CN110170052A - Cbp-p300抑制剂在肠道损伤疾病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了CBP‑P300抑制剂在预防和/或治疗放射引起的肠道疾病中的应用，其应用包括CBP‑P300抑制剂在制备预防和/或治疗肠道损伤疾病的药物的用途，还公开了一种用于预防和/或治疗放射引起的肠道损伤的药物和一种用于预防和/或治疗放射引起的肠道损伤的方法。本发明首次发现CBP‑P300抑制剂能够有效对放射引起的肠道上皮损伤进行预防或治疗，显著提高动物存活率，进而有效解决了目前放射引起的肠道损伤缺乏理想治疗药物和有效治疗方法的问题，具有广阔的市场应用前景。

Description

CBP-P300抑制剂在肠道损伤疾病中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及CBP-P300抑制剂在肠道损伤疾病中的应用，具体而言，涉及CBP-P300抑制剂在预防和/或治疗放射引起的肠道疾病中的应用。
背景技术
肠黏膜为辐射高度敏感组织，正常肠道组织的辐射损伤是临床腹部肿瘤放疗的最大限制性因素，约50％接受腹腔肿瘤放疗的患者会继发放射性肠炎，加重病情并影响患者生存质量。另外，在其他极端情况下，如核泄漏、核恐怖袭击及航天员太空探索，人体暴露于高剂量的辐射，会引发致死性肠道坏死。高剂量的辐射抑制小肠干细胞增殖同时引发大量的干细胞死亡，导致大部以至全部隐窝被破环，绒毛被覆上皮脱落，失去屏障功能从而引发致死性的肠道损伤。主要的临床表现为腹泻、电解质失衡、感染、败血症，最终导致动物死亡，通常称之为肠型急性放射病(GI Syndrome)。
放射性肠炎是盆腔、腹腔、腹膜后恶性肿瘤经放射治疗引起的肠道并发症。可分别累及小肠、结肠和直肠，其中小肠最为敏感。根据肠道遭受辐射剂量的大小、时间的长短、发病的缓急，一般将放射病分为急性和慢性两种。在早期，肠黏膜上皮细胞更新受到抑制，以后小动脉壁肿胀、闭塞，引起肠壁缺血，黏膜糜烂。晚期肠壁引起纤维化，肠腔狭窄或穿孔，腹腔内形成脓肿、瘘道和肠粘连。肠道高度放射敏感性一直制约腹盆部肿瘤放射治疗效果，同时患者在接受腹盆部放射治疗时产生肠道并发症降低了患者的生活质量。因此寻找一种有效的肠道放射保护剂有很大的临床应用价值，目前治疗放射性肠炎一般采用对症治疗，仅能缓解患者症状，但并未有效改善肠黏膜损伤，临床尚缺乏有效防治放射性肠炎药物。
肠型急性放射病是指机体一次或短时间(数日)内分次受到大剂量辐射引起的疾病，根据其临床特点和基本病理改变，分为骨髓型、肠型、和脑型三种类型。由于肠上皮是放射性敏感组织，因此，肠型放射病是核事故的主要致死原因。肠型急性放射病是以肠道损伤为基本病变，以频繁呕吐、严重腹泻以及水电解质代谢紊乱为主要临床表现，具有初期、假愈期、极期三阶段病程的严重急性放射病。机体全身或者腹部受到大剂量照射后，小肠黏膜发生了广泛坏死脱落。核战争、核恐怖袭击、核事故均可造成大批肠型放射病病人。另外考虑到核事故或者核泄漏往往造成大量人员的转移救治(一般24小时左右),国家核应急中心或者医院最希望研发药物能够在辐射损伤后24小时给药，并有治疗效果。但目前缺乏特效的肠型放射病药物，特别是照射后24小时后治疗，目前为止还没有FDA批准的药物可用来治疗。一旦动物或者个体暴露于高剂量辐射环境，导致肠道严重受损，存活的希望几乎为零。所以充分研究肠道的辐射生物学，尤其是肠道干细胞放射特性，并研发出相应的辐射损伤缓解治疗药物成为迫切需要解决的医疗问题，并具有广大的医用前景。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出CBP-P300抑制剂在预防和/或治疗放射引起的肠道疾病中的应用。由此，采用CBP-P300抑制剂可以有效对放射引起的肠道上皮损伤进行预防或治疗，从而显著提高动物的存活率。因此，本发明可以有效解决放射引起的肠道损伤缺乏理想药物和有效治疗方法的问题。
本发明是基于以下发现完成的：
针对辐射引起的肠道损伤，目前临床上并没有FDA批准的合适对症药物，主要以辅助支持治疗为主(抗感染，补充电解质等)。例如，采用抗生素只能治疗细菌感染等后期并发症，但是不能保护肠道上皮，治标不治本，无法达到治愈目的。现有辐射保护剂研究多用于照射前给药，例如带有巯基基团的氨磷汀(WR-2721)虽然能够消除辐射引起的活性氧自由基(ROS)，具有一定的辐射保护作用，但是对辐射后造成的损伤没有治疗效果，而病人从受到辐射到被发现送往治疗往往已过数小时。因此，辐射后特别是辐射后24小时能够发挥治疗作用药物的研发是一个世界难题。
肠道内上皮细胞增殖更新速度最快，每隔3-4天就完全更新一次，从而导致其辐射敏感。高剂量的辐射导致小肠上皮细胞及隐窝底部干细胞DNA损伤，进一步抑制其增殖是放射性肠损伤发病机理中的初始事件。辐射引发大量的上皮细胞死亡，导致大部分甚至全部隐窝被破坏，绒毛被覆上皮脱落，失去屏障功能，细菌通过黏膜并感染机体从而引发致死性的肠道损伤。发明人意外发现，CBP-P300抑制剂可以明显提高小肠隐窝干细胞辐射后的存活率，并促进上皮细胞辐射后的再生能力，显著提高辐射后动物的存活率。
为此，本发明的一个方面提出了CBP-P300抑制剂的应用，为如下a1或a2：
a1：制备预防和/或治疗肠道损伤疾病的药物；
a2：预防和/或治疗肠道损伤疾病。
由此，通过采用CBP-P300抑制剂可以对放射引起的肠道上皮损伤进行预防或治疗，减少辐射引起的上皮细胞死亡，提高小肠隐窝干细胞辐射后的存活率，促进上皮细胞辐射后的再生能力，显著提高动物的存活率。因此，本发明提出的CBP-P300抑制剂在制备药物中的用途可以有效解决肠型放射病缺乏理想药物和有效治疗方法的问题，具有广阔的市场应用前景。
另外，根据本发明上述实施例的CBP-P300抑制剂在制备药物中的用途可以具有如下附加的技术特征：
在本发明的一些实施例中，所述药物的活性成分包含CBP-P300抑制剂，所述CBP-P300抑制剂为选自SGC-CBP30、PF-CBP1 HCl、CPI-637、A-485中的一种或任意组合。由此可以有效显著提高辐射后动物的存活率。
应当理解，本发明中CBP-P300抑制剂并不限于SGC-CBP30、PF-CBP1 HCl、CPI-637和A-485，本领域技术人员根据需要能够选择任何合适的CBP-P300抑制剂来完成本发明，并且在本发明的保护范围之内。
在本发明的一些实施例中，所述肠道损伤疾病为放射性肠炎和/或肠型急性放射病。由此，可以有效降低由于辐射引发的各种肠道并发症以及肠道坏死的几率，进而提高辐射后动物的存活率。
根据本发明的第二个方面，本发明还提出了一种用于预防和/或治疗肠道损伤疾病的药物，所述药物的活性成分包含CBP-P300抑制剂。通过采用本发明上述实施例的用于预防和/或治疗放射引起的肠道损伤的药物，可以在辐射后给药，并能够从根本上保护并治疗放射引起的肠道上皮损伤，减少辐射引起的上皮细胞死亡，提高小肠隐窝干细胞辐射后，特别是针对放射性肠炎以及肠型急性放射病引起的小肠隐窝干细胞辐射后的存活率，而且还能进一步促进上皮细胞辐射后再生能力，提高动物的存活率。此外，本发明上述实施例的用于预防或治疗放射引起的肠道损伤的药物还适于突发核事故中的大规模应用，具有广阔的市场应用前景。
另外，根据本发明上述实施例的用于预防和/或治疗放射引起的肠道损伤的药物还可以具有如下附加的技术特征：
在本发明的一些实施例中，所述CBP-P300抑制剂为选自SGC-CBP30、PF-CBP1 HCl、CPI-637、A-485中的一种或者任意组合。由此不仅可以有效显著提高辐射后动物的存活率，还有利于实现用于预防或治疗放射引起的肠道损伤的药物的大规模应用。
在本发明的一些实施例中，所述肠道损伤为放射性肠炎。由此，可以有效降低由于辐射引发的各种肠道并发症以及肠道坏死的几率，进而提高辐射后动物的存活率。
在本发明的一些实施例中，所述药物的剂型为注射液、片剂、胶囊剂、口服颗粒、灌肠剂。本发明用于预防或治疗放射引起的肠道损伤的药物能够被制备成任何便于给药的药物剂型。
在本发明的一些实施例中，用于预防或治疗放射引起的肠道损伤的药物进一步包含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂为选自粘合剂、填料、涂膜聚合物、增塑剂、助流剂、崩解剂和润滑剂的一种或者任意组合。
根据本发明的第三个方面，本发明还提出了一种治疗或预防放射引起的肠道损伤的方法，根据本发明的实施例，该方法包括对动物提供前面实施例所述的药物。
由此，通过对动物提供前面实施例所述的药物，可以有效针对核辐射、治疗放射等引起的肠道损伤进行治疗，能够从根本上保护并治疗放射引起的肠道上皮损伤，进而成功保护上皮细胞，减少辐射引起的上皮细胞细胞死亡，并促进上皮细胞辐射后的再生能力，显著提高动物的存活率。此外，本发明上述实施例的治疗或预防放射引起的肠道损伤的方法还适于突发核事故中的大规模应用。
另外，根据本发明上述实施例的治疗或预防放射引起的肠道损伤的方法还可以具有如下附加的技术特征：
在本发明的一些实施例中，在所述动物受辐射后，对所述动物提供所述的药物。由此，可以从根本上保护并治疗放射引起的肠道上皮损伤，进而成功保护上皮细胞，减少辐射引起的上皮细胞死亡，并促进上皮细胞辐射后的再生能力，显著提高动物的存活率。
在本发明的一些优选实施例中，在所述动物受辐射24h后，对所述动物提供所述的药物。在本发明的一些优选实施例中，在所述动物受辐射后，提供40-60mg/Kg的药物。然而，应当理解，任何给药的方式均在本发明的保护范围之内。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，而不超出本发明的构思与保护范围。
附图说明
图1是根据本发明一个实施例在体外培养类器官水平上研究CBP-P300抑制剂抗辐射效果的技术路线图。
图2是根据本发明一个实施例的采用X射线8Gy照射后对照组及照射后24小时给予SGC-CBP30 5μM处理的治疗组在显微镜下的形貌对比图。
图3是根据本发明一个实施例，在不同时间点给予SGC-CBP30处理，并培养5天后的治疗组与对照组类器官的存活率的对比图。
图4是根据本发明一个实施例的给予SGC-CBP30处理培养9天后的治疗组(照射后24小时给药，3天后换正常培养基)与对照组类器官的大小对比图和类器官的出芽数对比图。
图5是根据本发明又一个实施例的采用X射线8Gy照射后对照组及照射后24小时给予PF-CBP1 HCl 5μM处理的治疗组在显微镜下的形貌对比图。
图6是根据本发明又一个实施例的给予PF-CBP1 HCl处理，并培养5天后的治疗组(照射后24小时给药)与对照组类器官的存活率对比图。
图7是根据本发明又一个实施例的给予PF-CBP1 HCl处理培养9天后的治疗组(照射后24小时给药，3天后换正常培养基)与对照组类器官的大小对比图和类器官的出芽数对比图。
图8是根据本发明又一个实施例的采用X射线8Gy照射后对照组及照射后24小时给予CPI-637 5μM处理的治疗组在显微镜下的形貌对比图。
图9是根据本发明又一个实施例的分别给予CPI-637 1μM、5μM、10μM处理，并培养5天后的治疗组(照射后24小时给药)与对照组类器官的存活率对比图。
图10是根据本发明又一个实施例的采用X射线8Gy照射后对照组及照射后24小时给予A-485 1μM处理的治疗组在显微镜下的形貌对比图。
图11是根据本发明又一个实施例的分别给予A-485 1μM、5μM、10μM处理，并培养5天后的治疗组(照射后24小时给药)与对照组类器官的存活率对比图。
图12是根据本发明一个实施例的采用X射线14Gy照射3.5天后对照组与照射24小时后予以SGC-CBP30腹腔注射治疗组的小肠横截面在显微镜下的形貌对比图。
图13是根据本发明一个实施例的采用X射线14Gy照射3.5天后对照组与照射24小时后予以SGC-CBP30腹腔注射治疗组的小鼠再生隐窝数量对比图。
图14是根据本发明一个实施例的采用γ射线14Gy全身照射后溶媒对照组、照射后16小时骨髓移植对照组与16小时骨髓移植加上照射24小时后予以SGC-CBP30腹腔注射治疗组的小鼠生存情况对比图。
图15是根据本发明一个实施例的采用X射线14Gy全腹部照射后对照组与照射24小时后予以SGC-CBP30腹腔注射治疗组的小鼠生存情况对比图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本发明所用试剂和原料均市售可得。
根据本发明的一个方面，本发明提出了CBP-P300抑制剂在制备药物中的用途，药物用于预防或治疗辐射引起的肠道损伤。
由此，不仅可以有效解决肠型放射病没有理想药物和疗效方法的问题，还可以在辐射后对肠道上皮损伤进行预防或治疗，减少辐射引起的上皮细胞死亡，提高小肠隐窝干细胞辐射后的存活率，并促进上皮细胞辐射后的再生能力，显著提高动物的存活率，具有广阔的市场应用前景。
其中，需要说明的是，术语“预防”指获病或障碍的风险的减少(即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。
根据本发明的具体实施例，CBP-P300抑制剂可以选自SGC-CBP30、PF-CBP1HCl、CPI-637、A-485中至少一种。CBP和p300属于同一个蛋白家族,在结构模体上高度相似,分别催化H3K18和H3K27的乙酰化，其基因在所有的哺乳动物细胞中表达。CBP-P300抑制剂所属的表观遗传学抑制剂，在当前研究较为热门。发明人经文献调查、阅读发现，CBP-P300蛋白与细胞增值、分化、细胞周期调控、细胞凋亡以及癌症的发生等过程之间有着直接的联系。而且，CBP-P300抑制剂近年来也被报道可以抑制各类肿瘤的生长，如多发性骨髓瘤，非小细胞肺癌，膀胱癌，肝癌，肠癌等。发明人发现，上皮细胞作为肠道辐射损伤主要靶点，如何成功保护上皮细胞，减少辐射引起的上皮细胞死亡，或者促进上皮细胞辐射后再生能力是研发治疗放射性肠损伤的关键点和方向，当CBP-P300抑制剂为选自SGC-CBP30、PF-CBP1 HCl、CPI-637或者A-485时，能够对肠道上皮损伤进行有效地预防或治疗，成功保护上皮细胞，减少辐射引起的上皮细胞死亡，并促进上皮细胞辐射后的再生能力，显著提高辐射后动物的存活率。此外，上述几种CBP-P300抑制剂均为小分子化合物，其制备、运输和储存成本低，不仅适于在突发核事故中的大规模应用，还能有效降低辐射引起的肠道损伤的治疗成本。
根据本发明的具体实施例，肠道损伤可以为放射性肠炎和/或肠型急性放射病。其中，放射肠炎是盆腔、腹腔、腹膜后恶性肿瘤经放射治疗引起的肠道并发症。目前，放射性肠炎一般采用对症治疗，仅能达到缓解患者症状，但无法从根本上治疗肠黏膜损伤，主要由于临床上缺乏有效防治放射性肠炎的药物。而CBP-P300抑制剂对放射引起的肠道上皮损伤具有有效地用于预防或治疗作用，能够有效减少放射引起的肠道上皮细胞死亡，并促进上皮细胞受辐射后的再生能力。由此，本发明中通过将CBP-P300抑制剂制备成药物，从而可以有效地用于预防或治疗辐射引起的肠道损伤，尤其对辐射引发的各种肠道并发症以及肠道坏死具有显著治疗效果，从而从根本上提高辐射后动物的存活率。
另外，肠型急性放射病是指机体一次或短时间(数日)内分次受到大剂量辐射引起的疾病，通常由核事故或者核泄漏引起。而核事故或者核泄漏往往会造成大量人员受伤，辐射损伤发生到伤员转移并能够得到治疗的时间大概在24小时左右，所以国家核应急中心或者医院最希望研发药物能够在辐射损伤后24小时给药，并有治疗效果。而本发明上述实施例提出的CBP-P300抑制剂在制备药物中的用途，可以在辐射损伤24小时后给药并达到有效的治疗效果，进而能够有效治疗肠型急性放射病。
根据本发明的第二个方面，本发明还提出了一种用于预防和/或治疗放射引起的肠道损伤的药物，所述药物包含CBP-P300抑制剂。
由此，通过采用本发明上述实施例的用于预防或治疗放射引起的肠道损伤的药物，可以在辐射后给药，并从根本上保护并治疗放射引起的肠道上皮损伤，减少辐射引起的上皮细胞死亡，提高小肠隐窝干细胞辐射后、特别是针对放射性肠炎以及肠型急性放射病引起的小肠隐窝干细胞辐射后的存活率，并促进上皮细胞辐射后的再生能力，显著提高动物的存活率。此外，本发明上述实施例的用于预防或治疗放射引起的肠道损伤的药物还适于突发核事故中国的大规模应用，具有广阔的市场应用前景。
根据本发明的具体实施例，CBP-P300抑制剂可以为选自SGC-CBP30、PF-CBP1 HCl、CPI-637、A-485中至少一种。发明人发现，上皮细胞作为肠道辐射损伤的主要靶点，如何成功保护上皮细胞，减少辐射引起的上皮细胞死亡，或者促进上皮细胞辐射后再生能力是研发治疗放射性肠损伤的关键点和方向，当CBP-P300抑制剂为SGC-CBP30、PF-CBP1 HCl、A-485或者CPI-637时，能够对肠道上皮损伤进行有效地预防或治疗，成功保护上皮细胞，减少辐射引起的上皮细胞死亡，并促进上皮细胞辐射后的再生能力，显著提高辐射后动物的存活率。此外，上述几种CBP-P300抑制剂均为小分子化合物，其制备、运输和储存成本低，不仅适于在突发核事故中的大规模应用，还能有效降低辐射引起的肠道损伤的治疗成本。
根据本发明的具体实施例，可以以肠道上皮细胞为靶点，充分利用肠道干细胞培养技术，在体外培养类器官水平上研究CBP-P300抑制剂SGC-CBP30、PF-CBP1 HCl、CPI-637、A-485的抗辐射效果。具体地，如图1所示，可以首先从小鼠分离小肠隐窝，种植于基质胶中加条件培养基，接种24小时后用x-ray(RAD-320X关机(PXI，美国)照射8Gy剂量，照射后24小时加入5种不同的CBP-P300抑制剂(SGC-CBP30 5μM、PF-CBP1 HCl 5μM、CPI-637 5μM、A-4851μM)。培养5天后观察治疗组与对照组类器官存活率及大小差异。然后进一步验证在体外有效的CBP-P300抑制剂的最佳浓度，随后在小鼠上体内验证其功效。
根据本发明的具体实施例，肠道损伤可以为放射性肠炎。目前，放射性肠炎一般采用对症治疗，仅能缓解患者症状，但并未有效改善肠黏膜损伤，临床尚缺乏有效防治放射性肠炎药物。而CBP-P300抑制剂能够对肠道上皮损伤进行有效的预防或治疗，减少辐射引起的上皮细胞死亡，并促进上皮细胞辐射后的再生能力。由此，本发明中通过将CBP-P300抑制剂用于制备用于预防或治疗辐射引起的肠道损伤的药物，可以有效降低由于辐射引发的各种肠道损伤的药物，可以有效降低由于辐射引发的各种肠道并发症以及肠道坏死的几率，进而提高辐射后动物的存活率。
根据本发明的具体实施例，药物的剂型可以为注射液、片剂、胶囊剂、口服颗粒、灌肠剂。由此，本发明用于预防和/或治疗放射引起的肠道损伤的药物能够被制备成任何便于给药的药物剂型。
根据本发明的具体实施例，用于预防和/或治疗放射引起的肠道损伤的药物可以进一步包含药学上可接受的赋形剂，赋形剂为选自粘合剂、填料、涂膜聚合物、增塑剂、助流剂、崩解剂和润滑剂的至少一种。由此，本发明用于预防或治疗放射引起的肠道损伤的药物能够被制备成任何便于给药的药物剂型。
根据本发明的第三个方面，本发明还提出了一种利用本发明上述实施例的用于预防和/或治疗放射引起的肠道损伤的药物组合物来治疗或预防放射引起的肠道损伤的方法。
由此，可以有效针对核辐射、治疗放射等引起的肠道损伤进行治疗，并且能够从根本上保护并治疗放射引起的肠道上皮损伤，进而成功保护上皮细胞，减少辐射引起的上皮细胞死亡，并促进上皮细胞辐射后的再生能力，显著提高动物的存活率。此外，本发明上述实施例的治疗或预防放射引起的肠道上皮损伤的方法还适于突发核事故中的大规模应用。
根据本发明的具体实施例，可以在动物受辐射后，对动物提供的药物组合物。由此，可以从根本上保护并治疗放射引起的肠道上皮损伤，进而成功保护上皮细胞，减少辐射引起的上皮细胞死亡，并促进上皮细胞辐射后的再生能力，显著提高动物的存活率。
具体的，本发明包括以下实施例：
实施例1
本实施例研究不同时间给药SGC-CBP30对X射线8Gy照射引起肠道损伤的保护效果。
试验步骤：从8-12周周龄C57BL小鼠分离小肠隐窝，种植于基质胶中加入条件培养基，接种24小时，取9组小肠类器官，并分别设为照前24小时给药组、照后立即给药组、照后24小时给药组及其各自相应的模型对照组和空白对照组(无照射)。采用X射线8Gy对除空白对照组外的各组小肠类器官进行照射，其中，模型对照组不给药，照前24小时给药组在照射前给药SGC-CBP30 5μM，照后立即给药组、照后24小时给药组分别于照后和照后24小时给药SGC-CBP30 5μM。药物作用时间都设为24小时，将上述各组分别用正常培养基培养5天后观察给药组(照前24小时给药组、照后立即给药组、照后24小时给药组)与其各自对照组(空白对照组、模型对照组)器官存活率，培养9天后，观察类器官的大小，及类器官的出芽数目。
结果：图2显示了照后24小时给药组及其空白对照组(无照射)和模型对照组在显微镜下的形貌图。图3显示了照前24小时给药组、照后立即给药组、照后24小时给药组的小肠类器官存活率。图4显示了照后24小时给药组及其模型对照组的存活类器官大小和出芽数目。其中，图3中，照射前24小时给药组存活率为18.07±1.38％，其模型对照组为6.78±3.35％，照射后立即给药组存活率为22.01±6.74％，其模型对照组为5.83±5.53％，照射后24小时给药组存活率为31.81±1.88％，其模型对照组存活率为5.21±2.45％。(Mean±SD)图4中，照后24小时给药组的存活类器官大小为4.74±1.59×104像素，模型对照组存活类器官大小为1.03±0.59×104像素，(以100×显微镜下面积表示；Mean±SD，p<0.0001)。照后24小时给药组的存活类器官出芽数目为7.59±3.80，模型对照组存活类器官出芽数目为1.50±1.14，(Mean±SD，p<0.0001)。
结论：照射前24小时给药组、照射后立即给药组和照射后24小时给药组的存活率均高于各自的模型对照组，由此说明SGC-CBP30在照射前24小时给药、照射后立即给药和照射后24小时给药均具有辐射保护作用，尤其照射后24小时给药的辐射保护效果明显。所以，通过上述几个给药时间点对比发现，发明人发现，照射后24小时给药为最佳给药时间。
另外，从图2可以看出，采用X射线照射后，小肠类器官损伤严重，照射后24小时给予SGC-CBP30处理的治疗组的小肠类器官损伤得到有效恢复。从图4可以看出，X射线8Gy照射24小时后，给予SGC-CBP30处理的治疗组对比对照组类器官损伤的修复情况明显更好。
实施例2
本实施例研究PF-CBP1 HCl对放射引起肠道损伤的保护效果。
试验步骤：从8-12周龄C57BL小鼠分离小肠隐窝，种植于基质胶中加入条件培养基，接种24小时取2组小肠类器官，并分别设为模型对照组、照后24小时给PF-CBP1 HCl组。采用x-ray(RAD-320X光机(PXI，美国)8Gy对模型对照组、照后24小时给PF-CBP1 HCl组小肠类器官进行照射，其中，模型对照组不给药，照后24小时给PF-CBP1 HCl组于照后24小时给PF-CBP1 HCl 5μM。将上述三组分别培养5天后观察给药组(照后24小时给PF-CBP1 HCl组)与模型对照组器官存活率差异，并培养9天后观察他们类器官大小和出芽数目差异。
结果：图5显示了模型对照组和照后24小时给药组在显微镜下的形貌图。图6显示了模型对照组、照后24小时给PF-CBP1 HCl组的小肠类器官存活率。图7显示了模型对照组、照后24小时给PF-CBP1 HCl组的小肠类器官的大小和出芽数目。
其中，X射线8Gy照射后，对照组和照射后24小时给予PF-CBP1 HCl 5μM处理的治疗组的在显微镜下的形貌如图5所示。培养5天后，照射后24小时给予PF-CBP1 HCl 5μM处理的治疗组与对照组类器官的存活率如图6所示，照射后24小时给予PF-CBP1 HCl 5μM处理的治疗组的存活率为18.00±1.21％，对照组的存活率为4.33±1.26％(Mean±SD，PF-CBP1 HCl对照，p<0.0001)。图7中，照后24小时给药组的存活类器官大小为3.50±1.77×104像素，模型对照组存活类器官大小为1.03±0.59×104像素，(以100×显微镜下面积表示；Mean±SD，p<0.0001)。照后24小时给药组的存活类器官出芽数目为1.90±1.82，模型对照组存活类器官出芽数目为0.76±1.04，(Mean±SD，p<0.0001)。
结论：从图5可以看出，采用X射线照射后，小肠类器官损伤严重，照射后24小时给予PF-CBP1 HCl处理的治疗组的小肠类器官损伤得到有效恢复。从图6可以看出，X射线8Gy照射24小时后，给予PF-CBP1 HCl处理的治疗组对比对照组类器官存活率明显升高。
从图7可以看出，X射线8Gy照射24小时后，给予PF-CBP1 HCl处理的治疗组对比对照组类器官的面积大，出芽数目多，说明给予PF-CBP1 HCl处理的治疗组的损伤修复情况明显更好。综上，说明辐射24小时后对小肠类器官给予以CBP-P300抑制剂PF-CBP1 HCl处理，对小鼠的小肠类器官损伤有治疗作用。
实施例3
本实施例研究CPI-637对放射引起肠道损伤的保护效果：
试验步骤：从8-12周龄C57BL小鼠分离小肠隐窝，种植于基质胶中加入条件培养基，接种24小时，取五组小肠类器官，并分别设为模型对照组、照后24小时给CPI-637(1μM)组、照后24小时给CPI-637(5μM)组、照后24小时给CPI-637(10μM)组和照后24小时给SGC-CBP30对照组。后用x-ray(RAD-320X光机PXI，美国)照射8Gy，照射后24小时加入不同浓度的CBP-P300抑制剂CPI-637(1μM、5μM、10μM)，并设SGC-CBP30对照组。培养5天后观察治疗组与对照组类器官存活率差异。
结果：图8显示了对照组和照后24小时给药组(CPI-637/5μM)在显微镜下的形貌图。图9显示了对照组、照射后24小时给CPI-637(1μM)组、照后24小时给CPI-637(5μM)组、照后24小时给CPI-637(10μM)组和照后24小时给SGC-CBP30对照组的小肠类器官的的存活率。
其中，培养5天后，对照组、照射后24小时给予CPI-637(1μM)组、照后24小时给CPI-637(5μM)组、照后24小时给CPI-637(10μM)组和照后24小时给SGC-CBP30对照组的小肠类器官的的存活率如图9所示，其存活率分别为3.64±3.85％(Mean±SD)，14.28±3.78％(Mean±SD)，31.58±2.089％(Mean±SD)，25.9±2.40％(Mean±SD)，26.67±5.75％(Mean±SD)，其中(CPI-637/1μM vs对照，p＜0.0001，CPI-637/5μM vs对照，p＜0.0001，CPI-637/10μM vs对照，p＜0.0001，SGC-CBP30/5μΜvs对照，p＜0.0001)。
结论：X射线8Gy照射24小时后，给予不同浓度CPI-637处理的治疗组都对比对照组类器官存活率明显升高，说明辐射24小时后对小肠类器官给予以CBP-P300抑制剂CPI-637处理，对小鼠的小肠类器官损伤有治疗作用，并且5μM的CPI-637处理的治疗组的放射损伤治疗效果最佳。
实施例4
本实施例研究A-485对放射引起肠道损伤的保护效果，具体如下：
试验步骤：从8-12周龄C57BL小鼠分离小肠隐窝，种植于基质胶中加入条件培养基，接种24小时，取五组小肠类器官，并分别设为模型对照组、照后24小时给A-485(1μM)组、照后24小时给A-485(5μM)组、照后24小时给A-485(10μM)组和照后24小时给SGC-CBP30对照组。后用x-ray(RAD-320X光机PXI，美国)照射8Gy，照射后24小时加入不同浓度的CBP-P300抑制剂A-485(1μM、5μM、10Μm)，并设SGC-CBP30对照组。培养5天后观察治疗组与对照组类器官存活率差异。
结果：图10显示了模型对照组和照后24小时给药组(A-485 1μM)在显微镜下的形貌图。图11显示了对照组、照射后24小时给A-485(1μM)组、照后24小时给A-485(5μM)组、照后24小时给A-485(10μM)组和照后24小时给SGC-CBP30对照组的小肠类器官的的存活率。
其中，培养5天后，对照组、照射后24小时给予A-485(1μM)组、照后24小时给A-485(5μM)组、照后24小时给A-485(10μM)组和照后24小时给SGC-CBP30对照组的小肠类器官的的存活率如图9所示，其存活率分别为3.64±3.86％(Mean±SD)，29.76±3.32％(Mean±SD)，18.56±2.28％(Mean±SD)，17.44±1.68％(Mean±SD)，28.41±5.47％(Mean±SD)，其中(A-485/1μM vs对照，p＜0.0001，A-485/5μM vs对照，p＜0.0001，A-485/10μM vs对照，p＜0.0001，SGC-CBP30/5μΜ vs对照，p＜0.0001)
结论：X射线8Gy照射24小时后，给予不同浓度A-485处理的治疗组都对比对照组类器官存活率明显升高，说明辐射24小时后对小肠类器官给予以CBP-P300抑制剂A-485处理，对小鼠的小肠类器官损伤有治疗作用，并且1μM的A-485处理的治疗组的放射损伤治疗效果最佳。
实施例5
本实施例研究SGC-CBP30对隐窝的促再生效果，具体如下：
试验步骤：8-12周龄C57BL/6小鼠12只，分别给予14Gy腹部x射线照射，照射后小鼠随机分为两组设对照组和治疗组，每组6只。治疗组在照射后24小时给予SGC-CBP30(50mg/Kg)腹腔注射，对照组给予相应溶媒对照溶剂腹腔注射。照射3.5天处死小鼠取小肠做病理切片HE染色，观察小肠横截面再生隐窝数量。
结果：图12显示了模型对照组和治疗组的辐射后3.5天小肠横截面在显微镜下的形貌对比图；图13显示了模型对照组和治疗组的辐射后3.5天再生隐窝数量对比。
其中，14Gy腹部X线照射3.5天后，对照组与治疗组的小肠横截面在显微镜下的形貌如图10所示，对照组与治疗组的小鼠隐窝数量图如图13所示，治疗组的小鼠隐窝数量为68.7±1.244，对照组的小鼠隐窝数量为15.39±1.13(Mean±SD，p<0.0001)。
从图12和图13可以得出以下结论：照射后24小时给予SGC-CBP30(5mg/Kg)处理后，小鼠的隐窝数量明显多于对比组，说明X射线照射后，给予CBP-P300抑制剂SGC-CBP30处理可以促进隐窝再生。
实施例6
本实施例研究SGC-CBP30对提高全身照射后小鼠的存活率效果，具体如下：
试验步骤：动物实验，8-12周龄C57BL/6小鼠31只，共同给予14Gy全身γ射线照射，照射后小鼠随机分为3组，对照组和骨髓移植对照组和骨髓移植加SGC-CBP30治疗组。照射后16小时随机挑选20只小鼠进行骨髓移植，另外11只设为对照组。照射后24小时给进行过骨髓移植的20只小鼠，随机分为骨髓移植对照组和SGC-CBP30治疗组。治疗组的小鼠给予SGC-CBP30(50mg/Kg)腹腔注射，对照组以及骨髓移植对照组都给予相应溶媒对照溶剂腹腔注射。给予所有小鼠半流质饮食，观察生存情况。
结果：图14显示了对照组、骨髓移植对照组和骨髓移植加SGC-CBP30治疗组(单次给药)辐射后小鼠存活率差异；其中，14Gy全身γ射线照射后各组的生存情况如图14所示，结果显示，未经骨髓移植的对照组小鼠11只都在5-8天内死亡；经过骨髓移植的对照组小鼠有7只在6-14天内死亡，存活3只；骨髓移植加SGC-CBP30治疗组的小鼠有3只在6-10天内死亡，存活7只。未经骨髓移植的对照组、骨髓移植对照组以及骨髓移植加SGC-CBP30治疗组的生存率分别为0.00％、24.00％、64.65％，p＜0.0001。
结论：小鼠经14Gyγ射线全身照射后，予以骨髓移植加SGC-CBP30治疗可以显著提高小鼠的存活率。
实施例7
本实施例研究SGC-CBP30对提高全腹部照射后小鼠的存活率效果，具体如下：
试验步骤：动物实验，8-12周龄C57BL/6小鼠14只，给予14Gy腹部X射线照射，照射后小鼠随机分为溶媒对照组和腹腔注射SGC-CBP30治疗组。照射后24小时给SGC-CBP30治疗组小鼠给予SGC-CBP30(50mg/Kg)腹腔注射，对照组给予相应溶媒对照溶剂腹腔注射。给予所有小鼠半流质饮食，观察生存情况。
结果：图15显示了对照组和SGC-CBP30治疗组(单次给药)辐射后小鼠存活率差异；其中，14Gy全腹部X射线照射后各组的生存情况如图15所示，结果显示，未经骨髓移植的对照组小鼠7只都在4-7天内死亡；SGC-CBP30治疗组的小鼠7只全部存活。对照组与SGC-CBP30治疗组的生存率分别为0.00％、100.00％，p＝0.0006。
结论：小鼠经14Gy X射线全腹部照射后，予以SGC-CBP30腹腔注册治疗可以显著提高小鼠的存活率。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.CBP-P300抑制剂的应用，为如下a1或a2：
a1：制备预防和/或治疗肠道损伤疾病的药物；
a2：预防和/或治疗肠道损伤疾病。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的活性成分包含CBP-P300抑制剂，所述CBP-P300抑制剂选自SGC-CBP30、PF-CBP1 HCl、CPI-637、A-485中的一种或者任意组合。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肠道损伤疾病为放射性肠炎和/或肠型急性放射病。
4.一种用于预防和/或治疗肠道损伤疾病的药物，其特征在于，所述药物的活性成分包含CBP-P300抑制剂。
5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于，所述CBP-P300抑制剂选自SGC-CBP30、PF-CBP1 HCl、CPI-637、A-485中的一种或者任意组合。
6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自粘合剂、填料、涂膜聚合物、增塑剂、助流剂、崩解剂和润滑剂中的一种或者任意组合。
7.一种治疗和/或预防放射引起的肠道损伤的方法，其特征在于，对动物提供权利要求4-7中的任一项所述的药物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在所述动物受辐射后，对所述动物提供所述的药物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在所述动物受辐射24h后，对所述动物提供所述的药物。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在所述动物受辐射后，提供40-60mg/Kg的药物。
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