神经亲免素配体”，神经亲免素被称作FK-结合蛋白，尤其是FKBP12或其它FKBP类物质。
目前正在开发的是易于进入脑部的小分子，由于这些小分子能够结合神经亲免素亲环素所以具有神经营养和神经保护特性。迄今为止不曾有人请求保护应用这些小分子亲环素型神经亲免素配体来改进现有电离辐射治疗技术。基于其对称作亲环素的神经亲免素的亲和性和结合，亲环素型神经亲免素配体将在下文中被称作“神经亲免素配体”。
一个剂量的电离辐射就可引起损害且主要通过将水或氧电离为毒性羟基、氧和/或其它种类的自由基来杀死细胞。随后这些自由基通过其对细胞蛋白、膜和DNA的高反应性来损害或杀死细胞。此外，自由基本身可以引起线粒体透性过渡，由此使细胞无能力生产ATP来进行其正常功能，同时导致线粒体释放线粒体酶，这些酶激活核caspase和其它酶，引起编程性细胞死亡或细胞程序死亡。
既不是FK506，也不是FKBP类神经亲免素配体，而是环孢菌素可阻断上述线粒体过渡的形成，由此阻止编程性细胞死亡。这使环孢菌素极其可能是最有效的神经亲免素配体，而且与一种或多种其它配体形成的混合物可能具有协同作用。放射疗法
下面将说明对于癌症和其它疾病的放射治疗。迄今为止不曾提出过可以通过应用选择性神经元保护药物来改进放射疗法。与所有其它类型的贫含神经亲免素的细胞相比，目前从未建议过通过给予神经亲免素配体类的药物可在脑、脊髓和外周神经中有选择地提高那些富含神经亲免素的正常神经元对电离辐射的毒性作用的抗性。至今也不曾有人了解到，绝大多数原发性脑癌是由贫含神经亲免素的神经胶质细胞(神经胶质瘤)或星形胶质细胞(星形细胞瘤)或少突神经胶质细胞(少突神经胶质细胞瘤)引起的，因而未能对电离辐射的毒性作用作出防护，而富含神经亲免素的神经元通过神经亲免素配体保护不受电离辐射。因此，全身接受辐射防护性神经亲免素配体治疗的人将具有选择性和增强了的神经元保护作用，以非显而易见和新颖的方式改进了现有的放射治疗。
电离辐射常在医疗领域中用于治疗疾病。原发性脑瘤常常用放射疗法治疗，并且用X射线源如直线加速器在一个或多个每日疗程中对宽场(包括大部分或全部的脑)进行辐射。有时辐射来源于γ射线或质子和粒子束。这样的辐射可减慢脑瘤的生长，但也杀死正常神经元。有时向囊性脑瘤中滴注放射性液体。有时暂时或永久性地植入放射性颗粒。
由肺、乳腺、结肠、皮肤和其它器官转移的肿瘤常常到达脑部。许多头部肿瘤与脑邻近，例如垂体肿瘤、脑脊膜瘤和颅咽管瘤。脑中存在放射敏感性血管畸形。脑的病症可能有助于小脑结构的部分或完全损害，包括帕金森氏病、癫痫症、强迫性机能紊乱和三叉神经痛，其中射线穿过正常脑部。这些肿瘤和病症常常用上述放射疗法或放射外科学来治疗。放射外科学采用γ射线或X射线，这些射线通常在一个疗程中以一个高剂量精确定位施用，同时射线穿过正常脑内途径(enroute)并且远离靶向组织。
机体内的肿瘤，例如扁平细胞、喉、肺、乳腺、肾或前列腺癌常常利用放射通过直线加速器治疗，或植入放射性颗粒。治疗直线癌症的辐射场有时包括脑、脊髓或外周神经的神经结构。
除了放射用治疗药物以外，存在放射射线的非医疗性情况。它们包括放射性物质的意外给药或过剂量，和医用放射设备采用了超治疗剂量。偶尔，妊娠妇女的神经系统正在发育的胎儿被意外暴露在X射线下。
职业或意外的辐射暴露情况(如核反应堆辐射泄漏)除了机体的其它部分以外可造成对脑的辐射。
本发明
辐射存在副作用。它可导致正常神经元死亡，引起恶心和呕吐、昏睡、认识力永久性减退、智力下降、内分泌失控、辐射性坏死和机能的丧失、脊髓机能障碍和麻痹导致的坏死。鉴于这些副作用，辐射肿瘤学家可以减小辐射剂量，但这与用较高剂量相比，导致治愈率减少，或加速复发。另外，儿童人群对于辐射对神经系统的影响更加敏感，会引起精神发育迟缓。如果保护神经元，可以减少或防止这些副作用，由此使更多的癌症被治愈或癌症治疗更有效。
需要一种治疗能够保护正常神经元免受辐射，同时使肿瘤细胞易受影响。用神经亲免素治疗暴露于辐射的人将显著改善现有的放射疗法。能够给患者施用这样的药物具有工业实用性。
同时实施三种因子产生了非显而易见和新的创造性，也就是向辐射治疗的患者给予神经亲免素配体将选择性地保护正常神经元而不是肿瘤细胞，尤其是脑瘤细胞，由此改进放射疗法-(1)神经元比其它任何组织(尤其是与脑癌或其它癌细胞相比)更加富含神经亲免素，(2)神经亲免素配体类的药物，尤其是环孢菌素和FK506保护含有神经亲免素的细胞免受自由基，和(3)电离辐射通过产生的自由基杀死细胞。由此还提供了非显而易见和新的创造性，与完全不被保护相比，如果其神经元被选择性保护，整个机体暴露于非治疗性中毒剂量下的人体能够更好地幸存，或存活时间更长。药物和给药
治疗药物的给药可以通过任何适当途径，例如口服、舌下、经颊、经鼻、吸入、肠胃外(包括腹膜内、器官内、皮下、真皮内、肌肉内、关节内、静脉(中枢、肝脏或外周)、淋巴、心脏、动脉，包括选择性或超选择性脑动脉途径，经脑静脉系统的逆行灌注，经插管进入脑实质或脑室)给药；直接暴露或加压下位于或穿过脑或脊柱组织，或任何脑脊液室；注射到蛛网膜下、脑池、硬膜下或硬膜外间隙内；经脑池或腰椎穿刺；眼内或盐周滴注法，包括在眼睛周围采用注射，在眼球、其组织和眼层内；以及，经肠内、大肠、直肠、阴道、尿道或膀胱池。也适用于子宫内和产期适应症，则注射到孕妇脉管系统中，或透过或进入孕妇器官，并且进入胚胎、胎儿或新生儿和结缔组织和间隙内，如羊膜囊、脐带、脐动脉或静脉和胎盘中；优选肠胃外途径。优选的途径可以根据患者的病症改变。
本发明中包括通过任何方式、有目的地针对脑或脊柱实质的破坏或血脑屏障的破坏施用所述治疗药物，其中采用机械学、热学、低温学、化学、毒理学、受体的抑制剂或促进剂，p-糖蛋白运送子中毒，抑制或饱和、渗透、电荷改变、辐射、光子、电学或其它能量和方法。
本发明包括所有施用治疗药物的方法以及打开、绕过或破坏血脑屏障同时或依次使治疗药物与神经组织接触以便产生神经辐射保护作用的方法。
本发明包括定时或治疗药物传递顺序的可行性，包括在治疗之前、治疗之后以及在治疗的同时。
虽然其可作为治疗药物单独给药，但优选其作为药学配方药物的一部分存在。本发明的配方药物含有至少一种如上定义的治疗药物以及一种或数种适当载体和可能的其它药学治疗药物。载体必须适合与所述配方药物的其它物质很好地共存，并且不对接受者有害。在这个段落中，与所属领域常用的其它适当试剂联合的这种治疗药物被定义为配方药物。
配方药物包括适合给药途径的那些药物，所述给药途径包括口服、舌下、经颊、经鼻、吸入、肠胃外(包括腹膜内、器官内、皮下、真皮内、肌肉内、关节内、静脉(中枢、肝脏或外周)、淋巴、心脏、动脉，包括选择性或超选择性脑动脉途径，经脑静脉系统的逆行灌注，经插管进入脑实质或脑室)给药；直接暴露或加压在位于或穿过脑或脊柱组织，或任何脑脊液室；注射到蛛网膜下、脑池、硬膜下或硬膜外间隙内；经脑池或腰椎穿刺；眼内或盐周滴注法，包括在眼睛周围采用注射，在眼球、其组织和眼层内；以及，经肠内、大肠、直肠、阴道、尿道或膀胱池。也适用于子宫内和产期适应症，注射到孕妇脉管系统中，或透过或进入孕妇器官，并且进入胚胎、胎儿或新生儿和结缔组织和间隙内，如羊膜囊、脐带、脐动脉或静脉和胎盘中；优选肠胃外途径。
配方药物可以分配和制成常规单位剂型，例如胶囊和安瓿，含有本发明的治疗药物，并且可以通过任何药学领域的已知方法制备和分配。除了治疗药物以外，配方药物还可以含有其它制备此类配方药物的常规试剂。例如，配方药物可以采取治疗药物在液体、非水或含水稀释剂、溶剂、溶解剂中的混悬液、溶液和乳液的形式，糖浆剂，颗粒剂或散剂，或它们的混合物。配方药物还可以含有着色剂、防腐剂、矫味添加剂和甜味剂。除了治疗药物以外，配方药物也可以含有其它药学活性化合物。配方药物的制造和分配是通过所属领域的已知方法来完成，例如将治疗药物与液体或微粉固体或两者均匀且紧密地结合在一起，随后如果需要，将配方药物制成单位剂型。构成配方药物的离散剂型、部分或载体一般适合成形或包装，以达到给药和分配的目的。
可将口服给药可接受的配方药物制备和分配为独立剂量单位，如胶囊、丸剂、片剂、糖衣丸、可溶性散剂或囊形片，其中各含有已知剂量的治疗药物；成为散剂或颗粒剂；成为溶液或存在于糖浆中的混悬液，酏剂，成为液体、含水液体或非水液体；或成为水包油乳剂或油包水乳剂。
由治疗药物和可能的一种或多种附加药物活性化合物通过压缩或模制可以制备和分配片剂。压缩片剂可以在所属领域常用的设备中通过压缩已知量的治疗药物来制备和分配，所述治疗药物成可分散形式，例如粉末或颗粒，或许与其它包括粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂和可分散剂在内的试剂混合。模制片剂可以在所属领域常规的机器中通过模制已知量治疗药物的混合物来制备和分配，所述混合物中加入有药学活性化合物和其它用液体稀释剂湿润的添加剂。片剂可以用包括保护性基质在内的物质进行包衣、包封或覆盖，其可以含有遮光剂或甜味剂，并且可以配制为能够缓释或控释，或在消化系统的某个部分内释放所含的治疗药物。胶囊可以通过将已知量的治疗药物置于两部分或密封明胶胶囊或其它含水可溶物质中来制备和分配，其中另外含有药学活性化合物和添加剂。治疗药物也可以制备和分配成为微囊、微体、胶束和微乳化体形式的配方药物。
适合肠胃外给药的含治疗药物的配方药物可以制备和分配为：水和非水灭菌注射液，其中含有其它药学活性化合物，包括抗氧剂、制菌剂或溶质和糖如甘露糖醇在内的添加剂可以用来使配方药物等渗、低渗或高渗于接受者的血液；和也可以是水和非水灭菌混悬液，其中可以含有助悬剂和增稠剂。所述配方药物可以制备和分配为在单位剂量或多个剂量的容器内，例如作为液体置于密封玻璃或塑料安瓿、小瓶、大瓶和袋中，或成为干燥状态，仅仅需在使用之前即刻加入灭菌液体，例如水、衍生或葡萄糖溶液。注射用即时溶液或混悬液可以制备成为粉末或上述种类的片剂。
含有种类药物的向脑及其有关组织、脊柱及其有关组织、心脏系统和脑脊液间隙给药可接受的配方药物可以被制备和分配成为水和非水灭菌注射液，其中含有其它药学活性化合物，包括抗氧剂、制菌剂或溶质和糖如甘露糖醇在内的添加剂可以用来使配方药物等渗、低渗或高渗于接受者的血液；和也可以是水和非水灭菌混悬液，其中可以含有助悬剂和增稠剂。所述配方药物可以制备和分配为在单位剂量或多个剂量的容器内，例如作为液体置于密封玻璃或塑料安瓿、小瓶、大瓶和袋中，或成为干燥状态，仅仅需在使用之前即刻加入灭菌液体，例如水、衍生或葡萄糖溶液。注射用即时溶液或混悬液可以制各成为粉末或上述种类的片剂。
配方药物的理想单位剂量是含有施用治疗药物的日剂量或电离辐射治疗剂量或其适当部分的那些剂量单位。本发明的单位剂型还可以包括多个复合体系，例如双装桶注射器，具有连续隔室的注射器，其中之一可以含有治疗药物并且其余含有任何必要的稀释剂或载体，或打开血脑屏障的试剂。注射器中的试剂将在启动注射器活塞后顺序释放或释放出两种试剂的混合物和联合形式。
配方药物一般含有占总组合物0.1-90％(重量)的治疗药物。肠胃外给药的量是0.0001mg-200mg/kg，或优选0.001-50mg/kg体重/天，并且肠内给药的量0.001-150mg/kg，优选0.01-60mg/kg体重/天，可以提供神经辐射保护作用。然而，那些给药速率必须根据下列进行改变：被治疗对象的情况、重量和个体反应，施用重量药物的配方药物的类型和给药方式，疾病进程的阶段或给药的时间间隔。所以，有时适宜采用小于上述最低剂量，而在其它情况中必须超过上限采能获得治疗效果。
本发明在本申请中涉及所述治疗药物在上述疾病中的应用。本发明还包括应用所述治疗药物来选择性保护神经元免受电离辐射的广告、标签、包装、信息材料、插入物、产品说明书、广告材料、书面词语，包括书信、小册子、手册、杂志和书籍，以及其它通讯传媒，包括讲演词、传真、电话、相片、广播、光盘、电报、影片、因特网、E-mail或计算机数据库，或有关临床实验的建议和临床实验的研究方案。
实施例：实施例1-14证实了其中辐射符合可以被采用的典型情况。实施例15-27证实了作为神经辐射保护药物给药的可行神经亲免素配体制剂
实施例1
一名患者患有原发性脑瘤如星形细胞瘤、少突神经胶质瘤或室管膜瘤标签是临床放射疗法、放射外科或近程放射治疗的候选者。在辐射治疗4小时前，给患者静脉、动脉、鞘囊(经腰部穿刺)或心脏插管内注射神经亲免素配体。随后患者接受临床辐射治疗的疗程。由于神经亲免素浓缩在神经元中，而不是神经胶质瘤中，所以药物浓集在神经元而不是肿瘤内。与未治疗患者相比，较少的神经元死于所施用的辐射剂量，因此提高了较高辐射剂量杀死肿瘤的安全性，并且减少神经元的损失。
实施例2
一名患者患有原发性脑瘤如星形细胞瘤、退行发育星形细胞瘤或多形成胶质细胞瘤并且在两个月内脑部接受一系列的X线疗法的每日治疗。该辐射场较宽并且除了与肿瘤相邻的正常神经元以外包括大面积的正常脑部。在放射疗法期间，为了保护神经元免受辐射损害，或能够施用大于可耐受的辐射剂量，患者接受一系列剂量的神经亲免素配体。由此降低认识力衰退、脑肿胀、恶心、头痛和辐射坏死的副作用。由此提高了治愈或控制肿瘤生长的机率。
实施例3
一名患有垂体肿瘤的患者将接受放射疗法或放射外科术。部分的辐射场包括了视觉交叉、视觉神经和神经管。为了保护视觉交叉、神经和管神经元免受辐射损害，和使患者免受视觉丧失，或失明，在各疗程之前接受一个剂量的神经亲免素配体。
实施例4
一名患有颅咽管瘤的患者将接受放射疗法或放射外科术。部分的辐射场包括脑的下丘脑。为了保护下丘脑神经元免受辐射损害，在各疗程之前接受一个剂量的神经亲免素配体。由此减小内分泌异常或机能不全、糖尿病无味(insipidus)、阻滞或精神衰退和辐射坏死的副作用。实施例5
一名患有成神经管细胞脑瘤的婴儿或儿童需要全脑辐射，包括前脑、中脑、小脑、脑干和脊柱。为了保护这些部位的所有神经元，在各疗程之前给该婴儿或儿童施用一个剂量的神经亲免素配体。由此降低精神衰退、认识力和机能衰退、内分泌异常和辐射坏死的常规副作用。这使治疗能够应用于低龄中并且无神经辐射保护作用。由此能够采用比不采用神经辐射保护更高的辐射剂量。
实施例6
一名患者患有一个或多个由肺、乳腺或其它原发性癌症转移到脑部的肿瘤，该患者接受γ刀、粒子束或基于直线加速器的趋实体辐射外科术，采用γ、粒子束或X辐射场，涉及正常脑神经元。为了保护辐射路径中的正常脑神经元，给该患者施用一个剂量的神经亲免素配体。由此减少辐射花色和认识力衰退的副作用。
实施例7
一名患有肺肿瘤的患者将接受肺部放射疗法。部分的辐射场包括脊柱。为了保护脊柱神经元免受“伴随性”辐射损害，在各疗程之前给患者施用一个剂量的神经亲免素配体。
实施例8
一名患有肾癌的患者将接受肾脏放射疗法。部分的辐射场包括小肠和大肠。为了保护肠内自主性神经元免受“伴随性”辐射损害，在各疗程之前给患者施用一个剂量的神经亲免素配体。
实施例9
一名患有前列腺癌的患者将接受放射疗法或近程放射治疗放射性前列腺移植。部分的辐射场包括控制阴茎感觉、勃起和射精的阴部神经。为了保护穿过相邻前列腺的阴部神经免受“伴随性”辐射损害，在各疗程之前给患者施用一个剂量的神经亲免素配体。由此减少阳萎。
实施例10
一名患有乳腺瘤的患者将接受放射疗法。部分的辐射场包括臂丛神经。为了保护手臂的肌肉和配方内分布的神经免受“旁观”辐射损害，在各疗程之前给患者施用一个剂量的神经亲免素配体。由此减少手臂丧失感觉运动机能的副作用。
实施例11
在拥有铀的工厂中的工作人员暴露于辐射下。为了保护被辐射人员的神经元，给他们施用一个静脉内剂量的环孢菌素A和/或FK506。由此减少辐射中毒和提高存活的机会。
实施例12
一名处于暴露辐射的高危职业或情况中，或刚接受全身辐射的人员。给该人体施用或自己采用一个剂量的神经亲免素配体来保护其机体内的所有神经元并且提高存活的机会。
实施例13
一名处于地球轨道或空间旅行并且受到宇宙放射的人员。给该人员施用一个或多个剂量的神经亲免素配体来保护其机体内的所有神经元并且提高存活的机会。
实施例14
一名怀孕且胎儿受到辐射的人。为了减少对胎儿神经元和脑发育的损害，并且降低脑损害和幸存儿童的精神衰退，施用一个剂量的神经亲免素配体。
实施例15灭菌可注射浓缩配方药物每1毫升含有：环孢菌素A                                       100mg酒精fortis                                      280mg聚乙氧基化蓖麻油                                600mg
通过加热或辐射将该配方药物灭菌并且以1或5ml的剂量置于密封容器如玻璃中。
将1ml的该灭菌可注射浓缩配方药物稀释在20ml盐水中，由此可以通过输注或注射到动脉、静脉、脑、脊柱或脑脊液间隙中给药。
实施例16灭菌可注射浓缩配方药物每1毫升含有：环孢菌素A                                        200mg吐温80                                           800mg
通过加热或辐射将该配方药物灭菌并且以1或5ml的剂量置于密封容器如玻璃中。
将1ml的该灭菌可注射浓缩配方药物稀释在20ml盐水中，由此可以通过输注或注射到动脉、静脉、脑、脊柱或脑脊液间隙中给药。
实施例17胶囊配方药物环孢菌素                                  200mg氧化铁E172                                1mg二氧化钛                                  3mg乙醇                                      100mg玉米油                                    415mg明胶                                      280mgLabrafil                                  300mgAndrisorb                                 105mg甘油85％                                  3mg
通过将配方药物置于一个或两个部分的明胶胶囊内来制备一或两部分的胶囊。
实施例18液体口服配方药物每1ml含有：环孢菌素A                                  200mg乙醇                                       100mg玉米油                                     430mglabrafil                                   200mg
实施例19灭菌可注射浓缩配方药物每1ml含有无水FK506                                  5mg聚氧乙烯60氢化蓖麻油                       200mg无水醇USP，80％                            v/v
通过加热或辐射将该配方药物灭菌并且以1或5ml的剂量置于密封容器如玻璃中。
将1ml的该灭菌可注射浓缩配方药物稀释在10ml盐水中，由此可以通过输注或注射到动脉、静脉、脑、脊柱或脑脊液间隙中给药。
实施例20胶囊配方药物无水FK506                               5mg乳糖                                    100mg羟丙基甲基纤维素                        100mg交联羧甲基纤维素                        10mg硬脂酸镁                                10mg
通过将配方药物置于一个或两个部分的明胶胶囊内来制备一或两部分的胶囊。
实施例21灭菌可注射浓缩配方药物每1ml含有小分子FKBP型神经亲免素配体                      5mg聚氧乙烯60氢化蓖麻油                            200mg无水醇USP，80％                                 v/v
通过加热或辐射将该配方药物灭菌并且以1或5ml的剂量置于密封容器如玻璃中。
将1ml的该灭菌可注射浓缩配方药物稀释在10ml盐水中，由此可以通过输注或注射到动脉、静脉、脑、脊柱或脑脊液间隙中给药。
实施例22胶囊配方药物小分子FKBP型神经亲免素配体                 5mg乳糖                                       100mg羟丙基甲基纤维素                           100mg交联羧甲基纤维素                           10mg硬脂酸镁                                   10mg
通过将配方药物置于一个或两个部分的明胶胶囊内来制备一或两部分的胶囊。
实施例23灭菌可注射浓缩配方药物每1ml含有：环孢菌素A                                  200mg无水FK506                                  5mg小分子FKBP型神经亲免素配体                 5mg吐温80                                     v/v
通过加热或辐射将该配方药物灭菌并且以1或5ml的剂量置于密封容器如玻璃中。
将1ml的该灭菌可注射浓缩配方药物稀释在10ml盐水中，由此可以通过输注或注射到动脉、静脉、脑、脊柱或脑脊液间隙中给药。
实施例24灭菌可注射浓缩配方药物每1ml含有小分子亲环素型神经亲免素配体              5mg聚氧乙烯60氢化蓖麻油                      200mg无水醇USP，80％                           v/v
通过加热或辐射将该配方药物灭菌并且以1或5ml的剂量置于密封容器如玻璃中。将1ml的该灭菌可注射浓缩配方药物稀释在10ml盐水中，由此可以通过输注或注射到动脉、静脉、脑、脊柱或脑脊液间隙中给药。
实施例25胶囊配方药物小分子亲环素型神经亲免素配体               5mg乳糖                                       100mg羟丙基甲基纤维素                           100mg交联羧甲基纤维素                           10mg硬脂酸镁                                   10mg
通过将配方药物置于一个或两个部分的明胶胶囊内来制备一或两部分的胶囊。
实施例26灭菌可注射浓缩配方药物每1ml含有：环孢菌素A                                   200mg无水FK506                                   5mg小分子FKBP型神经亲免素配体                       5mg小分子亲环素型神经亲免素配体                     5mg吐温80                                           v/v
通过加热或辐射将该配方药物灭菌并且以1或5ml的剂量置于密封容器如玻璃中。将1ml的该灭菌可注射浓缩配方药物稀释在10ml盐水中，由此可以通过输注或注射到动脉、静脉、脑、脊柱或脑脊液间隙中给药。
实施例27胶囊配方药物环孢菌素                                  200mg无水FK506                                 5mg小分子FKBP型神经亲免素配体                5mg小分子亲环素型神经亲免素配体              5mg氧化铁E172                                1mg二氧化钛                                  3mg乙醇                                      100mg玉米油                                    415mg明胶                                      280mgLabrafil                                  300mgAndrisorb                                 105mg甘油85％                                  3mg
通过将配方药物置于一个或两个部分的明胶胶囊内来制备一或两部分的胶囊。
专利申请选择性神经元辐射保护的神经亲免素类物质发明人：                    Marcus Keep(美国)
                        Eskil Elmer(瑞典)代理人：                    无申请号领域：1998Int.Cl.U.S.Cl.检索领域引用的参考文献：美国专利文献：4,117,118 Harri等人“有机化合物”5,648,351  Kelly等人“大环内酯在脑部缺血治疗中的应用”08/860,898 Keep等人“脑部缺血和脑损伤的治疗”(待决)5,795,908“旋转异构酶活性的小分子抑制剂”5,780,484“用哌啶类化合物促进轴突生长的方法”5,654,332“促进轴突生长的方法和组合物”5,614,547“旋转异构酶的小分子抑制剂”外国专利文献0184162 6/1986欧洲专利局其它参考文献：
Solomon H.Snyder.Michael M.Lai & Patrick E.Burnett.“神经系统中的亲免素”，1998，神经元，21，283-294.

Claims (16)

1.一种选择性减小哺乳动物中枢、外周和植物神经系统中的富含神经亲免素的正常神经元中神经元不被电离辐射损害或死亡的方法，该方法同时对于机体的贫含神经亲免素神经胶质、神经胶质衍生的肿瘤细胞、由异常神经元衍生的肿瘤细胞、非脑肿瘤和非神经元组织产生低的或不产生保护作用，所述方法包括以下步骤：
(a)制备选自神经亲免素配体的化学化合物的一个剂量，所述剂量介于有效量至小于1gr/kg哺乳物体重；和
(b)在哺乳动物接受电离辐射之前、期间或之后施用该剂量。
2.一种选择性防辐射保护被照射神经元的方法，该方法包括：
a.给该哺乳动物施用足以产生神经元辐射保护作用的量的药物组合物，该药物组合物含有神经元辐射保护剂量的神经亲免素配体，
b.该哺乳动物接受特定的辐射剂量；和
c.重复步骤a.和b.，使哺乳动物在长时间内接受多个剂量的该药物组合物和接受辐射。
3.一种采用选择性神经元电离辐射保护剂改进患有需要电离辐射治疗疾病的患者的电离辐射治疗的方法，其中所述改进包括用有效量的神经亲免素配体作为选择性神经元电离辐射保护剂来治疗该患者。
4.权利要求1、2和3的方法，其中该电离辐射包括α、β、X、γ、宇宙(cosmic)、速中子、质子或粒子束。
5.权利要求1、2和3的方法，其中该电离辐射暴露是治疗或非治疗地来自医学、工业、自然、人造或核源。
6.权利要求1、2和3的方法，其中该神经亲免素配体是通过选自下列的方法给药：注射，包括静脉内、动脉内、肠胃外、实质内注射进入或相邻于脑、肿瘤、脊柱；或经脑脊液间隙，包括心室内、鞘内；或应用于消化、呼吸、泌尿生殖系统或皮肤内；或这些途径的组合方式，由此与神经元相接触。
7.权利要求1、2和3的方法，其中该神经亲免素配体是环孢菌素A、环孢菌素类物质，或其官能衍生物、代谢产物、变型或盐。
8.权利要求1、2和3的方法，其中该神经亲免素配体是FK506或其官能衍生物、代谢产物、变型或盐。
9.权利要求1、2和3的方法，其中该神经亲免素配体是小分子FKBP型神经亲免素配体或其官能衍生物、代谢产物、变型或盐。
10.权利要求1、2和3的方法，其中该神经亲免素配体是小分子亲环素型神经亲免素配体或其官能衍生物、代谢产物、变型或盐。
11.权利要求1、2和3的方法，其中该神经亲免素配体是环孢菌素A、环孢菌素类物质、FK506、小分子FKBP型或亲环素型神经亲免素配体、或其官能衍生物、代谢产物、变型或盐的混合物。
12.权利要求1、2和3的方法，其中所述哺乳动物是患有原发性脑瘤的癌症患者，该原发性脑瘤是由贫含神经亲免素的神经胶质原肿瘤细胞组成，其混合或被包围有位于电离辐射场或路径中的富神经亲免素的神经元。
13.权利要求1、2和3的方法，其中所述哺乳动物是患有迁移型脑瘤的癌症患者，所述原发性脑瘤由贫含神经亲免素的神经胶质原肿瘤细胞组成，其混合或被包围有位于电离辐射场或路径中的富神经亲免素的神经元。
14.权利要求1、2和3的方法，其中所述哺乳动物是具有电离辐射可治疗损害的患者，该损害邻近于位于电离辐射场或路径中的富含神经亲免素的神经元。
15.一种有效神经元辐射保护治疗量的环孢菌素A，或环孢菌素类的化合物，或FK506，或FK506类的化合物，或小分子FKBP型或亲环素型神经亲免素配体，或它们的官能衍生物、代谢产物、变型或盐，或上述物质的混合物在制备用于改进神经元和其它组织接受电离辐射人体的治疗的药物中的应用。
16.一种包括包装材料和含在该包装材料中的药剂的制品，其中所述包装材料包括一个指示该药物试剂可用来减小或预防电离辐射诱发的选择性神经元损害的标签；其中所述药剂在以治疗有效量给药时可在治疗上有效减小或预防选择性神经元电离辐射损害或死亡，其中该药剂包括神经亲免素配体如环孢菌素A或环孢菌素类的化合物，或FK506，或FK506类的化合物，或小分子FKBP型或亲环素型神经亲免素配体，或它们的官能衍生物、代谢产物、变型或盐，或上述物质的组合形式，该药剂可单用或与稀释剂或添加剂混合。
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