RU2222343C2

RU2222343C2 - Нейроиммунофилины для селективной противолучевой защиты нейронов

Info

Publication number: RU2222343C2
Application number: RU2001111012/15A
Authority: RU
Inventors: Маркус КИП (US); Маркус КИП; Эскил ЭЛМЕР (SE); Эскил Элмер
Original assignee: МААС БАЙОЛЭБ, ЛЛСи
Priority date: 1998-09-23
Filing date: 1998-09-23
Publication date: 2004-01-27

Abstract

Изобретение относится с области медицины. Сущность изобретения составляет препарат и фармацевтические композиции для избирательной защиты нейронов и др. нервных клеток от ионизирующей радиации, вызывающей повреждение, независимо от источника радиационного повреждения. В качестве нейропротекторов используют циклоспорины, лиганды типа FK 506 и др. Технический результат - расширение арсенала протекторов от излучения, средства пригодны для нервных и др. клеток, за исключением клеток опухоли головного мозга. 5 с. и 11 з.п. ф-лы.

Description

Область техники
Изобретение относится к медицине, а именно к средству противолучевой защиты нейронов, содержащему нейроиммунофилины, и способу такой защиты.

Уровень техники
Нейроиммунофилиновые лиганды.

Циклоспорин и FK506 представляют собой нейроиммунофилиновые лиганды, то есть они специфически связываются с нейроиммунофилинами. Ранее эти иммунофилины называли, соответственно, по их связывающему лиганду, т.е. их определяли в качестве циклоспоринов и FK-связывающих белков. Так как действие циклоспорина и FK506 на иммунную систему является сильным и хорошо известно в клинической трансплантологии, циклоспорин и семейство FK-связывающих белков приобретают известность в качестве иммунофилинов. Когда было открыто, что нейроны в 20 раз более богаты иммунофилинами, чем иммунные клетки, их стали называть нейроиммунофилинами. Кроме того, было осознано, что нейроиммунофилиновые лиганды защищают нейроны.

Однако никогда не предполагалось и не было установлено, что разное распределение нейроиммунофилинов могло бы быть использовано для повышения безопасности и увеличения эффективности при лучевой терапии мозга или облученных участков или прохождения излучения через мозг. Ключевым явилось осознание того, что нейроны весьма богаты нейроиммунофилинами и что глия или поддерживающие клетки мозга содержат мало или не содержат нейроиммунофилиновых белков.

"Нейроиммунофилиновые лиганды" означают здесь всевозможные соединения, которые связываются с данными нейроиммунофилинами. Нейроиммунофилиновые лиганды включают, но не ограничены, иммунодепрессанты циклоспорин А, циклоспорины, FK506, все их иммуносупрессорные и неиммуносупрессорные аналоги, производные и варианты, а также низкомолекулярные иммунофилиновые лиганды, разработанные компаниями Guilford Phannaceuticals Inc. и Vertex Pharmaceuticals Inc. и описанные в других патентных заявках. Лекарственное средство или лекарственные средства для лечения характеризуются как лекарство, включающее в качестве его активных ингредиентов не менее чем один нейроиммунофилиновый лиганд, и может содержать смесь из двух или больше подобных или разных нейроиммунофилиновых лигандов. Ниже рассматриваются три основных класса нейроиммунофилиновых лигандов, включающих циклоспорины, FK506 и небольшие FK-связывающие белковые нейроиммунофилиновые лиганды ("FKBP-нейроиммунофилиновые лиганды") от Guilford Pharmaceuticals Inc. и Vertex Pharmaceuticals Inc.

Циклоспорин А и его производные.

Известно, что циклоспорин А представляет собой иммунодепрессантное лекарственное средство. Вышеупомянутое лекарственное средство было уже описано в патенте США 4117118 и ряде других патентов, которые относятся к его получению, составу и иммуносупрессивным свойствам.

Циклоспорин А является продуктом гриба Tolypocladium Inflatum Gams. Он представляет собой молекулу циклической полиаминокислоты, состоящей 11 аминокислот. Одна из этих аминокислот уникальна для циклоспорина А, β-гидроксиаминокислота, называемая бутенилметилтреонин (MeBmt). Ее молекулярная масса равна 1202, а химический состав - C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂.

Эта молекула очень липофильна и поэтому практически нерастворима в воде. Биодоступность после приема через рот колеблется между 8 и 60%, в зависимости, частично, от поступления желчи. Это лекарственное средство всасывается, главным образом, в тонком кишечнике. До 58% данного лекарственного средства переносится эритроцитами крови, приблизительно 10-20% остается в лейкоцитах, а 3% связано с белками плазмы. В плазме циклоспорин А связан с липопротеином высокой плотности, с липопротеинами низкой плотности, с липопротеинами очень низкой плотности и небольшая часть с альбумином. Очень небольшая часть его находится в плазме в свободном состоянии.

Данное лекарственное средство подвергается интенсивному метаболизму, в основном, в печени через систему цитохрома Р450. Существует, по меньшей мере, 30 известных метаболитов циклоспорина А с различными химическими модификациями, в виде гидроксилированных, деметилированных, окисленных и эпоксидных соединений. Существует ряд вариантов циклоспорина А, отличающихся, к примеру, одной аминокислотой, которые обладают сходными фармакологическими свойствами. В обычных условиях циклоспорин А и его метаболиты не проходят через гематоэнцефалический барьер. При отравлении их переносчика гликопротеина-р или разрушении гематоэнцефалического барьера циклоспорин А способен проникать через последний и входить в контакт с нейронами. Некоторые аналоги циклоспорина А способны легко проникать через гематоэнцефалический барьер. Некоторые аналоги циклоспорина не являются иммунодепрессантами. Существует подгруппа аналогов циклоспорина, которые легко проникают через гематоэнцефалический барьер и в то же время не являются иммунодепрессантами.

Это полное семейство циклоспоринов, все производные, варианты, аминокислотные варианты, метаболиты, включая вариации моно-, ди- и тригидроксилатов, N-деметилатов, альдегидов, карбоксилатов, конъюгатов, сульфатов, глюкуронидов, внутримолекулярных циклизаций и без циклической структуры, а также короткие пептиды и аминокислоты и их производные и соли с иммуносупрессивными свойствами или без них и способные проникать через гематоэнцефалический барьер или нет при дальнейшем изложении именуются в качестве циклоспоринов. При дальнейшем изложении циклоспорины именуются в качестве "нейроиммунофилинового лиганда или лигандов" на основании их аффинности и связывания с группой нейроиммунофилинов, называемых циклофилинами.

В настоящем изобретении описаны также лекарственные средства семейства циклоспоринов и всех известных солей, вариантов, аминокислотных вариантов, производных, метаболитов и их солей и производных для использования в терапии нижеперечисленных состояний, а также применения таких лечебных средств для лечения таких состояний. Они включают циклоспорин А, циклоспорин С, циклоспорин D, циклоспорин G. Кроме того, они включают все продукты гриба Tolypocladium Inflatum Gams. Несколько известных метаболитов циклоспорина А включают: (в соответствии с номенклатурой Hawk's Cay) AM1, AM9, AM1c, AM4N, AM19, AM1c9, AM1c4N9, AM1A4N, AM1Ac, AM1AL, AM11d, AM69, AM4N9, AM14N, AM14N9, AM4N69, AM99N, дигидро-CsA, дигидро-CsC, дигидро-CsD, дигидро-CsG, M17, AM1c-GLC, сульфатный конъюгат циклоспорина, BH11a, BH15a, В, G, Е и (с некоторым перекрыванием с вышеприведенной номенклатурой Hawk'z в соответствии с номенклатурой Maurer's) M1, М2, М3, М4, М5, М6, М7, М8, М9, М10, М11, М12, М13, М14, М15, М16, М17, М18, М19, М20, М21, М22, М23, М24, М25, М26, MUNDF1 и МеВМТ. Ряд метаболитов циклоспорина G включают GM1, GM9, GM4N, GM1c, GM1c9 и GM19. Модифицированные циклоспорины включают С-9 модифицированные аминокислотные аналоги, модифицированные 8-аминокислотные аналоги, модифицированные в положении 6 аналоги, содержащие остаток MeAla или остаток MeAbu, и SDZ 209-313, SDZ-205549, SDZ-033-243, SDZ IMM 125 и SDZ-PSC-833.

FK506 и его производные.

FK506 представляет собой макролидное соединение, известное и описанное в Европейской Патентной Публикации 0184162 и в других документах. Известные макролидные соединения включают FR-900506, FR-900520, FR-900523 и FR-900525, выделенные из микроорганизмов рода Streptomyces, подобного Streptomyces tsukubensis #9993, и родственные им соединения. Производные включают аскомицин (С21-этил-FK506), С18-ОН-аскомицин, 9-дезоксо-31-о-деметилFК506, 31-о-деметилFК506, С32-индолил-аскомицин, А-119435, L-683590, L-658818 и L-688617. Было отмечено, что эти соединения пригодны для лечения отторжения при трансплантации, аутоиммунных заболеваниях, а в патенте США 5648351 отмечена их пригодность для предотвращения или лечения церебральной ишемической болезни. FK506 и его производные макролидные соединения и соли с иммуносупрессивными свойствами и без них именуются в дальнейшем в качестве FKs. FKs, именуемые в дальнейшем "нейроимунофилиновым лигандом или лигандами", по их сродству и связыванию с группой нейроиммунофилинов, в частности FKBP12 или иные FKBPs, названы FK-связывающими белками.

Guilford и Vertex открыли ряд небольших молекул, которые легко проникают в мозг и проявляют нейротрофическое и нейропротекторное действие благодаря их способности связываться в качестве лигандов с FKBP 12 и FKBPs, по которым имеются ряд патентов, включая патенты США 5780484 и 5617547. Однако в них не заявлено о защите от повреждения ионизирующей радиацией. Кроме того, в них не заявлено, что использование этих небольших молекул нейроиммунофилиновых лигандов типа FKBP требует усовершенствования современных методик лечения ионизирующей радиацией или защиты при облучении ионизирующей радиацией. Небольшие молекулы нейроиммунофилиновых лигандов типа FKBP, именуются в дальнейшем в качестве "нейроиммунофилинового лиганда или лигандов" на основании их сродства и связывания с группой нейроиммунофилинов, в частности FKBP12, или иных FKBPs, называемых FK-связывающими белками.

Сейчас в процессе разработки находятся небольшие молекулы, которые легко проникают в мозг и которые обладают нейтрофическими и нейропротекторными свойствами благодаря их способности связываться с нейроиммунофилиновым циклофилином. Не было заявлено о том, что использование этих небольших молекул нейроиммунофилиновых лигандов типа циклофилина требует усовершенствования современных методик лечения ионизирующей радиацией или от ионизирующей радиации. Нейроиммунофилиновые лиганды типа циклофилина в дальнейшем именуются в качестве "нейроиммунофилинового лиганда или лигандов" на основании их сродства и связывания с группой нейроиммунофилинов, называемых циклофилинами.

Доза ионизирующей радиации вызывает повреждение и гибель клеток главным образом из-за ионизованной воды или кислорода в токсическом гидроксиле, кислорода и/или иных видов свободных радикалов. В последующем эти радикалы повреждают или убивают данную клетку из-за их высокой реактивности против клеточных белков, мембран и ДНК. Кроме того, указанные свободные радикалы сами по себе могут индуцировать проницаемость в митохондриях, которая делает клетки неспособными создавать АТФ для осуществления их нормальных функций и вызывает высвобождение митохондриальных ферментов из митохондрий, которые активируют ядерное деление, и другие ферменты, которые вызывают апоптоз, или программируемую клеточную смерть.

Циклоспорины, но не FK506 и не нейроиммунофилиновые лиганды типа FKBP, блокируют образование данной митохондриальной проницаемости и, таким образом, блокируют апоптоз. Это делает циклоспорины наиболее вероятными самыми эффективными нейроиммунофилиновыми лигандами, хотя смесь с одним или несколькими другими лигандами может проявлять синергическое действие.

Радиационная терапия.

Ниже дается описание области техники по радиационному лечению злокачественных опухолей и других состояний. Никогда прежде не предполагалось, что радиационная терапия могла бы быть усовершенствована путем использования селективного лекарственного средства, защищающего нейроны. Никогда прежде не предполагалось, что введение лекарственного средства из класса нейроиммунофилиновых лигандов должно избирательно улучшать резистентность нормальных нейронов, которые богаты нейроммунофилином в мозге, спинном мозге и периферических нервах, к токсическому действию ионизирующей радиации, в сравнении со всеми другими типами клеток, которые бедны нейроиммунофилином. Никогда прежде не было понимания того, что первичные злокачественные опухоли головного мозга возникают из глиальных клеток, скудных на нейроиммунофилин (глиомы), или астроцитов (астроцитомы), или олигодендроцитов (олигодендроглиомы) и, следовательно, не должны быть защищены от токсического действия ионизирующей радиации, тогда как обычные (нормальные) нейроны, богатые нейроиммунофилином, должны быть защищены от ионизирующей радиации благодаря нейроиммунофилиновому лиганду. Следовательно, пациент, который систематически лечится радиозащитным нейроиммунофилиновым лигандом, будет получать избирательную и улучшенную защиту нейронов, совершенствуя, таким образом, классическую радиационную терапию неочевидным и новым способом.

Ионизирущая радиация часто используется в области медицины для лечения заболеваний. Первичные опухоли головного мозга зачастую лечат с помощью радиотерапии, а облучение источником рентгеновских лучей с широкой зоной охвата, таким как линейный ускоритель в течение более чем однодневного или многодневного курсов, обычно более восьми недель, охватывает большую часть или весь головной мозг. Иногда радиация представлена гамма-излучением или пучком протонов и пучком частиц. Данная радиация замедляет рост опухоли головного мозга, но также убивает и нормальные нейроны. Иногда в кистозные опухоли мозга имплантируют радиоактивные жидкости. Иногда радиоактивные гранулы имплантируются на время или на постоянной основе.

Метастазирующие опухоли легких, молочной железы, толстой кишки, кожи и других органов часто переходят в мозг. В голове существуют опухоли, которые примыкают к мозгу, например опухоли гипофиза, менингиомы и краниофарингиомы. Существуют радиочувствительные сосудистые образования в мозге. Существуют болезни мозга, которые способствуют частичному или полному повреждению малых структур мозга, включая болезнь Паркинсона, эпилепсию, навязчивое компульсивное заболевание и невралгию тройничного нерва, в которые радиация проникает через здоровый мозг. Эти опухоли и состояния часто лечат либо с помощью радиотерапии как описано выше, либо с помощью радиохирургии. Радиохирургия использует либо гамма-излучение, либо рентгеновские лучи, обычно назначаемые в виде точно локализованной высокой дозы в течение одного курса, несмотря на радиацию, проходящую через нормальный мозг и мимо структуры-мишени.

Опухоли организма, например злокачественные опухоли сквамозной клетки, гортани, легких, молочной железы, почек или простаты, часто лечат радиацией от линейного ускорителя или имплантацией радиоактивных гранул (зерен). Зоны радиации, лечащие эти злокачественные опухоли, иногда захватывают нейронные структуры головного мозга, спинного мозга или периферических нервов.

Помимо лечебной терапии, использующей радиацию, существуют примеры немедицинского применения радиации. Они включают случайное облучение или переоблучение радиоактивными веществами и сверхтерапевтическое облучение при использовании медицинского аппарата для облучения. Временами случается непреднамеренное рентгеновское облучение плода беременных пациенток и тем самым облучение его развивающейся нервной системы.

Профессиональные или случайные ситуации радиационного воздействия, такие как утечка радиации из реактора, является причиной облучения мозга, а также тела во время сна.

Сущность изобретения.

Существуют побочные эффекты радиации. Она является причиной гибели нормальных нейронов, вызывает тошноту и рвоту, летаргию, долговременное снижение познавательных способностей, снижение интеллекта, потерю эндокринного статуса, радиационный некроз и потерю функции, дисфункцию спинного мозга и некроз с развивающимся параличом. Обеспокоенность, вызываемая этими побочными эффектами, заставляет снижать дозы радиации, которые могут быть назначены онкологами, уменьшать курсы лечения или учащать повторяемость больше, чем было бы возможно при назначении более высоких доз. Кроме того, нервная система детей более восприимчива к действию радиации. Радиация вызывает у них задержку умственного развития. Если бы нейроны были защищены, эти побочные эффекты можно было бы уменьшить или предотвратить у основного большинства пациентов с излечиваемыми злокачественными опухолями или более эффективно излечивать злокачественные опухоли.

Существует потребность в лечении, которое защищает нормальные нейроны от радиации, в то время как живые опухолевые клетки сохраняют к ней чувствительность. Лечение пациента радиацией с помощью нейроиммунофилиновых лигандов было бы существенным усовершенствованием нынешнего радиационного лечения. Получение возможности назначать такое соединение пациентам имеет промышленное значение (пригодность).

Одновременная реализация трех факторов обеспечивает неочевидный и новый изобретательский уровень. Нейроиммунофилиновые лиганды на фоне радиационной терапии пациентов избирательно защищают нормальные нейроны, исключая опухолевые клетки, и в частности мозговые опухолевые клетки, что улучшает радиационную терапию, поскольку (1) нейроны боле богаты нейроиммунофилинами, чем любая иная ткань (особенно в сравнении со злокачественной опухолью мозга или другими злокачественными клетками), (2) лекарственные средства класса нейроиммунофилиновых лигандов, особенно циклоспорин и FK506, защищают клетки, содержащие нейроиммунофилины, от свободных радикалов, и (3) ионизирующая радиация убивает клетки в результате образования свободных радикалов. Это также ведет к неочевидности изобретения, поскольку пациенты, подвергаемые немедицинскому токсическому облучению всего организма, могут лучше выживать или выживать дольше, если их нейроны были избирательно защищены в сравнении с незащищенными.

Лекарство и его введение.

Введение лечебного средства может осуществляться любым подходящим путем, включая пероральный, подъязычный, защечный, назальный, ингаляционный, парентеральный (включая внутрибрюшинный, внутриорганный, подкожный, чрезкожный, внутримышечный, внутрисуставной, венозный (центральная, печеночная или периферическая), лимфатический, кардиальный, артериальный, включая избирательный или сверхизбирательный церебральный артериальный доступ, ретроградную перфузию через церебральную венозную систему с помощью катетера в паренхиму мозга или мозговые желудочки), прямым воздействием или под давлением в мозг или спинномозговую ткань или через них, или в жидкость любого из цереброспинальных желудочков, инъекционный в субарахноидальное пространство, пространство мозговой цистерны, в субдуральное или эпидуральное пространство, через мозговые цистерны или путем поясничной пункции, внутри- или периокулярной инсталляцией, включая использование инъекционного пути вокруг глаза, вблизи глазного яблока, его структур и наслоений, а также через емкости тонкого кишечника, пищеварительного тракта, прямой кишки, влагалища, мочеиспускательного канала или мочевого пузыря. Также для in utero и перинатальной индикации инъецируют в материнскую сосудистую сеть, через или в материнские органы, в эмбрион, плод, новорожденного, а также смежные ткани и пространства, такие как амниотический мешок, пупочный канатик, пупочные артерии или вены и в плаценту, с парентеральным осуществлением предпочтительного пути. Предпочтительный путь может меняться в зависимости от состояния пациента.

Настоящее изобретение включает введение лечебного средства любым способом с целенаправленным разрывом мозговой или спинальной паренхимы или разрушением гематоэнцефалического барьера механически, термально, криогенно, химически, токсически, с помощью рецепторного ингибитора или стимулятора митоза или роста, интоксикацией р-гликопротеинового переносчика, способом ингибирования или насыщения, осмотически, изменением заряда, радиацией, фотоном, электрически или иной энергией или способом.

Настоящее изобретение включает все способы введения лечебных средств наряду со всеми способами открытия, шунтирования или разрушения гематоэнцефалического барьера в сочетании, одновременно или последовательно для приведения в контакт лечебного средства с нервными тканями с целью оказать влияние на нейрозащиту от облучения.

Настоящее изобретение включает возможность выбора во времени и порядок доставки лечебных средств, которые включают долечебный и послелечебный периоды, а также одновременно с лечением.

Когда представляется возможным ввести лечебное средство в чистом виде, предпочтительно, чтобы оно было представлено в рамках лекарственного средства фармацевтического справочника. Рецептурное лекарственное средство настоящего изобретения включает, по меньшей мере, вышеуказанное лечебное средство, вводимое вместе с одним или несколькими подходящими носителями и, может быть, с другими фармацевтическими лечебными средствами. Эти носители должны быть подходящими в том отношении, что они должны сосуществовать с другими веществами рецептурного лекарственного средства и не причинять вреда пациенту. Данное лечебное средство, объединенное с другими обычными в данной области подходящими веществами, которые описаны в настоящем абзаце, представлено здесь в виде рецептурного лекарственного средства.

Данное рецептурное лекарственное средство включает лекарственное средство, пригодное для введения определенным путем, включая пероральный, подъязычный, защечный, назальный, ингаляционный, парентеральный (включая внутрибрюшинный, внутриорганный, подкожный, чрезкожный, внутримышечный, внутрисуставной, венозный (центральная, печеночная или периферическая), лимфатический, кардиальный, артериальный, включая избирательный или сверхизбирательный церебральный артериальный доступ, ретроградной перфузии через церебральную венозную систему с помощью катетера в паренхиму мозга или мозговые желудочки), прямым воздействием или под давлением в мозг или спинномозговую ткань или через них или в жидкость любого из цереброспинальных желудочков, инъекционный в субарахноидальное пространство, пространство мозговой цистерны, в субдуральное или эпидуральное пространство, через мозговые цистерны или путем поясничной пункции, внутри- или периокулярной инстилляцией, включая применение инъекции вокруг глаза, вблизи глазного яблока, его структур и наслоений, а также через емкости тонкого кишечника, пищеварительного тракта, прямой кишки, влагалища, мочеиспускательного канала или мочевого пузыря. Также для in utero и перинатальной индикации инъецируют в материнскую сосудистую сеть, через или в материнские органы, включая матку, шейку матки и влагалище, а также в эмбрион, плод, новорожденного и в смежные ткани и пространства, такие как амниотический мешок, пупочный канатик, пупочные артерии или вены и в плаценту, с парентеральным осуществлением предпочтительного пути.

Рецептурное лекарственное средство может быть распределено и сделано доступным для удобства в виде однократных доз, например в виде капсул или ампул, содержащих лечебное средство настоящего изобретения, и может быть произведено и распределено любыми способами, известными в фармацевтической области. Помимо этого рецептурное лекарственное средство может также содержать иные используемые в данной области вещества. Рецептурное лекарственное средство может, например, иметь вид суспензии, раствора или эмульсии в липидном, неводном или водном разбавителях, растворителях, растворяющих веществах, эмульгаторах, сиропах, гранулах или порошках, или их смесей. Рецептурное лекарственное средство может также содержать красящие вещества, консерванты, ароматизаторы, вкусовые добавки и подсластители. Кроме лечебного агента рецептурное лекарственное средство может также содержать иные фармацевтические активные средства. Производство и распределение рецептурного лекарственного средства осуществляется с помощью методик, известных в данной области техники, как, например, равномерное и однородное перемешивание лечебного средства с жидкостями или тонко размолотыми твердыми веществами или с теми и другими и затем при необходимости создание рецептурного лекарственного средства в виде однократных доз. Отдельная доза, доля и контейнер, состоящий из рецептурного лекарственного средства, будет, по большей части, приспособлены благодаря форме или упаковке для медицинского введения и распределения для этой цели.

Рецептурное лекарственное средство, подходящее для перорального введения, может быть произведено и распределено в виде индивидуальных дозированных изделий, таких как капсулы, пилюли, таблетки, драже, растворимые порошки, крахмальные облатки, содержащие каждая известную дозу лечебного агента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в сиропе, эликсиры в виде липида, водной жидкости или неводной жидкости; или в виде прямой эмульсии, или в виде обратной эмульсии.

Таблетки могут быть произведены и распределены путем прессования или формования из лечебного средства, возможно с одним или несколькими фармацевтически активными соединениями. Прессованные таблетки могут быть произведены и распределены посредством сжатия на станке, обычном для данной области техники, известного количества лечебного средства в диспергированном виде, таком как порошок или гранулы, возможно смешанном с другими веществами, включающими связывающие вещества, увлажнители, инертные разбавители, консерванты и диспергирующие вещества. Сформованные таблетки могут быть произведены и распределены на станке, обычном для данной области техники, путем смешивания известного количества лечебного средства, дополненного фармацевтически активными соединениями и другими добавками, увлажненными жидким разбавителем. Таблетки могут быть облицованы оболочкой или покрытием, веществами, включающими защитный матрикс, который может содержать контрастные вещества или подсластители, и могут быть составлены так, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение, или высвобождение в определенной области пищеварительной системы. Капсулы могут быть произведены и распределены путем помещения известного количества лечебного агента, дополненного фармацевтически активными соединениями и добавками, в состоящей из двух частей или запаянной капсуле из желатина или иного водорастворимого вещества. Лечебное средство может быть также произведено и распределено в виде рецептурного лекарственного средства в микрокапсулированной, микросомной, мицеллярной или микроэмульсионной форме.

Рецептурное лекарственное средство, содержащее лечебное средство, пригодное для парентерального введения, может быть произведено и распределено в виде водных или неводных стерильных инъекционных растворов, в виде других фармацевтически активных соединений, добавок, включающих антиоксиданты, бактериостатические факторы и растворенные вещества, и сахара, такие как маннит, чтобы придать рецептурному лекарственному средству изотоничность, гипотоничность или гипертоничность в зависимости от крови реципиента; а также в виде водных или неводных стерильных суспензий, которые могут включать суспендеры и сгустители. Рецептурное лекарственное средство может быть произведено и распределено в контейнеры для однократной дозы или в мультидозовые контейнеры, такие как запаянные стеклянные или пластиковые ампулы, пробирки, бутылочки и флаконы, в жидком и сухом виде, требующем лишь непосредственно перед использованием добавления стерильной жидкости, например воды, физиологического раствора или раствора декстрозы. Растворы и суспензии, приготовленные для немедленного приема в виде инъекции, могут быть получены из порошков и таблеток из разряда вышеописанных.

Рецептурное лекарственное средство, содержащее лечебное средство, пригодное для введения в головной мозг и связанные с ним структуры, в спинной мозг и связанные с ним структуры, в вентрикулярную систему и пространство, занимаемое цереброспинальной жидкостью, может быть произведено и распределено в виде водных или неводных стерильных инъекционных растворов, других фармацевтически активных соединений, добавок, включающих антиоксиданты, бактериостатические факторы и растворенные вещества, и сахара, такие как маннит, чтобы придать рецептурному лекарственному средству изотоничность, гипотоничность или гипертоничность в зависимости от крови реципиента; а также в виде водных или неводных стерильных суспензий, которые могут включать суспендеры и сгустители. Рецептурное лекарственное средство может быть произведено и распределено в контейнеры для однократной дозы или в мультидозовые контейнеры, такие как запаянные стеклянные или пластиковые ампулы, пробирки, бутылочки и флаконы, в жидком и сухом виде, требующем лишь непосредственно перед использованием добавления стерильной жидкости, например воды, физиологического раствора или раствора декстрозы. Растворы и суспензии, приготовленные для немедленного приема в виде инъекции, могут быть получены из порошков и таблеток из разряда вышеописанных.

Требуемая стандартная доза рецептурного лекарственного средства представляет собой дозу вводимого лечебного средства, содержащую ежедневную дозу или лечебную дозу ионизирующей радиации или соответствующую часть его. Стандартная доза, представленная в настоящем изобретении, может также включать более сложные системы, как, например, двухцилиндровые шприцы, шприцы с последовательными отсеками, один из которых может содержать лечебное средство, а другой - любой из разбавителей или носителей, или вещества для вскрытия гематоэнцефалического барьера. Указанные вещества, находящиеся в шприцах должны высвобождаться последовательно или в виде смеси, или в виде сочетания из двух после приведения в действие поршня шприца. Такие системы известны в данной области техники.

Рецептурное лекарственное средство обычно содержит от 0,1 до 90% лечебного агента от веса общей композиции. Для улучшения нейрорадиопротекции могут назначаться его количества от 0,0001 до 200 мг/кг или предпочтительно 0,001-50 мг/кг от веса тела на день для парентерального введения и 0,001-150 мг/кг, предпочтительно 0,01-60 мг/кг от веса тела на день для введения в тонкий кишечник. Тем не менее, при необходимости можно изменить дозировку в зависимости от состояния, веса тела и индивидуальной реакции пациента на лечение, вида рецептурного лекарственного средства, в которое введен лечебный агент, и режима осуществления его введения, а также стадии патологического процесса или в зависимости от интервала введения. Иногда бывает достаточно использовать меньше, чем установленная минимальная доза, хотя в других случаях она должна превосходить верхний предел для получения терапевтических результатов.

Настоящее изобретение описывает использование лечебного средства в условиях, раскрываемых в данной заявке. Таким образом, настоящее изобретение включает также рекламирование, этикетирование, упаковывание, информационные сведения, вкладки, описание изделия, рекламные материалы, письменное извещение, включая письма, инструкцию по использованию, брошюры, журналы и книги, а также другие средства связи, включая разговорные сообщения, факс, телефон, фотографию, радио, видео, телевидение, фильм, Интернет, почтовую или компьютерную связь, и предложения по клиническим испытаниям, а также протоколы исследований клинических испытаний, использующих лечебное средство по его избирательной защите нейронов от ионизирующей радиации.

Примеры:
Примеры 1-14 демонстрируют типичные ситуации, в которых могла бы использоваться нейрорадиозащита.

Примеры 15-27 демонстрируют возможное приготовление препаратов нейроиммунофилинового лиганда для его введения в качестве нейрорадиопротекторного лекарственного средства.

Пример 1
Пациент имеет первичную опухоль мозга, такую как астроцитома, олигодендроглиома или эпендимома, и является кандидатом для клинической радиотерапии, радиохирургии или брахитерапии. За четыре часа до лечения облучением пациенту инъецируют нейроиммунофилиновый лиганд в вену, артерию, капсульный мешок (посредством поясничной пункции) или с помощью вентрикулярного катетера. Затем пациенту проводят курс лечения клиническим облучением. Так как нейроиммунофилины концентрируются в нейронах, но не в глиальных новообразованиях, указанное лекарственное средство концентрируется в нейронах, но не в новообразовании. По сравнению с пациентом, не получающим лечения, при данной дозе облучения у облученного больного гибнет меньшая часть нейронов по сравнению с новообразованием, повышая безопасность более высоких доз радиации, которые убивают новообразование, и снижая потерю нейронов.

Пример 2
Пациента с первичной опухолью мозга, такой как астроцитома, анапластическая астроцитома или глиобластома, неоднократно подвергали рентгенотерапии мозга в течение ежедневного лечения на протяжении двух месяцев. Зона облучения была широкой и включала большие здоровые области мозга в дополнение к здоровым нейронам, примыкающим к новообразованию. На протяжении радиационной терапии, чтобы защитить нейроны мозга от радиационного повреждения или позволить назначить большие дозы облучения, чем допускается, пациенту давали ряд доз нейроиммунофилинового лиганда. Это снижает побочные эффекты в виде спада познавательных способностей, набухания мозга, тошноты, головных болей и радиационного некроза. Это повышает шансы на благоприятный исход лечения и контролирует рост опухоли.

Пример 3
Пациент с гипофизарной опухолью проходит курс радиотерапии или радиохирургии. Часть области облучения включает зрительный перекрест, зрительный нерв и зрительный тракт. Чтобы защитить зрительный перекрест, нерв и пучок нейронов от радиационного повреждения, а данного пациента от потери зрения или слепоты, этому пациенту перед каждым курсом облучения дают дозу нейроиммунофилинового лиганда.

Пример 4
Пациент с краниофарингиомой проходит курс радиотерапии или радиохирургии. Часть области облучения включает гипоталамус мозга. Чтобы защитить нейроны гипоталамуса от радиационного повреждения, этому пациенту перед каждым курсом облучения дают дозу нейроиммунофилинового лиганда. Это снижает побочные эффекты в виде эндокринных аномалий или недостаточности, диабета insipidus, задержки умственного развития или спада умственных способностей и радиационного некроза.

Пример 5
Ребенок или подросток с медуллобластомой мозга нуждается в облучении целого мозга, включая передний мозг, средний мозг, мозжечок, ствол мозга и спинной мозг. Чтобы защитить все нейроны в этих местах, ребенку или подростку перед каждым курсом облучения дают дозу нейроиммунофилинового лиганда. Это снижает обычные побочные эффекты в виде задержки умственного развития, спада функций и умственных способностей, эндокринных аномалий и радиационного некроза. Это позволяет осуществлять лечение в раннем возрасте, чем в отсутствие нейрорадиопротекции. Это позволяет применять более высокие дозы облучения, чем в отсутствие нейрорадиопротекции.

Пример 6
Пациент с одной или несколькими метастазирующими опухолями в легких, молочной железе или другим первичным раком мозга подвергают действию гамма-скальпеля, пучка частиц или действию частиц линейного ускорителя для стереотаксической радиохирургии, с использованием полей гамма-частиц, пучка частиц или рентгеновского излучения, включая нейроны нормального мозга. Чтобы защитить нейроны нормального мозга на пути радиации, пациенту дают дозу нейроиммунофилинового лиганда. Это снижает побочные эффекты в виде радиационного некроза и спада умственных способностей.

Пример 7
Пациента с новобразованием в легком подвергали радиотерапии. Часть радиационного поля захватывает спинной мозг. Чтобы защитить нейроны спинного мозга от повреждения "фоновой" радиацией, пациенту перед каждым курсом облучения дают дозу нейроиммунофилинового лиганда.

Пример 8
Пациента с раком почки подвергали радиотерапии почки. Часть радиационного поля захватывает тонкую и толстую кишку. Чтобы защитить нейроны вегетативной нервной системы указанных кишок от повреждения "фоновой" радиацией, пациенту перед каждым облучением дают дозу нейроиммунофилинового лиганда.

Пример 9
Пациента с раком предстательной железы подвергали радиотерапии или брахитерапии предстательной железы радиоактивными имплантатами. Часть радиационного поля включает пудендальные нервы, контролирующие чувствительность полового члена, эрекцию и эякуляцию. Чтобы защитить нервы, относящиеся к половому члену, проходящие по соседству с предстательной железой, от повреждения "фоновой" радиацией, пациенту дают дозу или дозы нейроиммунофилинового лиганда. Это уменьшает риск импотенции.

Пример 10
Пациента со злокачественной опухолью молочной железы подвергали радиационной терапии. Чтобы защитить нервы плечевого сплетения, которые иннервируют мышцы и кожу плеча, от повреждения "фоновой" радиацией, пациенту перед каждым облучением дают дозу нейроиммунофилинового лиганда. Это уменьшает побочный эффект потери нейродвигательной функции данного плеча.

Пример 11
Персонал завода по переработке урана подвергается радиации. Чтобы защитить нейроны людей, подвергаемых облучению, им назначают внутривенно дозу циклоспорина А и/или FK506. Это уменьшает радиоактивное поражение и повышает вероятность выживания.

Пример 12
Пациент по роду занятий или по месту нахождения с высокой вероятностью подвергается радиации или точно получил облучение всего тела. Этому пациенту вводят или он сам вводит дозу нейроиммунофилинового лиганда, чтобы защитить все нейроны его или ее тела, и повышает вероятность выживания.

Пример 13
Пациент находится на земной орбите или совершает полет в космическом пространстве и подвергается воздействию космического излучения. Данному пациенту назначают дозу или дозы нейроиммунофилинового лиганда, чтобы защитить все нейроны его или ее тела, и повышают вероятность выживания.

Пример 14
Пациентка беременна и ее плод подвергается облучению. Чтобы снизить повреждение радиацией нейронов развивающегося плода и его мозга, уменьшить повреждение мозга, задержку умственного развития выживающего ребенка, назначают дозу нейроиммунофилинового лиганда.

Пример 15
Инъецируемое стерильное концентрированное рецептурное лекарственное средство содержит на 1 мл, мг:
Циклоспорин А - 100
Сорокаградусный спирт - 280
Полиоксиэтилированное касторовое масло - 600
Данное рецептурное лекарственное средство стерилизуют нагреванием или радиацией, а затем помещают в запаиваемый контейнер, например стеклянный, в дозах от 1 до 5 мл.

1 мл инъецируемого стерильного концентрата рецептурного лекарственного средства разбавляют в 20 мл физиологического раствора так, чтобы его можно было бы ввести путем вливания или инъекции в артерию, вену, головной мозг или в пространство со спинной или цереброспинальной жидкостью.

Пример 16
Стерильное инъецируемое концентрированное рецептурное лекарственное средство содержит на 1 мл, мг:
Циклоспорин А - 200
Твин 80 - 800
Данное рецептурное лекарственное средство стерилизуют нагреванием или радиацией и затем помещают в запаиваемый контейнер, например стеклянный, в дозах от 1 до 5 мл.

1 мл инъецируемого стерильного концентрата рецептурного лекарственного средства разбавляют в 10 мл физиологического раствора так, чтобы его можно было бы вводить путем вливания или инъекции в артерию, вену, головной мозг, в пространство со спинной или цереброспинальной жидкостью.

Пример 17
Капсулированное рецептурное лекарственное средство, мг:
Циклоспорин А - 200
Окись железа - 1
Двуокись титана - 3
Этанол - 100
Кукурузное масло - 415
Желатин - 280
Лабрафил - 300
Андисорб - 105
Глицерин 85% - 3
Одно- или двухсекционную капсулу получают путем помещения данного рецептурного лекарственного средства в одно- или двухсекционную желатиновую капсулу.

Пример 18
Жидкое пероральное рецептурное лекарственное средство содержит в 1 мл, мг:
Циклоспорин А - 200
Этанол - 100
Кукурузное масло - 430
Лабрафил - 200
Пример 19
Инъецируемый стерильный концентрат рецептурного лекарственного средства содержит на 1 мл, мг:
Безводный FK506 - 5
Полиоксил 60 гидрогенизированное касторовое масло - 200
Обезвоженный спирт USP, 80% - об./об.

Данное рецептурное лекарственное средство стерилизовали нагреванием или радиацией, а затем помещали в запаиваемый контейнер, например стеклянный, в дозах от 1 до 5 мл.

1 мл инъецируемого стерильного концентрата рецептурного лекарственного средства разбавляли в 10 мл физиологического раствора так, чтобы его можно было бы вводить путем вливания или путем инъекции в артерию, вену, головной мозг, в пространство со спинной или цереброспинальной жидкостью.

Пример 20
Капсулированное рецептурное лекарственное средство, мг:
Безводный FK506 - 5
Лактоза - 100
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 100
Натрий croscarmellose - 10
Стеарат магния - 10
Одно- или двухсекционную капсулу получают путем помещения данного рецептурного лекарственного средства в одно- или двухсекционную желатиновую капсулу.

Пример 21
Инъецируемый стерильный концентрат рецептурного лекарственного средства содержит на 1 мл, мг:
Низкомолекулярный нейроиммунофилиновый лиганд типа FKBP - 5
Полиоксил 60 гидрогенизированное касторовое масло - 200
Обезвоженный спирт USP, 80% - об./об.

Пример 22
Капсулированное рецептурное лекарственное средство, мг:
Низкомолекулярный нейроиммунофилиновый лиганд типа FKBP - 5
Лактоза - 100
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 100
Натрий croscarmellose - 10
Стеарат магния - 10
Одно- или двухсекционную капсулу получают путем помещения данного рецептурного лекарственного средства в одно- или двухсекционную желатиновую капсулу.

Пример 23
Инъецируемый стерильный концентрат рецептурного лекарственного средства содержит на 1 мл, мг:
Циклоспорин А - 200
Безводный FK506 - 5
Низкомолекулярный нейроиммунофилиновый лиганд типа FKBP - 5
Твин 80 - об./об.

Данное рецептурное лекарственное средство стерилизуют нагреванием или радиацией и затем помещают в запаиваемый контейнер, например стеклянный, в дозах от 1 до 5 мл.

Пример 24
Инъецируемый стерильный концентрат рецептурного лекарственного средства содержит на 1 мл, мг:
Низкомолекулярный нейроиммунофилиновый лиганд типа циклофилина - 5
Полиоксил 60 гидрогенизированное касторовое масло - 200
Обезвоженный спирт USP, 80% - об./об.

Пример 25
Капсулированное рецептурное лекарственное средство, мг:
Низкомолекулярный нейроиммунофилиновый лиганд типа циклофилина - 5
Лактоза - 100
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 100
Натрий croscarmelosse - 10
Стеарат магния - 10
Одно- или двухсекционную капсулу получают путем помещения данного рецептурного лекарственного средства в одно- или двухсекционную желатиновую капсулу.

Пример 26
Инъецируемый стерильный концентрат рецептурного лекарственного средства содержит на 1 мл, мг:
Циклоспорин А - 200
Безводный FK506 - 5
Низкомолекулярный нейроиммунофилиновый лиганд типа FKBP - 5
Низкомолекулярный нейроиммунофилиновый лиганд типа циклофилина - 5
Твин 80 - об./об.

Пример 27
Капсулированное рецептурное лекарственное средство, мг:
Циклоспорин А - 200
Безводный FK506 - 5
Низкомолекулярный нейроиммунофилиновый лиганд типа FKBP - 5
Низкомолекулярный нейроиммунофилиновый лиганд типа циклофилина - 5
Окись железа Е172 - 1
Двуокись титана - 3
Этанол - 100
Кукурузное масло - 415
Желатин - 280
Лабрафил - 300
Андисорб - 105
Глицерин 85% - 3
Одно- или двухсекционную капсулу получают путем помещения данного рецептурного лекарственного средства в одно- или двухсекционную желатиновую капсулу.

Claims

1. Способ избирательного уменьшения повреждений или гибели животных и/или нейронов, а также богатых нейроиммунофилином нейронов центральной, периферической и автономной нервной систем, от ионизирующего облучения при сохранении повреждения глии, с обедненным содержанием нейроиммунофилина, опухолевых клеток, производящих глию, опухолевых клеток, производящих аномальные нейроны, опухолей, не относящихся к головному мозгу и не относящихся к нейронам ткани организма, включающий следующие стадии: a) приготовление дозы химического соединения, которое выбрано из группы, состоящей из нейроиммунофилиновых лигандов, при этом указанная доза находится в интервале от эффективного количества до менее чем 1 г/кг веса тела млекопитающего; b) введение указанной дозы млекопитающему перед облучением, одновременно с облучением или после ионизирующего облучения млекопитающего, причем указанную дозу начинают вводить в день радиоактивного облучения, но не позднее одной недели после него.

2. Способ избирательной радиозащиты нейронов млекопитающего, которое облучается, включающий a) введение указанному млекопитающему фармацевтической композиции в количестве, которое является достаточным, чтобы защитить нейроны от излучения, причем указанная фармацевтическая композиция включает нейрорадиопротекторную дозу нейроиммунофилинового лиганда; b) воздействие различными дозами излучения на указанное млекопитающее; c) повторение стадий а) и b) так, чтобы млекопитающее получало, наряду с излучением, растянутым во времени, одновременно несколько доз указанной фармацевтической композиции.

3. Улучшенный способ лечения ионизирующей радиацией пациента с заболеванием или состоянием, требующим лечения ионизирующей радиацией, использующий избирательный нейронный протектор от ионизирующей радиации, причем указанное усовершенствование включает лечение пациента эффективным количеством нейроиммунофилинового лиганда в качестве избирательного нейронного протектора от ионизирующей радиации.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором указанная ионизирующая радиация включает излучение, которое выбрано из группы, состоящей из альфа-, бета-, рентгеновского, гамма-, космического излучений, быстрых нейтронов, протонного и пучка частиц.

5. Способ по любому из пп.1-3, в котором указанное воздействие ионизирующей радиацией является терапевтическим или нетерапевтическим от медицинского, промышленного, природного, искусственного или ядерного источника.

6. Способ по любому из пп.1-3, в котором указанный нейроиммунофилиновый лиганд вводится способом, который выбран из группы, состоящей из внутривенной инъекции, внутриартериальной инъекции, парентеральной инъекции, внутрипаренхиматозной инъекции непосредственно или в смежные с ними области, в головной мозг, злокачественную опухоль, спинной мозг или в пространство с цереброспинальной жидкостью, или путем использования в пищеварительной, респираторной, мочеполовой системах или кожу или путем объединения этих путей так, чтобы он (лиганд) приходил в контакт с нейронами.

7. Способ по любому из пп.1-3, в котором указанный нейроиммунофилиновый лиганд выбран из группы, состоящей из циклоспорина А, циклоспоринов, и функциональных производных, функциональных метаболитов, функциональных вариантов, или его солей.

8. Способ по любому из пп.1-3, в котором указанный нейроиммунофилиновый лиганд представляет собой FK506 или его функциональные производные, функциональные метаболиты, функциональные варианты или соли.

9. Способ по любому из пп.1-3, в котором указанный нейроиммунофилиновый лиганд является низкомолекулярным нейроиммунофилиновым лнгандом типа FKBP или его функциональным производным, функциональным метаболитом, функциональным вариантом или солью.

10. Способ по любому из пп.1-3, в котором указанный нейроиммунофилиновый лиганд представляет собой низкомолекулярный нейроиммунофилиновый лиганд типа циклофилина или его функциональное производное, функциональный метаболит, функциональный вариант или соль.

11. Способ по любому из пп.1-3, в котором указанный нейроиммунофилиновый лиганд представляет собой смесь циклоспорина А, циклоспоринов, FK506, низкомолекулярных нейроиммунофилиновых лигандов типа FKBP, или нейроиммунофилиновых лигандов типа циклофилина, или их функциональных производных, функциональных метаболитов, функциональных вариантов или солей.

12. Способ по любому из пп.1-3, в котором указанное млекопитающее представляет собой ракового пациента с первичной опухолью головного мозга, состоящей из глиальных опухолевых клеток глиального происхождения с обедненным нейроиммунофилином, перемежающихся или окруженных нейронами, богатыми нейроиммунофилином, которые располагаются в зоне или на пути ионизирующей радиации.

13. Способ по любому из пп.1-3, в котором указанное млекопитающее представляет собой ракового больного с метастазной опухолью головного мозга, состоящей из злокачественных клеток, бедных нейроиммунофилином, перемежающихся или окруженных нейронами, богатыми нейроиммунофилином, которые находятся в зоне или на пути ионизирующей радиации.

14. Способ по любому из пп.1-3, в котором указанное млекопитающее представляет собой пациента, пораженного ионизирующей радиацией во время лечения, вблизи нейронов, богатых нейроиммунофилином, которые находятся в зоне ионизирующей радиации или на ее пути.

15. Применение эффективного количества защищающего нейроны циклоспорина А, или соединения из класса циклоспоринов, или FK506, или соединения из класса FK506, или низкомолекулярных лигандов типа циклофилина, или его функциональных производных или функциональных метаболитов в качестве протектора для лечения нейронов человека и его других тканей, подвергнутых действию ионизирующей радиации.

16. Средство, содержащее упаковочный материал, в который помещен фармацевтический препарат, который является терапевтически эффективным для уменьшения или предотвращения избирательного повреждающего или гибельного действия ионизирующей радиации на нейроны при назначении ее терапевтически эффективного количества, причем указанный фармацевтический препарат содержит нейроиммунофилиновый лиганд, который выбран из группы, содержащей циклоспорин А, соединение из класса циклоспоринов, FK506, соединение класса FK506, малые молекулы типа FKBP, нейроиммунофилиновые лиганды типа циклофилина, или их функциональные производные, функциональные метаболита, функциональные варианты или их соли, или сочетание их, в отдельности или в смеси с разбавителями, или с добавками, причем указанный упаковочный материал включает этикетку, которая свидетельствует, что данный фармацевтический препарат может использоваться для уменьшения или предотвращения избирательного повреждения нейронов, обусловленного ионизирующей радиацией.