CN1312148C - 用于治疗中枢神经系统疾病的异色满化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R1至R12、-W-V-、-X-Y-、p和n具有权利要求1中定义的含义，以及涉及它们的制备方法和作为药物的用途。

Description

用于治疗中枢神经系统疾病的异色满化合物
本发明涉及新的化合物，它们的制备方法及作为药物的用途。
某些异色满化合物可用作抗精神病药，并可用于治疗中枢神经系统疾病，这些可见述于WO 95/18118和WO 97/02259。
本发明的化合物为具有以下通式结构的化合物，及其药学上可接受的盐：
其中
R1为以下基团中的任一种：
-CN、-CONR13R14、-SO2NR13R14、-(CH2)t-R21、
-R21为以下基团中的任一种：
Figure C0282812000081
其中R13、R14、R22和R23各自为氢或C1-6烷基，或R13和R14与它们所连接的氮原子结合在一起形成吗啉、吡咯烷基或哌啶基环，任选被一个或两个C1-6烷基取代；
R13和R24各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、羟基、氰基、卤基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-6酰氨基、C1-6烷硫基、苯基或苯氧基；
A为O或S；
t为0、1或2；
r为0、1、2或3；
v为0、1或2；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤基；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自为氢或C1-6烷基；
R9、R10、R11和R12各自为氢、C1-6烷基或-(CH2)q-OR20，其中R20为C1-6烷基；
n为1或2；
p为0，1或2；
q为1或2；
Figure C0282812000091
为以下基团中的任一种：
Figure C0282812000092
R25为氢或C1-6烷基；
-X-Y-为
或
其中Z为以下基团中的任一种：
Figure C0282812000101
其中-T-为-CH2-、-O-、-S-、-C(O)-或-CH＝CH-，m和s各自为0或1，
R15、R16和R19各自为氢、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、C1-C6酰氨基或C1-C6烷硫基；并且
R17和R18各自为氢或C1-6烷基；
Q为氢、卤基、腈、羧基-C1-6烷基、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；条件是：
a)当-T-为-CH2-、-O-、-S-或-C(O)-，则(m+s)为1或2，并且
b)当Z为i)a、(ii)a、(iii)a、(iv)、(v)a、(vi)、(vii)、(viii)a、(x)a、(xi)a、(xii)a、(x)b、(Xi)b或(xiii)，则R1为-(CH2)t-R21。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐可用作药物。具体地讲，本发明的化合物及其药学上可接受的盐可用于治疗中枢神经系统疾病。
因此，本发明还包括式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物的中枢神经系统疾病的药物中的用途。本发明还包括治疗患有中枢神经系统疾病或易患中枢神经系统疾病的动物，包括人的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在上式(I)中，C1-6烷基可为支化或非支化，包括如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，并优选为甲基或乙基，尤其是甲基。C1-6烷氧基为通过氧原子与环相连的烷基，优选为甲氧基或乙氧基，尤其是甲氧基。卤基为氟基、氯基或溴基，尤其是氟基。(C1-C6)烷硫基为与硫原子连接的烷基，其中所述烷基如上定义。(C1-C6)烷硫基包括如甲硫基或乙硫基。C1-C6酰氨基为与酰氨基连接的烷基，其中所述烷基如上定义，并优选为式RIV-NH-CO-，其中RIV为C1-C5烷基。C1-C6酰氨基包括如乙酰氨基。
本发明的具体实施方案包括以下各组式(I)的化合物，其中：
1.R1为-CONR13R14且Z独立选自(xxi)、(xxi)、(xxiv)或(xxv)；
2.Z为(xxi)，T为-CH2-且(m+s)为1；
3.Z为(xxi)，T为-O-，m为1且s为1；
4.Z为(xxi)，T为-S-，m为1且s为1；
5.Z为(xxi)，T为-CH＝CH-且m和s均为0；
6.Z为(xxi)，T为-C(O)-且m和s均为0；
7.R3至R8各自为C1-6烷基；
8.n为1或2，优选n为2；
9.n为1；
10.p为1；
11.p为2；
12.R13和R14各自为氢；或
13.R9、R10、R11和R12中的一个为C1-6烷基，优选甲基或乙基，且R9、R10、R11或R12中剩余的各为氢。
当n为2，应理解在重复单元中R3和R4的值可不同。
在本发明的一个具体的实施方案中，R1为-(CH2)t-R21。
在本发明另一个具体实施方案中，Z为(xxi)、(xxii)、(xxiii)、(xxiv)或(xxv)。
在本发明再一个具体实施方案中，R1为-(CH2)t-R21和Z为(xxi)、(xxii)、(xxiii)或(xxv)。
上式(I)的任一组化合物可与其它组结合，以构成本发明的其它具体实施方案。
在一个优选的实施方案中，R1为CONR13R14且Z为(xxi)。在所述实施方案中：
-当-T-为-O-，优选m为1且s为1；
-当-T-为-S-，优选m为1且s为1；
-当-T-为-CH2-，(m+s)优选为1；
-当-T-为-C(O)-，(m+s)优选为1；和
-当-T-为-CH＝CH-，(m+s)优选为0。
在另一个优选的实施方案中，R1为-(CH2)t-R21且Z为(xxi)、(i)a和(xii)a中的任一种，尤其是(xxi)或(i)a。
在一组优选的本发明的式(I)化合物中，R1为-CONR13R14。更优选R1为-CONR13R14，其中R13和R14各自为氢或C1-6烷基，尤其是氢。
在另一组优选的本发明的式(I)化合物中，R1为-(CH2)t-R21，更优选R1为-(CH2)t-R21，其中t为0或1。在基团-(CH2)t-R21中，-R21可为以上定义的任意值，并且：
R13优选为氢或C1-C6烷基，尤其是氢；
R14优选为氢或C1-C6烷基，尤其是氢；
R24优选为氢或C1-C6烷基，尤其是氢；或甲基；
R22优选为氢或C1-C6烷基，尤其是氢；或甲基；
优选的本发明的式(I)中R1为-(CH2)t-R21的化合物包括：
a)-R21为
Figure C0282812000131
t为1且R14和R13各自为氢；
b)-R21为
t为0且R14和R13各自为氢；
c)-R21为
Figure C0282812000133
t为1且R13和R22各自为氢；
d)-R21为
t为1，R13为H且R22为甲基；
e)-R21为
Figure C0282812000142
t为1，R13为H且R22为甲基；
f)-R21为
t为1且v为0；
g)-R21为
t为1且r为1；
h)-R21为
Figure C0282812000145
t为0，R22为H且v为0；
i)-R21为
Figure C0282812000151
t为0，v为1且A为S；
j)-R21为
Figure C0282812000152
t为0，v为1且A为O；
k)-R21为
Figure C0282812000153
t为0和r为1；
1)-R21为
Figure C0282812000154
t为0且r为0；
m)-R21为
t为0且R24为H；
n)-R21为
Figure C0282812000162
t为1且R24为H；
o)-R21为
t为1且R24为H；
p)-R21为
Figure C0282812000164
且t为0；
q)-R21为
t为0且v为0；
r)-R21为
t为0且R24为H；
s)-R21为
t为0且R24为H；
t)-R21为
Figure C0282812000173
t为0且R24为H；
u)-R21为
Figure C0282812000174
t为0且v为0；
v)-R21为
t为0、v为0且R22为甲基；
w)-R21为
t为0且R24为氢。
在本发明的化合物中，R2优选为氢或C1-6烷基，尤其是氢。
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自优选为氢。
当R11和R12中的一个或每一个为C1-C6烷基或-(CH2)q-OR20，R9和R10均优选为氢。
当R9和R10中的一个或每一个为C1-C6烷基或-(CH2)q-OR20，R11和R12均优选为氢。
在一个优选的实施方案中，R9、R10、R11和R12各自为氢。在另一个优选的实施方案中，R11和R12中的一个为甲基而另一个为氢，且R9和R10均为氢。
在本发明的化合物中，p优选为1或2。
在本发明的一个优选的实施方案中，
为 。在所述实施方案中，优选R25为氢。
在本发明的另一个优选的实施方案中，-X-Y-为
Figure C0282812000184
在另一个优选的实施方案中，-X-Y-为
在所述本发明中，Q优选为氢并更优选R9、R10、R11和R12为氢。
在另一个优选的实施方案中，Z为(xxi)、Z为(xxii)、Z为(xxiii)、Z为(xxiv)，Z为(xxv)、Z为(i)a或Z为(xii)a。特别优选的化合物为其中Z为(xxi)、Z为(i)a或Z为(xii)a的那些化合物。当Z为(i)a，优选R15和R16中的一个为-CN，而另一个为氢。当Z为(xii)a，优选R15和R16中的一个为-F或-CN，而另一个为氢且R19为氢。
当Z为(xxi)，优选m+s为1或2。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1为-(CH2)t-R21且Z为(xii)a，其中优选R15和R16中的一个为-F或-CN，而另一个为氢，并优选R19为氢。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1为-(CH2)t-R21且Z为(xxi)，其中-T-优选为-CH2-和(m+s)优选为1。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1为-(CH2)t-R21和Z为(i)a，其中优选R15和R16中的一个为-CN，而另一个为氢。
此处各任何优选的基团可与任何其它优选的基团或多个基团结合在一起构成其它优选的化合物。
优选的本发明式(I)化合物包括下式的化合物：
其中R1、R2、R5至R10和Z具有上式I中所定义的值，前提条件与式I的相同；特别优选的式(I″)化合物包括其中各基团如下定义的各组化合物：其中R5至R8为氢；或其中R2为氢；或其中R1为-CONR13R14，其中优选R13和R14为氢；或其中Z为(xxi)，其中优选-T-为-CH2-和(m+s)为1；或其中R9、R10、R11和R12中的一个为C1-6烷基，优选甲基或乙基，并且R9、R10、R11和R12中剩余的各自为氢。
特别优选的本发明化合物包括上式(I”)的化合物，其中R5至R8为氢，R2为氢，R1为-CONR13R14，其中优选R13和R14为氢，Z为(xxi)，其中优选-T-为-CH2-和(m+s)为1并且R9、R10、R11和R12中的一个为C1-6烷基，优选甲基或乙基，并且R9、R10、R11和R12中剩余的各自为氢；
Figure C0282812000201
其中R1、R2、R5至R10和Z具有上式I中所定义的值，前提条件与式I的相同；特别优选的式(I)化合物包括其中各基团如下定义的各组化合物：其中R5至R8为氢；或其中R2为氢；或其中R1为-CONR13R14，其中优选R13和R14为氢；或其中Z为(xxi)，其中优选-T-为-CH2-和(m+s)为1；或其中R9、R10、R11和R12中的一个为C1-6烷基，优选甲基或乙基，并且R9、R10、R11和R12中剩余的各自为氢。
特别优选的本发明化合物包括其中各基团如下定义的上式(I)化合物：其中R5至R8为氢，R2为氢，R1为-CONR13R14，其中优选R13和R14为氢，Z为(xxi)，其中优选-T-为-CH2-和(m+s)为1且R9、R10、R11和R12中的一个为C1-6烷基，优选甲基或乙基，并且R9、R10、R11和R12中剩余的各自为氢；和
Figure C0282812000211
其中R1、R2、R5至R10、Q和Z具有上式I中所定义的值，前提条件与式I的相同；特别优选的式(Iiv)化合物包括其中各基团如下定义的各组化合物：其中R5至R8为氢；或其中R2为氢；或其中Q为氢；或其中R9、R10、R11和R12中的一个为C1-6烷基，优选甲基或乙基，并且R9、R10、R11和R12中剩余的各自为氢。
特别优选的本发明化合物包括其中各基团如下定义的上式(Iiv)化合物：其中R5至R8为氢，R2为氢，Q为氢并且R9、R10、R11和R12中的一个为C1-6烷基，优选甲基或乙基，并且R9、R10、R11和R12中剩余的各自为氢。
特别优选的本发明化合物具有式(I′)的结构：
其中
R13和R14各自为H或C1-C6烷基，优选氢；
R5、R6、R7和R8各自为H或C1-C6烷基，优选氢；
R11和R12中的一个或两个为C1-C6烷基，优选甲基或乙基，特别优选甲基；优选R11和R12中的一个为C1-C6烷基，优选甲基或乙基，特别是甲基，而另一个为氢；
R9和R10各自为氢，C1-C6烷基，优选甲基或氢，特别是氢。-X-为-CH-或-N-，尤其是-N-；
T为-CH2-、-O-、-S-、-C(O)-或-CH＝CH-，尤其是-CH2-，条件是当T为-CH2-、-O-、-S-或-C(O)-时，m+s为1或2，并且m和s各自为0或1；尤其是，当T为-CH2-时，m+s为1。
特别优选的本发明的实施方案包括选自以下的式(I)化合物：
(1)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺、
(2)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-氢-5-苊基)-2-乙基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺、
(3)(1S)-1-{2-[(2S)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-乙基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺、
(4)(1S)-1-{2-[4-(1，2-二氢-5-苊基)-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺、
(5)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺、
(6)(1S)-1-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-6-基)哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺、
(7)(1S)-1-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1H，3H-萘并[1，8-cd]噻喃-6-基)哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺、
(8)(1S)-1-{2-[4-(1，2-二氢-5-苊基)-1-哌啶基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺、
(9)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺、
(10)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺、
(11)1-{2-[4-(1，2-二氢-5-苊基)-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基]乙基}-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺、
(12)1-({2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲胺、
(13)1-({2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基甲酰胺、
(14)N-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基]乙酰胺、
(15)N-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基]甲磺酰胺、
(16)5-[(3R)-3-甲基-4-(2-{(1S)-6-[(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基}乙基)哌嗪基]-2-萘甲腈、
(17)3-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基-1，3-唑烷-2-酮、
(18)3-[(3R)-3-甲基-4-(2-{(1S)-6-[(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙基)-哌嗪基]-1-苯并噻吩-6-甲腈、
(19)1-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基]-2-吡咯烷酮、
(20)3-[(3R)-3-甲基-4-(2-{(1S)-6-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基}乙基)哌嗪基]-1-苯并噻吩-6-甲腈、
(21)(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-1-{2-[(1S)-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-2-甲基哌嗪、
(22)3-((3R)-4-{2-[(1S)-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-3-甲基-哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈、
(23)3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(1H-比唑-1-基甲基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈、
(24)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-胺、
(25)3-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-1，3-唑烷-2-酮、
(26)3-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-1，3-唑烷-2-酮、
(27)3-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-1，3-唑烷-2-酮、
(28)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-吡咯烷酮、
(29)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-吡咯烷酮、
(30)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-比咯烷酮、
(31)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-吖丁啶酮、
(32)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二-氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-吖丁啶酮、
(33)2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-1-{2-[(1S)-6-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-2-甲基哌嗪、
(34)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-咪唑烷酮、
(35)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-咪唑烷酮、
(36)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-3-甲基-2-咪唑烷酮、
(37)3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(4-硫代吗啉基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈、
(38)3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(4-吗啉基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈、
(39)(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基-1-{2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪、
(40)3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈、
(41)(2R)]-(1，2-二氢-5-苊基)-1-{2-[(1S)-6-(1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-2-甲基哌嗪、
(42)3-((3R)-4-{2-[(1S)-6-(1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-3-甲基哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈、
(43)(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基-1-{2-[(1S)-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪、
(44)(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基-1-{2-[(1S)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并比喃-1-基]乙基}哌嗪、
(45)3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈、
(46)3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈、
(47)(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基-1-{2-[(1S)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪、
(48)3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈、
(49)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2(1H)-吡啶酮，和
(50)3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈，
及其药学上可接受的盐。
特别优选的式(I)化合物为(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺及其药学上可接受的盐。
如上所述，当然可以制备本发明化合物的各种盐，这些盐包括在本发明范围内。酸加成盐优选是与合适的酸形成的药学上可接受的、非毒性盐，如那些与无机酸或有机酸形成的盐，其中无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸；有机酸如有机羧酸，如乙醇酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、O-乙酰氧基苯甲酸，或有机磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、萘-2-磺酸或双乙磺酸。富马酸盐是最优选的盐。
除了所述药学上可接受的盐，其它盐包括在本发明范围中。它们可作为纯化化合物、制备化合物或制备其它如药学上可接受的酸加成盐过程中的中间体，或可用于鉴定、表征或纯化。
应理解本发明化合物可含有一个或多个不对称碳原子，因而可以异构体形式存在。通常制得的化合物为外消旋混合物，但如果需要，可通过常规技术分离得到单独的异构体。这些外消旋混合物和单独的光学异构体构成本发明的部分，所述化合物以外消旋体形式或以对映异构体纯形式使用。
优选的本发明化合物具有下式的结构：
Figure C0282812000271
其中
-X-Y-、R1至R12、n和p具有上式I中定义的值，并且-W-为-CH2-、-O-或-S-，前提条件与上式I中的相同。
式Ia的化合物可含有多个不对称碳。例如当R11和R12基不同时，可形成其它不同的异构体，如式(Ib)和(Ic)的化合物：
Figure C0282812000272
其中-X-Y-、R1至R12、n和p的所有值与上式I中的定义相同，并且-W-为-CH2-、-O-或-S-，前提条件与上式I中的相同。所述异构体也构成本发明的一个方面。
上式(Ib)的化合物中，按照在J.March(第四版，第4章，第109页)中规定的Cahn-Ingold-Prelog次序规则，优选基团R11优先于R12，由此使得R11和R12所连接的碳为R构型。特别优选的化合物是在式(Ib)中R9、R10和R12为氢并且R11为C1-6烷基的那些化合物。
同理，当式Ia的化合物中R9和R10不同时，同样存在异构体，如式(Id)和(Ie)的化合物：
Figure C0282812000281
其中-X-Y-、R1至R12、n和p的所有值与上式I中的定义相同，并且-W-为-CH2-、-O-或-S-，前提条件与上式I中的相同。所述异构体也构成本发明的一个方面。
上式(Id)的化合物中，按照在J.March(第四版，第4章，第109页)中规定的Cahn-Ingold-Prelog次序规则，优选基团R9优先于R10，由此使得R9和R10所连接的碳为R构型。特别优选的化合物是在式(Id)中R9为C1-6烷基并且R10、R11和R12为氢的那些化合物。
上面详述的优选的立体化字也可应用于(I′)、(I″)、(I)和(Iiv)的本发明化合物中。
本发明的化合物可通过使式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应得到：
Figure C0282812000282
其中L为离去基团，
Figure C0282812000291
其中所述取代基具有上式(I)中所定义的值。
所述反应优选在碱如碳酸钾存在下，在有机溶剂如极性非质子溶剂(如乙腈)中，在20℃至100℃下进行。合适的离去基团的实例有甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、氯离子、溴离子和碘离子，尤其是溴离子和碘离子。
式(III)的中间体化合物可使用文献中公知的标准方法(如在March，Advanced Organic Chemistry，第四版，第353和354页中描述的方法)，由例如下式的相应醇制得：
Figure C0282812000292
式(IV)的化合物可通过本领域各种众所周知的方法制得。取代的3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚，氟取代的-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚和(3R)-6-氟-3-(3-吡咯烷基)-1H-吲哚可使用在欧洲专利申请EP-A0897921以及WO专利申请WO 99/58525和WO 00/02341中描述的方法制备。取代和非取代的4-(1-萘基)-1，2，3，6-四氢吡啶和4-(1-萘基)哌啶可使用USA专利5,472,966、5,250,544和5,292,711中描述的方法制备。取代和非取代的1-(1-萘基)哌嗪可使用在USA专利5,166,156中描述的方法制备。(2R，4S)-2-甲基-4-(2-萘基)哌啶使用在Med.Chem.Res.(1997)，7(4)，207-218中提及的方法制备。取代和非取代的4-(1-苯并吡喃-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶和4-(1-苯并吡喃-3-基)哌啶使用在EP-A 0466585或日本专利JP 2000086603中描述的方法制备。6-氟-3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1，2-苯并异唑可按照USA专利US3,678,062的方法制备。取代和非取代的6-氟-1-3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲唑可按照EP-A 0135781中描述的方法制备。4-(噻吩并[3，2-b]吡咯-6-基)-1，2，3，6-四氢吡啶可参照Heterocycl.Commun，(1999)，5(4)305-310的方法制备。取代和非取代的4-(1-苯并噻吩-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶和4-(4-氟-1-苯并吡喃-7-基)-1，2，3，6-四氢-吡啶可按照在WO 00/00198中描述的方法制备。甲磺酸6-取代的2-[3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯可按照在WO 95/18118中描述的方法制备。5-甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚可由TocrisCookson得到。3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-吲哚可使用在J.Med.Chem.1993，36(15)，2242和J.Med.Chem，36(9)1194中描述的方法制备。
其中R10为-CH2-OR20和X-Y-为 的式(IV)化合物可按照以下合成方案制备：
在上述方案中，氮原子可按照Greene和Wuts的ProtectingGroups in Organic Synthesis(第三版，John Wiley & Sons)中描述的方法，用合适的保护基如N-叔丁氧基羰基(BOC)或任何其它合适的基团保护，接着将所述酸部分还原为醇，将所述醇烷基化并再将所述氮原子脱保护。
随后使未保护的哌啶与式Z-Liii的化合物在钯催化剂如乙酸钯，BINAP((R)-2，2’-双(二苯基膦)-1，1′-联萘)，和碱如碳酸铯存在下反应。
所述氮基团可在碱如例如氢氧化钠存在下，在有机溶剂如乙醇中，与二碳酸二叔丁酯反应，从而被BOC保护基保护。
所述还原反应优选在还原剂如硼烷二甲硫醚存在下，在有机溶剂如THF中，在0℃至室温下进行。
烷基化反应优选在有机溶剂如DMF中，在碱如氢化钠和烷基化试剂如碘代甲烷(对于其中R20为甲基的化合物而言)进行。
式(V)中R7和R8为氢的化合物可例如由具有下式结构的适当的酯制备：
其中R为C1-6烷基。这种酯可在合适的有机溶剂如四氢呋喃(THF)中被还原剂如硼氢化锂或氢化铝锂还原。
式(V)中R1为-CONR13R14的化合物可由具有下式结构的合适的卤代醇制备：
Figure C0282812000322
其中R′为卤基，如氯基、溴基或碘基。这种醇使用与上述相同的条件制备。随后，如在Greene和Wuts的Protecting Groups inOrganic Synthesis(第三版，John Wiley & Sons)中描述的方法，用合适的保护基保护所述醇。优选的保护基为甲硅烷氧基保护基，如叔丁基二甲基甲硅烷基。
随后所述卤素通过形成相应的羧基并接着与式HNR13R14的适当胺缩合，转化为相应的酰胺(-CONR13R14)。所述羧基通过在合适的有机溶剂如THF中，使中间体有机锂反应剂与二氧化碳反应形成。随后与式HNR13R14的适当胺的缩合在偶联剂如羰基二咪唑(CDI)存在下，在合适的溶剂如二烷中进行。
类似地，可通过上述有机锂反应剂与异氰酸三甲基甲硅烷基酯反应，将所述卤素通过一步反应而转化为相应的酰氨基。
或者，所述卤素可通过以下步骤转化为相应的酰氨基：首先在钯催化剂(如三(二亚苄基丙酮)合二钯)和膦配体(如三叔丁基膦)的存在下，在合适的溶剂(如二烷，通常在回流下)，使所述卤素与无机氰化物如氰化锌反应；接着在碱性条件(如过氧化氢及碳酸钾)下，在合适的溶剂(如DMSO的甲醇溶液)中，将所得的腈水解为酰胺。在该转化过程中，不需要保护醇官能团。
随后，使用文献中公知的标准方法，如在Greene和Wuts的Protecting Groups in Organic Synthesis(第三版，John Wiley & Sons)中描述的方法，将所述醇脱保护。
式(VI)中
Figure C0282812000331
为
Figure C0282812000332
且R5和R6为氢的化合物可如以下方案1所述，由式(VII)的合适的酮制备。
Figure C0282812000333
方案1
在碱(如氢化钠)存在下，在合适的溶剂(如THF)中，这些酮与活性内盐，如式(RiiO)2P(O)CH2CO2Riii(其中Rii和Riii各自为C1-6烷基)的膦酸盐反应，形成相应的不饱和酯(VIII)。所述烯烃例如通过在如披钯碳等催化剂存在下，在合适溶剂如乙醇或甲醇中氢化而被还原。
如以上方案1所示，式(IX)的不饱和酯可通过式(VIII)的相应的不饱和酯的异构化制备。该反应在合适的碱(如甲基钠)存在下，在合适的溶剂(如THF)中进行。
式(VI)中
Figure C0282812000341
为
Figure C0282812000342
的化合物可如方案2所示，由式(X)的合适内酯制备。
方案2
在合适溶剂如二氯甲烷中，使用还原剂如氢化二异丁基铝(DIBAL)将这些内酯还原而转化为相应的半缩醛，接着用合适的保护基如乙酸酯保护所述中间体半缩醛。在路易酸如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯存在下，使所述经保护的半缩醛与衍生自式Li-CH2-CO2R(其中Li为卤基如溴基或碘基，并且R具有如上定义的值)的合适的有机锌酸反应，形成式(VI)ii的酯。
或者，在碱(如碳酸铯)存在下，在合适的溶剂(如THF)中，使所述半缩醛直接与活性内盐(如式RiiO)2P(O)CH2CO2Riii，其中Rii和Riii各自为C1-6烷基)反应，得到相应的酯(VI)ii。可使用上述方法将这类酯转化为相应的醇。或者，可在酸性条件下将它们水解成酸，接着形成混合酸酐，最终进行这种混合酸酐的还原得到相应的式(V)ii的醇。
或者，上述n为2的化合物可通过在路易斯酸如四氯化钛存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，由相应的式(XII)的苯基醇与适当的式CHO-CH2-COORiv的醛或其相应式(RvO)2CH-CH2-COOR的缩醛(其中Riv和Rv各自独立为C1-C6烷基)的标准酸催化环化合成，反应参见以下方案3：
方案3
式(V)中 为
Figure C0282812000353
的化合物可如方案4所示，由式(XIIL)的适当的喹啉制备：
方案4。
通过还原，如通过在甲酸铵和合适的催化剂如披钯碳存在下，在合适的溶剂如甲醇中，将这类喹啉还原为相应的1，2，3，4-四氢喹啉。接着在合适的碱如氢化钠存在下，在合适的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中，用烯丙基卤烷基化所述四氢喹啉。随后通过如臭氧解将所述烯丙基的双键裂解。用合适的还原剂如硼氢化钠将所形成的中间体臭氧化物还原，得到相应的醇。或者，可在合适的还原剂如硼氢化钠存在下，采用如四氧化锇和过氧化钠将这种双键裂解。
式(V)中
Figure C0282812000362
为 的化合物可如方案5所示，由合适的式(XVI)的2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉制得：
Figure C0282812000364
方案5。
这种2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉可在合适碱如氢化钠存在下，在合适溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中，用烯丙基卤如烯丙基溴烷基化。使用上述方法可将所述烯丙基转化为相应的醇。
本发明化合物还可通过使相应的式(XIX)的胺与式Z-Liii(其中Liii为离去基团，如三氟甲磺酸根或卤离子(如溴离子或碘离子))的化合物反应合成。
Figure C0282812000371
方案6
这种反应通常在钯催化剂(如乙酸钯)和碱(如叔丁醇钾)存在下进行。
一些通式Z-Liii的中间体(其中Liii为卤基，如溴基)可通过商业渠道购得。或者，它们可由已知的文献方法合成得到，例如通过用NBS溴化相应的芳基得到。其中Liii为三氟甲磺酸盐的中间体可使用本领域已知的方法制得，如在三氟甲磺酸酐中，由相应的酮制得。在方案7中，采用其中Z为(i)和(xii)的化合物来举例说明这种中间体，但应理解，这种方法可用于其中Z取任何值的化合物。还应理解，对于其中Z为(xxi)至(xxv)的化合物而言，在任何这些过程中，必须将连接基-T-保护，对于其中-T-为C(O)-或-CH＝CH-的化合物更是如此。
Figure C0282812000381
方案7
式(I)中R1为 的化合物可由相应的式(V)v的酰胺中间体合成得到，在式(V)v的酰胺中间体中，醇部分采用适当的保护基P保护，如用在Greene和Wuts，Protecting in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons中所述的方法进行。
这种中间体通过在合适的溶剂(如甲苯)中与二甲基甲酰胺缩二甲醇反应，接着在合适的溶剂(如甲醇)中与相应的式R13-NH-NH2的肼反应而被环化。随后使用本领域已知的方法(Greene和Wuts，Protecting in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons中所述的方法)将所述醇脱保护。
Figure C0282812000391
方案8
如上所述，本发明的化合物可具有不对称中心。因此，所述化合物如式Ia的化合物可按照合成通式I的那些化合物的类似方法，使式(IIIa)的化合物与式(IV)的化合物反应制备：
Figure C0282812000392
其中n和R1至R8具有上式I中定义的值，-W-为-CH2-、-O-或-S-，和Liv为离去基团。
该反应优选使用与上述相同的条件进行，如在碱(如碳酸钾)存在下，在有机溶剂(如极性非质子溶剂，如乙腈)中，在20℃至100℃下进行。合适的离去基团的例子有甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、氯离子、溴离子和碘离子。
式(IIIa)的中间体化合物可例如由下式的相应的醇制得：
其中所述取代基与上式(IIIa)中的定义相同。该反应可按照标准方法，如在March的Advanced Organic Chemistry，第四版，如第353至354页中描述的方法进行。
所述式(Va)的醇可通过已知文献中的方法，如TenBrink等，J.Med.Chem.，1996，39，2435-2437中描述的方法制备。
同样，本发明的存在两个不对称碳原子的化合物，如式(Ib)的化合物可通过使相应的手性中间体如式(IIIa)的化合物与下式的化合物反应制得：
或
对于式(Ic)的化合物，通过使式(IIIa)的化合物与下式的化合物反应制得
Figure C0282812000411
其中所述取代基具有上述(Ib)和(Ic)中定义的值。
所述反应优选在碱(碳酸钾)存在下，在有机溶剂(如极性非质子溶剂，如乙腈)中，在20℃至100℃下进行。合适的离去基团的例子有甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、氯离子、溴离子和碘离子。
应理解式(Ib)和(Ic)的化合物还可通过以下步骤制得：制备外消旋混合物形式的式(Ia)化合物，接着分离出相应的异构体。
式(IVa)中-X-Y-为-N(Z)-CH2-的中间体可通过使下式的未保护的哌嗪与式Z-Liii的化合物反应合成得到：
这种反应通常在钯催化剂(如乙酸钯，BINAP((R)-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘))和碱(如碳酸铯)存在下进行。
同样，式(IVb)中-X-Y-为-N(Z)-CH2-的中间体可通过在上述相同反应条件下，使下式的未保护的哌嗪与式Z-Liii的化合物反应合成得到：
Figure C0282812000421
以下进一步举例说明制备式(IVa)的中间体的方法。所述方法中，对于方法(a)至(l)，以其中-X-Y-为-N(Z)-CH2-的化合物为例，而对于方法(m)，以其中-X-Y-为-C(Q)(Z)-CH2-的化合物为例，其中Z具有不同的取值和多个取代方案。另外，方法(n)至(s)举例说明制备具有不同R1值的式(IIIa)的中间体的方法。式(IVa)的任何不同的中间体可用于制备所述原料并可同样地用于得到相应的式(IVb)的中间体。除非另有声明，否则，它们使用在上述条件下，使未保护的哌嗪与式Z-Liii的化合物反应的共同步骤。
方法a)
方法a)
式(IVa)中Z为(xii)a和R16为CN的中间体可按照以下所示的方案，通过将萘甲酸转化为相应的萘甲腈，随后如上所述与未保护的哌嗪反应制备：
Figure C0282812000431
最后一步反应优选在溶剂如甲苯中，在钯催化剂(如三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)，(R)-2，2’-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP))和碱(如叔丁醇钾)存在下进行。
使用本领域已知的通用方法将所述酸部分转化为腈，例如所述反应可在活性试剂如甲磺酰氯存在下，在有机溶剂(如吡啶)中使所述活性中间体与氨反应进行。再加入甲磺酰氯将所述中间体酰胺脱水，得到腈。
方法b)
式(IVa)中Z为(xii)a和R19为Cl的中间体可按照以下所示的方案，通过将醇转化为合适的离去基团Liii，随后如上所述与未保护的哌嗪反应来制备：
当所述Liii基团为三氟甲磺酸根，所述醇的反应可如在有机溶剂(如THF)中，在碱(如叔丁醇钠)和三氟甲磺酸化试剂(如N-苯基三氟甲磺酰亚胺)存在下进行。
方法c)
式(IVa)中Z为(xii)a和R19为CN的中间体可按照以下所示的方案，通过将相应的氨基萘甲腈的氨基转化为合适的离去基团Liii，随后如上所述与未保护的哌嗪反应制备：
Figure C0282812000442
当所述Liii基团为卤离子，所述醇的反应可如在卤化亚铜(I)和亚硝酸存在下进行，其中所述亚硝酸由亚硝酸钠水溶液和酸(如氢氯酸)的混合物制得。
方法d)
式(IVa)中Z为(xii)a以及R16和R19均为F的中间体可按照以下所示的方案制备：
Figure C0282812000451
将碘基引入萘环中，接着用合适的保护基P保护氮原子，将所述碘基转化为氟基并最终脱保护。
碘基的引入优选使用通用的碘化条件，如在四氟硼酸双(吡啶)碘(I)和四氟硼酸存在下，在有机溶剂(如二氯甲烷)中进行。
所述氮原子可使用在Greene和Wuts，Protecting in OrganicSynthesis，第三版，John Wiley & Sons中描述的通用条件进行保护。合适的保护基的例子有CBZ。所述保护基可按照同样在Greene和Wuts，Protecting in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons中所述的方法进行裂解。
在N-氟代苯磺酰亚胺和碱(如叔丁基锂)存在下，在有机溶剂(如四氢呋喃)中，将所述碘基转化为氟基。
式(IVa)中Z为(xii)a和R16为F且R19为CN的中间体可按照以下所示的方案，通过将所述碘基转化为相应的腈基制备：
Figure C0282812000461
所述反应优选在氰化物(如氰化钾)，催化剂(如碘化亚铜(I))和钯催化剂(如四(三苯基膦合钯(0))存在下，在有机溶剂(如四氢呋喃)中进行。优选将反应混合物加热，如在约100℃下加热。
方法e)
式(IVa)中Z为(xii)a以及R16和R19均为甲基的中间体可按照以下所示的方案制备：
Figure C0282812000462
其中1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-1，3-二酮被还原为相应的1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃。随后将所述1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃开环，得到相应的双(溴代甲基)萘衍生物，该衍生物接着被转化为二甲基化合物。如上进行与相应的未保护哌嗪的反应。
优选在还原剂(如硼氢化钠)存在下，在有机溶剂(如乙醇)中进行还原，接着在有机溶剂(如二氯甲烷)中，在还原剂(如三乙基甲硅烷)存在下，与酸(如三氟乙酸)反应。
所述吡喃环的开环优选在反应剂(三溴化硼)存在下，在回流的有机溶剂(如二氯甲烷)中进行。
所述二甲基化合物优选在还原剂(如硼氢化钠)和活化剂(如硝酸银)存在下，在有机溶剂(如二甲基甲酰胺)中制备。
方法f)
式(IVa)中Z为(xii)a且R16为F的中间体可按照以下所示的方案制备：
Figure C0282812000471
其中按照Greene和Wuts，Protecting in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons中所述的方法，用合适的醇保护基P″将所述萘酚化合物保护，接着将溴基转化为氟基。随后将所述醇脱保护，转化为合适的离去基团Liii，接着按照上述方法与相应的未保护的哌嗪反应。
所述醇可使用如在Greene和Wuts，Protecting in OrgancSynthesis，第三版，John Wiley & Sons中描述的通用条件进行保护。合适的保护基有例如叔丁基二甲基甲硅烷。所述保护基可按照同样在Greene和Wuts，Protecting in Organic Synthesis，第三版，John Wiley& Sons中所述的方法进行裂解。
在N-氟代苯磺酰亚胺和碱(如叔丁基锂)存在下，在有机溶剂(如四氢呋喃)中，将所述溴基转化为氟基。
醇转化为合适的离去基团(如三氟甲磺酸根)可在有机溶剂(如THF)中，在碱(如叔丁醇钠)和三氟甲磺酸化试剂(如N-苯基三氟甲磺酰亚胺)存在下进行。
方法g)
式(IVa)中Z为(xii)a和R16为Cl的中间体可按照以下所示的方案，通过将醇转化为合适的离去基团Liii，将氨基转变成氯基，随后如上所述与未保护的哌嗪反应制备：
Figure C0282812000481
当所述Liii基团为三氟甲磺酸根，第一步反应可如在有机溶剂(如THF)中，在碱(如叔丁醇钠)和三氟甲磺酸化试剂(如N-苯基三氟甲磺酰亚胺)存在下进行。
优选所述氨基与氯化亚铜(I)和亚硝酸反应，其中亚硝酸由亚硝酸钠水溶液与酸(如氢氯酸)反应制得。
方法h)
式(IVa)中Z为(xii)a和R16为CN的中间体可按照以下所示的方案，通过将所述醇转化为合适的离去基团Lv，将醚脱保护得到醇，用腈基团取代Lv，将所述醇转化为合适的离去基团Liii，随后如上所述与未保护的哌嗪反应制备：
Figure C0282812000491
在将醇转化为合适的离去基团Liii和Lv中，当Liii和Lv为三氟甲磺酸根时，该转化可例如在有机溶剂(如THF)中，在碱(如叔丁醇钠)和三氟甲磺酸化试剂(如N-苯基三氟甲磺酰亚胺)存在下进行。
所述甲基醚可在合适的有机溶剂(如二氯甲烷)中用三溴化硼脱保护。
用腈基团置换Lv的反应优选通过在合适的有机溶剂(如DMF)中，在氰化物(如氢化锌)和钯催化剂(如四(三苯基膦)合钯(0))存在下加热所述化合物进行。
方法i)
式(IVa)中Z为(xxi)，m和s均为1且-T-为-O-的中间体可按照以下所示的方案制备：
Figure C0282812000501
其中将1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-1，3-二酮还原为相应的1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃，随后如上所述与未保护的哌嗪反应。
所述还原反应优选在还原剂(如硼氢化钠)存在下，在有机溶剂(如乙醇)中进行，接着在有机溶剂(如二氯甲烷)中，在离子还原剂(如三乙基甲硅烷)存在下，与酸(如三氟乙酸)反应。
方法j)
式(IVa)中Z为(xxi)且T-为-CH2-的中间体可按照以下以m为1、s为0和Liii为合适的离去基团(如溴离子)的化合物为例的方案，通过使相应的5-溴-1，2-二氢苊与相应的未保护的哌嗪进行如上所述的反应制备：
方法k)
式(IVa)中Z为(xxi)，m和s均为0且-T-为-CH＝CH-的中间体可按照以下所示的方案，由相应的1，2-二氢苊制备：
Figure C0282812000511
其中在合适的反应剂(如DDQ)存在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷)中将所述1，2-二氢苊芳香化，接着如上所述与相应的未保护的哌嗪反应。
方法l)
式(IVa)中Z为(xxi)，m和s均为1且-T-为-S-的中间体可按照以下所示的方案制备：
Figure C0282812000512
其中将双(溴甲基)萘中间体(如上述)环化得到噻喃环，接着如上所述与相应的未保护的哌嗪反应。
所述环化优选在有机溶剂(如二甲基甲酰胺)中，用硫化物(如无水硫化钠)进行。
式I中Z为(xxi)，m为0，s为1且-T-为-C(O)-的化合物可按照以下所示的方案，由相应的1，2-二氢苊-1-醇制备：
方法m)
式(IVa)中-X-Y-为
Figure C0282812000522
Q为氢并且Z为例如(xii)a的中间体可按照以下方案进行制备：
其中通过使Z-Lvi化合物(其中Lvi为合适的离去基团如三氟甲磺酸根)与N-保护的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶(可按照Paul R.Eastwood在Tetrahedron Letters，2000，41，3705-3708中描述的方法合成)反应。该反应在碱(如碳酸钾)和钯催化剂(如二氯·双(二苯基膦)-二茂铁合钯(II))存在下，在合适的溶剂(如DMF)中进行，得到相应的保护的3，6-二氢-1(2H)-吡啶，将该产物还原为相应的保护的哌啶，随后脱保护。
所述哌啶化合物可通过在钯催化剂(如披钯碳)存在下，在合适的溶剂(如甲醇)中，用氢还原制备。
哌啶的脱保护可根据所用的氮保护基团(P)的不同而采用不同方法进行。合适的保护基在Greene和Wuts，Protecting in OrganicSynthesis，第三版，John Wiley & Sons中有描述，它们包括叔丁氧基羰基(BOC)，该基团可例如在合适的溶剂(如二氯甲烷)中，在三氟乙酸存在下脱保护。
方法n)
式(IIIa)其中R1为下式的中间体可由相应的保护的式(Va)的醇，在Greene和Wuts，Protecting in Organic Synthesis，第三版，John Wiley& Sons中所描述的合适条件下脱保护制备：
合适的保护基(P′)同样见述于上述参考文献，包括叔丁基二甲基甲硅烷基。所述式(Va)的各种醇可按照以下方案，通过与相应的二氧杂硼烷环己烷基吡啶反应制备：
其中Lvii为合适的离去基团如溴离子。该反应优选在合适的溶剂(如甲苯)中，在钯催化剂(如四(三苯基膦)合钯和合适的碱(如氢氧化钾)存在下进行。
方法o)
式(IIIa)中R1为SO2NR13R14的中间体可通过在Greene和Wuts，Protecting in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons中所述的条件下，将相应的保护的式(Va)ii的醇脱保护制得。合适的保护基(P′)同样见述于上述参考文献，包括叔丁基二甲基甲硅烷基。所述式(Va)ii的各种醇可按照以下方案，通过形成相应的磺酰胺制备：
Figure C0282812000542
其中Lvii为合适的离去基团如溴离子。该反应优选在合适的溶剂(如四氢呋喃)中，在二氧化硫和合适的碱(如正丁基锂)存在下进行。接着在合适的溶剂(如二氯甲烷)中，在N-氯代琥珀酰亚胺和相应的胺(HNR13R14)存在下进行。
方法p)
式(IIIa)中R1为-(CH2)t-R21′，t为0和R21′为保护的氨基的中间体可按照以下所示方案，由相应的保护的式(Vb)的醇制得：
Figure C0282812000551
其中Lvii为合适的离去基团如溴离子。在该方案中，使所述醇与合适的亚胺(如二苯甲酮亚胺)反应。合适的保护基(P′)在Greene和Wuts，Protecting in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons中有描述，它们包括叔丁基二甲基甲硅烷基。所述保护的醇按照同样在上述参考文献中描述的合适条件进行脱保护，随后转化为式(IIIa)i的中间体。
使用上述的标准条件，使所述式(IIIa)i的中间体与相应的未保护的哌嗪进行如上所述的反应。最后一步是将保护的氨基脱保护得到相应的游离的式(If)的氨基化合物。
Lvii基团的置换反应优选在合适的溶剂(如甲苯)中，在催化剂(如三(二亚苄基-丙酮)合二钯)，合适的配体(如BINAP)和合适的碱(如叔丁醇钠)存在下进行。
所述氨基的脱保护优选在温和的碱性条件下(如在盐酸羟胺和乙酸钠存在下)，在合适的溶剂(如甲醇)中进行。
式(If)的化合物可用作合成式I中R1为-(CH2)t-R21，其中t为0且R21为下式的化合物的中间体：
Figure C0282812000561
该合成按照以下所示的方案，在合适的碱(如吡啶)存在下，在合适的溶剂(如DMF)中，使式(If)的化合物与Lviii-CH2-(CH2)v-CH2-O-CO-Lix(其中Lviii和Lix均为合适的离去基团，如氯离子)反应：
方法q)
式(IIIa)中R1为-CH2-R21的中间体可按照以下所示的方案，由相应的保护的式(Vb)的醇制备：
其中Lvii和Lx为合适的离去基团，P′为如在Greene和Wuts，Protectingin Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons中所述的合适的醇保护基，如叔丁基二甲基甲硅烷基。
通过在合适的碱(如叔丁基锂)存在下，在合适的溶剂(如THF)中，使中间体(Vb)与二甲基甲酰胺反应而将其转化为相应甲醛。在合适的溶剂(如乙醇)中，使用如硼氢化钠等标准还原剂将所述醛还原为相应的醇。将所得的伯醇转化为合适的离去基团Lx，如在甲磺酰氯和合适的碱(如三乙胺)存在下，转化为甲磺酸根。所述甲磺酸根随后在合适的碱(如氢化钠)存在下，在合适的溶剂(如DMF)中被相应的含氮化合物HR21置换。
方法r)
式(IIIa)中R1为-(CH2)t-R21，t为0和R21为下式的中间体：
Figure C0282812000582
可按照以下所示的方案，由相应的保护的式(Vb)的醇制备：
其中Lvii为合适的离去基团，如溴离子、氯离子、碘离子或甲磺酸根。P′为合适的醇保护基，如在Greene和Wuts，Protecting in OrganicSynthesis，第三版，John Wiley & Sons中描述的醇保护基，如叔丁基二甲基甲硅烷基。
中间体(Vb)的Lvii通过在合适的溶剂(如DMF)中，在催化量的碘化亚铜和合适的碱(如碳酸钾)存在下与相应的三唑反应而被置换。
应理解上述反应方案是以其中醇已被保护的化合物为例进行说明，但对于相应的未保护的醇(其中P′为氢)同样适用。
方法s)
式(IIIa)中R1为-(CH2)t-R21，t为0和R21为下式的中间体可由相应的保护的式(Vb)的醇制备：
所述制备按照以下所示的方案进行，其中的化合物中R21为2-咪唑烷酮
Figure C0282812000601
其中Lvii为合适的离去基团，如溴离子、氯离子、碘离子或甲磺酸根。P′为合适的醇保护基，如在Greene和Wuts，Protecting in OrganicSynthesis，第三版，John Wiley & Sons中描述的醇保护基，如叔丁基二甲基甲硅烷基。
中间体(Vb)的Lvii通过在合适的溶剂(如DMF)中，在催化量的碘化亚铜和合适的碱(如碳酸钾)存在下与相应的咪唑烷酮反应而被置换。
应理解上述反应方案是以其中醇已被保护的化合物为例进行说明，但对于相应的未保护的醇(其中P′为氢)同样适用。
或者，式I中R1为-(CH2)t-R21和t为0的化合物可按照以下所示的方案，由式(IIIa)ii的化合物反应得到：
Figure C0282812000611
其中Lxi和Lxii为合适的离去基团。使中间体(IIIa)ii与式(IVa)的化合物按照上述标准方法进行反应，得到式(Ig)的化合物。在合适的溶剂(如甲苯)中，在合适的催化剂(如三(二亚苄基丙酮)合二钯)，合适的配体(如BINAP)以及合适的碱(如碳酸铯)存在下，使中间体(Ig)的Lxi与HR21反应而转化为R21。
同样，式I中R1为-(CH2)t-R21和t为1的化合物可按照以下所示方案，由相应的腈制得：
其中Lxiii为合适的离去基团，如溴离子、氯离子、碘离子或甲磺酸根。使用上述标准方法将所述离去基团转化为腈。可将游离醇转化为合适的离去基团，该离去基团可被式(IVa)的化合物置换。
或者，可使用文献中已知的标准氧化方法，将所述醇氧化成相应的醛，接着使用上述标准条件，在未保护的哌嗪存在下，进行环化胺化。随后在如氢化铝锂等合适的还原剂存在下将所述腈还原为相应的胺。如在以上方法(p)中所示，可通过在Lviii-CH2-(CH2)v-CH2-O-CO-Lix存在下进行环化，将所述胺转化为几种R21取代基，如
Figure C0282812000631
如上所示，在任何芳环上的取代基如R1和R2可在原料中存在或在制备产物化合物过程任何合适的阶段引入。如果需要，可在反应过程中将所述取代基保护。
已说明本发明化合物对5-羟色胺(5-HT 1D受体)有活性。它们的结合活性由Pullar I.A.等的European Journal of Pharmacology，407(2000)，39-40中描述的测试证实。
如上所述，本发明的化合物及其药学上可接受的盐具有有用的神经中枢系统活性。如下实验显示，它们提高了豚鼠皮质切片的含氘5-HT的释放。
将取自雄性豚鼠大脑的皮质切片在37℃下，用50nM[3H]-5-HT培养30分钟。将所述切片在含1μm帕罗西汀的基础缓冲液洗涤，随后转移至中篮架。该篮架用于在洗涤缓冲液与释放缓冲液间转移的组织，这些缓冲液均含有1μm帕罗西汀。
为了得到稳定的基线释放，将所述切片在缓冲液中培养11分钟，随后转移至第二个含缓冲液的试管中4分钟。培养后，再次将它们转移到已将其中的NaCl等摩尔量置换成KCl(浓度为30mM，释放样品)的缓冲液中4分钟。
通过液体闪烁光谱评价组织样品中的氚和取自三个培养阶段的缓冲液中的氚。在三个培养阶段中均存在测试化合物。本发明化合物增强了5-HT的释放。
本发明化合物为5-羟色胺重吸收抑制剂，具有较好的活性，例如，通过在Carroll等所介绍的实验(J.Med.Chem(1993)，36，2886-2890)，测定本发明化合物竞争性地抑制选择性5-羟色胺重吸收抑制剂对5-羟色胺转运体结合的内在活性。这些结果也由体内实验确证，其中，通过给予5-HTP和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)如甲丙苄胺，测定本发明化合物对小鼠的行为综合征的作用，见Chritensen，A.V.等，Eur.J.Pharmacol.41，153-162(1977)。
从本发明化合物对5-羟色胺受体的选择性亲和力的角度考虑，它们适用于治疗下述各种与哺乳动物中5-羟色胺机能障碍有关的病症，包括中枢神经系统疾病，如抑郁症、双相性精神障碍、焦虑、肥胖、饮食障碍如厌食及食欲过盛、酒精中毒、疼痛、高血压、衰老、记忆丢失、性机能障碍、精神疾病、精神分裂症、胃肠疾病、头痛、心血管疾病、吸烟戒断症(cessation)、癫痫、药物滥用及成瘾、呕吐、阿尔茨海默氏病和睡眠失调.本发明化合物主要用于治疗抑郁或焦虑，或者伴有抑郁或焦虑症状的疾病。
因此，本发明包括式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与哺乳动物中5-羟色胺机能障碍有关的疾病，包括上述任何疾病的药物中的用途。
本发明化合物在较广的剂量范围内是有效的，实际给药剂量取决于这些因素：如所用的具体化合物、治疗的病症和治疗动物的类型及体积。然而，一般所需剂量在每日0.001-20mg/kg的范围内，如每日0.01-20mg/kg。例如，在治疗成人时，所用剂量可为每日0.5-100或200mg。
一般本发明化合物经口服或注射给药，为此目的，所述化合物通常以药用组合物的形式应用。这种组合物以药学领域公知的方法制备，并且至少包括一种活性化合物。
因此，本发明包括含式(1)化合物活性成分或其药学上可接受的盐，并伴有药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。在制备本发明组合物时，一般将所述活性成分与载体混合，或通过载体稀释，或者封闭于可以是胶囊、小囊、纸或其它容器的载体中。当然可以使用多于一种的活性成分或赋形剂。所述赋形剂可以是固体、半固体或液体物质，该物质作为活性成分的载体、赋形剂或介质。合适的赋形剂的一些例子为：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖、甘露醇、淀粉、金合欢胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸镁或油。如果需要，本发明组合物可以如此制备，以便提供在给予患者药物后可以快释，控释或缓释所述活性成分。
根据给药途径，前述组合物可以制剂成用于口服的片剂、胶囊剂或悬浮剂及注射溶液或非肠道使用的悬浮剂或用作栓剂.优选所述组合物以剂量单位形式制剂，每剂量含活性成分0.5-100mg，更常用为1-100mg。
下述制备方法和实施例举例说明本发明化合物的合成途径。
制备
(1S)-1-(2-羟乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
方法A
a)2-(6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酸乙酯
在氮气气氛中，将3-溴代苯乙醇(15g，74.6mmol)和3，3-二乙氧基丙酸乙酯(17.1g，89.9mmol)的二氯甲烷溶液(60mL)冷却至-10℃，并用4N四氯化钛的二氯甲烷溶液(61.5ml，3.3当量)处理15分钟。随后使所述反应混合物升温至室温。经HPLC分析等分试样表明在环境温度下3小时后反应已经完全。接着将所述反应混合物冷却至0℃，缓慢加入水(15分钟内)，保持温度在0℃至10℃间。将所得混合物再搅拌15分钟，分离各层。依次用水(60mL)、0.5NNaOH(80mL)和盐水(80mL)洗涤后，将有机层真空浓缩，得到油状的题述化合物。
b)2-(6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酸
将2-(6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酸乙酯(20g，66.9mmol)溶解在无水乙醇(40mL)中。将混合物冷却至0℃并在5分钟内加入4N NaOH(22mL)。随后将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。加入水(22mL)，所得溶液用二氯甲烷(70mL)洗涤。收集水层并用6NHCl(17mL)酸化，用二氯甲烷(70mL)萃取。将有机层真空浓缩，得到灰白色固体。将该固体物悬浮于甲苯(66mL)中并加热至100℃。将所得溶液冷却至80℃并加入环己烷(66mL)。将所得悬浮液冷却至室温并搅拌1小时。随后过滤出固体物，用环己烷(20mL)洗涤，并在40℃下真空干燥，得到题述化合物白色固体。
c)2-((1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酸
往2-(6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酸(55g，203mmol)在乙腈(375mL)和水(40mL)中的悬浮液内加入(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺(27.45g，203mmol)的乙腈(370mL)溶液。将所得混合物加热回流并将所得溶液冷却至室温。在冷却时出现沉淀。搅拌2小时后，过滤出所述盐，用95/5乙腈/水(80mL)洗涤并真空干燥。使所述盐在95/5乙腈/水中重结晶，得到固体物，将其悬浮于水(390mL)中并用6NHCl(17mL)处理。搅拌1.5h后，过滤，洗涤并干燥，得到题述化合物(98％e.e.)白色固体。
d)2-((1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙醇
在氮气气氛中，往冷却至0℃的2-((1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酸(21.3g，78.6mmol)的无水THF溶液(65mL)中滴加入硼烷·THF络合物的THF溶液(1M)(94mL，94mmol)。在0至10℃间搅拌1h后，用碳酸钠水溶液处理所述反应混合物，随后萃取到甲苯中。有机层用稀盐酸洗涤，接着真空浓缩，得到题述化合物白色固体。
e)(1S)-1-(2-羟乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈
在氮气气氛中，将2-((1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙醇(300g，1.17mol)、氰化铜(I)(209g，2.34mol)和碘化铜(I)(33.3g，0.18mol)的无水DMF悬浮液(1.16L)加热至140℃。在该温度下8小时后，HPLC对等分试样的分析表明反应完全。将反应混合物冷却至室温并倒入乙二胺水溶液(3L，v/v 3/1)中，随后萃取到甲苯中。将合并的有机层用水洗涤，真空浓缩得到粗制的题述化合物。该物质未经进一步纯化直接用于后续步骤中。
f)(1S)-1-(2-羟乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
往粗制的(1S)-1-(2-羟乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈(178g，0.88mol)在甲醇(460mL)和DMSO(125mL)中的溶液内加入碳酸钾(13g，94mmol)。随后滴加35％过氧化氢(102mL)，同时保持混合物温度低于50℃。接着将反应混合物在环境温度下搅拌1h。硅胶TLC(乙酸乙酯)分析等分试样表明反应完全。加入水(130mL)并真空除去甲醇。加入水(800mL)和1N HCl(100mL)并搅拌混合物过夜。过滤出固体物，用水洗涤并干燥。从甲基·异丁基酮中重结晶得到题述化合物。
方法B
a)2-((1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙基·叔丁基(二甲基)甲硅烷基醚
在氮气气氛中，将1M叔丁基二甲基甲硅烷基氯的二氯甲烷溶液(30ml，30mmol)滴加至冰/水-冷却的2-((1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙醇(6.7g，24.4mmol)、二异丙基乙胺(6.7g.51.8mmol)和二甲氨基吡啶(0.32g，2.5mmol)的无水二甲基甲酰胺(70mL)溶液中。在室温下搅拌过夜后，将混合物用冰/水猝灭，用乙醚萃取(2x)。将合并的有机萃取液用水(5x)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空蒸发，得到油状物。将该物质经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(0∶100至10∶90)洗脱，得到油状的题述化合物。
b)(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酸
在氮气气氛中，将1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(1.75mL，2.97mmol)加入2-((1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙基·叔丁基(二甲基)甲硅烷基醚(0.5g，1.35mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中，整个过程保持在-70℃下。搅拌30min后，使二氧化碳鼓泡通过反应混合物30min。在室温下搅拌过夜后，加入饱和氯化铵水溶液并将产物萃取到乙酸乙酯中。将有机萃取液干燥(硫酸镁)并真空蒸发，得到油状物(0.57g)。将该物质经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(0∶100至25∶75)洗脱得到题述化合物白色固体。
c)(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
在氮气气氛中，在室温下，将(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酸(20.7g，61.2mmol)和1，1’-羰基二咪唑(20g，123mmol)的无水四氢呋喃溶液(450mL)搅拌16h。加入0.5M氨在二烷中的溶液(620ml，310mmol)并在室温下搅拌所得混合物1天。加入水(1L)并将产物萃取到二氯甲烷(2×1L)中。将合并的有机萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×500mL)和盐水(2×500mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空蒸发，得到固体物(21g)。将该物质经硅胶快速层析纯化，依次用己烷/乙酸乙酯(1∶1)和乙酸乙酯洗脱，得到题述化合物。
d)(1S)-1-(2-羟乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
将(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺(1g，2.98mmol)溶解在乙酸(10mL)和水(5mL)的混合物中，随后搅拌2h。蒸发溶液，得到剩余物，将所述剩余物在55℃下真空干燥，得到题述化合物白色固体。
甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯
在温和加热下，将(1S)-1-(2-羟乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺(5g，22.6mmol)溶解在无水四氢呋喃(375mL)和无水二甲基甲酰胺(15mL)的混合物中。依次加入三乙胺(4.6g，45.5mmol)和甲磺酰氯(2.72g，23.8mmol)。在氮气气氛中，在室温下搅拌混合物1天。将反应混合物用水(1000ml)猝灭并将产物萃取到乙酸乙酯(2×500mL)中。将合并的有机萃取液用盐水洗涤(2×500mL)，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发，得到粗制产物白色固体(6.5g，97％)。将所得固体物在乙醚(300mL)中研磨，得到甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯白色固体。
(3R)-1-(6-氟-1-萘基)-3-甲基哌嗪
a)三氟甲磺酸6-氟-3，4-二氢-1-萘酯
在-78℃、氮气气氛中，在5分钟内，往搅拌着的6-氟-3，4-二氢-1(2H)-萘酮(0.50g，3mmol)的无水THF溶液(25mL)中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M的THF溶液)(3.6ml，3.6mmol)。搅拌溶液1h，随后一次性加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(1.3g，3.6mmol)，将反应混合物升温至室温。继续搅拌2小时，随后真空除去溶剂。将剩余物溶解在乙酸乙酯中并依次用2M氢氧化钠、水和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(硫酸镁)并真空浓缩。所得的红色油状物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱，得到三氟甲磺酸6-氟-3，4-二氢-1-萘酯无色油状物。
b)三氟甲磺酸6-氟-1-萘酯
往三氟甲磺酸6-氟-3，4-二氢-1-萘酯(0.77g，2.8mmol)的二烷(15mL)溶液中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(0.95g，4.2mmol)，将所得反应混合物加热回流18h。真空除去溶剂并将粗制产物经硅胶柱层析纯化，用己烷洗脱，得到三氟甲磺酸6-氟-1-萘酯白色固体。
c)(3R)-1-(6-氟-1-萘基)-3-甲基哌嗪
在氮气气氛中，往三氟甲磺酸6-氟-1-萘酯(0.29g，1mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入(2R)-甲基哌嗪(0.10g，1.2mmol)、(R)-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(47mg，0.075mmol)，乙酸钯(II)(11mg，0.05mmol)和碳酸铯(0.46g，1.4mmol)。将所得悬浮液在110℃下加热16h。在冷却下，将混合物通过短的硅藻土滤垫过滤(用乙酸乙酯洗涤)，真空浓缩滤液并将粗制产物经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(7∶3)洗脱，得到(3R)-1-(6-氟-1-萘基)-3-甲基哌嗪棕色油状物。
(3R)-1-(6-氰基-1-萘基)-3-甲基哌嗪
a)5-溴-2-萘甲腈
在0℃下，往5-溴-2-萘甲酸(4.3g，17mmol))的无水吡啶溶液(75mL)中加入甲磺酰氯(1.4mL，18mmol)。在0℃下搅拌1小时后，使氨气鼓泡通过所述溶液10min，同时保持温度低于5℃。在气体通过过程中，溶液变得粘稠，因此再加入无水吡啶(-30ml)。真空除去过量的氨，再次将溶液冷却至0℃，接着再用甲磺酰氯(12.5mL)处理，温热至室温过夜。将溶液倒入冰水中，搅拌混合物30min，经烧结滤器过滤收集棕色沉淀物，用冰水洗涤该滤器，随后真空干燥。将粗制产物溶解在热氯仿(～35ml)中，过滤出不溶物质。除去氯仿，将剩余物溶解在少量体积的乙醚(回流)中。加入己烷，直到溶液在回流下保持浑浊。将溶液快速过滤至经预热的烧瓶中，缓慢冷却至室温。过滤收集沉淀物，用己烷洗涤并真空干燥，得到5-溴-2-萘甲腈。通过将滤液在-18℃下冷却过夜，得到更多的沉淀物。
b)(3R)-1-(6-氰基-1-萘基)-3-甲基哌嗪
往5-溴-2-萘甲腈(0.47g，2mmol)的无水甲苯(30mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(40mg)、(R)-2，2’-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(82mg)、(2R)-甲基哌嗪(0.24g，2.4mmol)和叔丁醇钠(0.27g，2.8mmol)。对所述溶液抽空，直到开始冒泡，随后用氮气置换气氛。重复这种吹扫和抽空操作15分钟，随后将混合物加热回流8h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。滤液用氨水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。将剩余物溶解在甲醇(10mL)中并施加于经活化的SCX柱(10g)上。将所述柱用甲醇(100ml)洗涤，随后用2M的氨的甲醇(50mL)溶液洗脱。真空除去溶剂并再经硅胶快速层析纯化，用丙酮洗脱，得到(3R)-1-(6-氰基-1-萘基)-3-甲基哌嗪。
(3R)-1-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-3-甲基哌嗪
a)3-溴-1-苯并噻吩-6-甲腈
在-10℃，往1-苯并噻吩-6-甲腈(2.13g，13.4mmol)的无水DMF(20mL)溶液中加入新鲜重结晶的N-溴代琥珀酰亚胺(2.38g，13.4mmol)。将所述溶液温热至室温，并搅拌过周末。将所述混合物用水稀释并萃取至乙醚中，将所述有机萃取液依次用水和盐水洗涤。将萃取液干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。粗制产物经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱，得到题述化合物白色固体。
b)(3R)-1-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-3-甲基哌嗪
按照如上对(3R)-1-(6-氰基-1-萘基)-3-甲基哌嗪描述的方法，将3-溴-1-苯并噻吩-6-甲腈与(2R)-甲基哌嗪偶合，得到(3R)-1-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-3-甲基哌嗪。
实施例1
(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
a)(3R)-1-(1，2-二氢-5-苊基)-3-甲基哌嗪
在氮气气氛中，将2-(R)-甲基哌嗪(0.124g，1.1mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(49mg，0.05mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(69mg，0.10mmol)和叔丁醇钠(0.148g，1.5mmol)的混合物在甲苯(50mL)搅拌15min，得到血红色溶液。加入5-溴-1，2-二氢苊(0.256g，1.1mmol)，在氮气气氛中搅拌所述溶液，加热回流3h。冷却所述混合物，用二氯甲烷稀释并经硅藻土过滤。将有机相用水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。粗制产物未经纯化直接用于下一步骤中。
b)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
在氮气气氛中，在搅拌下，将(3R)-1-(1，2-二氢-5-苊基)-3-甲基哌嗪(0.138g，0.55mmol)、甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯(0.15g，0.50mmol)、碳酸钾(0.138g，1.0mmol)、碘化钾(0.083g，1.0mmol)和乙腈(50mL)加热回流1天。冷至室温后，过滤出有机物并真空蒸发溶剂。粗制产物经制备LC-MS纯化，得到题述化合物。M+H＝456。
以下实施例产物通过将上述实施例中的(2R)-甲基哌嗪用以下所述的作为选择的哌嗪或高哌嗪代替制备：
实施例2
(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-乙基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
题述产物由5-溴-1，2-二氢-苊和(2R)-乙基哌嗪制备。M+H＝470。
实施例3
(1S)-1-{2-[(2S)4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-乙基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
题述产物由5-溴-1，2-二氢-苊和(2S)-乙基哌嗪制备。M+H＝470。
实施例4
(1S)-1-{2-[4-(1，2-二氢-5-苊基)-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
题述产物由5-溴-1，2-二氢-苊和高哌嗪制备。M+H＝456。
实施例5
(1S)-1-{2-[(2R)-4-(5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
a)5-溴代苊
往5-溴-1，2-二氢苊(0.10g，0.43mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(0.117g，0.515mmol)并在室温下搅拌1天。加入另外部分的DDQ(0.10g)，再搅拌反应物1天。混合物用水洗涤，将有机相干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。粗制产物经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(0∶10至1∶9)洗脱，得到题述化合物。
b)(3R)-1-(5-苊基)-3-甲基哌嗪
按照实施例1a)中描述的方法，将5-溴代苊与(2R)-甲基哌嗪偶合。
c)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
按照实施例1b)中描述的方法，将甲磺酸(3R)-1-(5-苊基)-3-甲基哌嗪与2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯缩合，得到题述化合物。M+H＝454。
实施例6
(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1-氧代-1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
a)5-溴-1，2-二氢-1-苊醇
往1，2-氢-1-苊醇(0.34g，2mmol)的无水DMF(10mL)中加入重结晶的N-溴-琥珀酰亚胺(0.39g，2,2mmol)，并在氮气气氛中搅拌混合物3h。将所述溶液倒入水(500mL)中，过滤出沉淀物。将所得固体物再溶于甲醇中，过滤并真空蒸发得到题述化合物棕色固体物。
b)[(5-溴-1，2-二氢-1-苊基)氧基](叔丁基)二苯基甲硅烷
往5-溴-1，2-二氢-1-苊醇(0.25g，1mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入(叔丁基)二苯基甲硅烷基氯(0.275g，1mmol)和咪唑(0.34g，5mmol)，将所述反应物在室温下，在氮气气氛中搅拌18h。将混合物用乙醚稀释，经硅胶滤垫过滤并真空蒸发。经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9至1∶1)洗脱，得到题述化合物无色油状物。
c)(3R)-1-(1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1，2-二氢-5-苊基)-3-甲基哌嗪
按照实施例1a)中描述的方法，将[(5-溴-1，2-二氢-1-苊基)氧基](叔丁基)二苯基甲硅烷与(2R)-甲基哌嗪偶合。
d)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-氧基}-1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
按照实施例1b)中描述的方法，将(3R)-1-(1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1，2-二氢-5-苊基)-3-甲基哌嗪与甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯缩合。
e)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1-羟基-1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
往(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺(1.72g，2.43mmol)的无水THF(70mL)溶液中缓慢加入氟化四丁基铵(1M，THF溶液)(2.9mL，2.92mmol)，室温下搅拌混合物18h。往反应物中加入二氯甲烷，随后将所得混合物用水洗涤。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发得到棕色油状物。将剩余物溶解在甲醇中，并施加至经活化的SCX-2离子交换柱中。将所述柱用甲醇洗涤，随后随后用2M的氨甲醇溶液洗脱离析出产物。真空除去溶剂并将粗制产物经制备LC-MS进一步纯化，得到题述化合物。
f)(1S)-1-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1-氧代-1，2-二氢-5-苊基)哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
在氮气气氛中，往冷却至0℃的(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1-羟基-1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺(0.10g，0.21mmol)的无水DMF(2mL)中加入重铬酸吡啶(0.08g，0.21mmol)，搅拌混合物4h，将反应物温热至室温。再加入等当量的重铬酸吡啶，并再搅拌反应物1h。将混合物倒入水中，滤出所得沉淀物。经制备LC-MS纯化得到(1S)-1-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1-氧代-1，2-二氢-5-苊基)哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺。
M+H＝470。
实施例7
(1S)-1-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-6-基)哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
a)6-溴-1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃
往6-溴-1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-1，3-二酮(1.5g，5.4mmol)的乙醇溶液(10mL)中加入硼氢化钠(0.41g，10.8mmol)，室温下搅拌混合物1h。将反应物用3M盐酸猝灭并萃取至二氯甲烷中。将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将剩余物溶解在二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(1.05mL，13.53mmol)和三乙基甲硅烷(4.3mL，27mmol)。室温下搅拌5min后，真空除去溶剂并将剩余物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到6-溴-1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃白色固体。
b)(3R)-3-甲基-1-(1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-6-基)哌嗪
将6-溴-1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃(0.30g，1.2mmol)、2-(R)-甲基哌嗪(0.145g，1.44mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(55mg，0.06mmol)、外消旋-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(56mg，0.09mmol)和叔丁醇钠(0.162g，1.68mmol)在甲苯(5mL)中的混合物加热回流2h。真空蒸发溶剂并将粗制的混合物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱，得到(3R)-3-甲基-1-(1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-6-基)哌嗪橙色固体物。
c)(1S)-1-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-6-基)哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
按照实施例1b)中描述的方法，将(3R)-3-甲基-1-(1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-6-基)哌嗪与甲磺酸2-[(1S)-6-氨基羰基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯偶合，得到(1S)-1-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-6-基)哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺。M+H＝472。
实施例8
(1S)-1-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1H，3H-萘并[1，8-cd]噻喃-6-基)哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
a)6-溴-1H，3H-萘并[1，8-cd]噻喃
室温下，在硫酸钠作为水清除剂存在下，搅拌1-溴-4，5-双(溴代甲基)-萘(0.38g，0.97mmol)和无水硫化钠(0.25g，1.04mmol)在二甲基甲酰胺(13mL)中的混合物5h。将反应混合物倒入水中并萃取至乙醚中。将合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩至干，得到6-溴-1H，3H-萘并[1，8-cd]噻喃浅黄色固体物。
b)(3R)-3-甲基-1-(1H，3H-萘并[1，8-cd]噻喃-6-基)哌嗪
按照合成(3R)-3-甲基-1-(1H，3H-萘并[1，8-cd]吡喃-6-基)哌嗪(实施例5b))的方法，使用6-溴-1H，3H-萘并[1，8-cd]噻喃为原料，其它没有关键性的变化，得到题述化合物(3R)-3-甲基-1-(1H，3H-萘并[1，8-cd]噻喃-6-基)哌嗪棕色固体物。
c)(1S)-1-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1H，3H-萘并[1，8-cd]噻喃-6-基)哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
按照实施例1b)中描述的方法，将(3R)-3-甲基-1-(1H，3H-萘并[1，8-cd]噻喃-6-基)哌嗪与甲磺酸2-[(1S)-6-氨基羰基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯偶合，得到(1S)-1-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1H，3H-萘并[1，8-cd]噻喃-6-基)哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺。M+H＝488。
实施例9
(1S)-1-{2-[4-(1，2-二氢-5-苊基)-1-哌啶基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
a)4-(1，2-二氢-5-苊基)-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯
在氮气气氛、-78℃下，在30分钟内往5-溴代苊(1.00g，4.29mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，1.89mL，4.72mmol)。所得的深红色溶液在-78℃下继续搅拌30分钟。随后在30分钟内加入4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.94g，4.72mmol)的无水THF(10mL)溶液。2.5h后，加入冷却的饱和氯化铵溶液(30mL)，将反应混合物温热至室温，随后用乙醚萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到粘稠的、黄褐色油状物。将该油状物经硅胶快速层析纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到4-(1，2-二氢-5-苊基)-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯，其为粘稠的黄色剩余物。
b)4-(1，2-二氢-5-苊基)哌啶
在氮气气氛中，往4-(1，2-二氢-5-苊基)-4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.44g，1.24mmol)的二氯甲烷溶液(4mL)中加入三乙基甲硅烷(1.10mL，6.22mmol)。将混合物冷却至-30℃，随后滴加入三氟乙酸(0.48mL，6.22mmol)，保持温度低于-25℃。2.5h后，将反应混合物温热至0℃，在5分钟内加入另外的三氟乙酸(0.48mL，6.22mmol)。将反应混合物温热至室温并继续搅拌3天。随后往所述反应混合物中加入冰，接着加入氢氧化钾调节pH值至14，将所得的淤浆用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到黄色油状物。将所述油状物溶解在甲醇中，并装入SCX-2柱中。将所述柱依次用甲醇和2N的氨甲醇溶液洗涤。真空浓缩所述氨溶液，得到4-(1，2-二氢-5-苊基)哌啶浅黄色油状物。
c)(1S)-1-{2-[4-(1，2-二氢-5-苊基)-1-哌啶基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺
按照实施例1b)中描述的方法，将4-(1，2-二氢-5-苊基)哌啶与甲磺酸2-[(1S)-6-氨基羰基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯偶合，得到(1S)-1-{2-[4-(1，2-二氢-5-苊基)-1-哌啶基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺浅黄色油状物。M+H＝441。
实施例10
(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺
a)5-氯-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-醇
在-78℃下，往5-氯-2-苯并[c]呋喃酮(3.64g，21.6mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)中滴加入氢化二异丁基铝(1M甲苯溶液)(23.8mL，23.8mmol)。1小时后，将反应混合物用饱和酒石酸钠溶液(250mL)猝灭，温热至室温并搅拌1h。分离各层，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到题述化合物白色固体。
b)(5-氯-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)乙酸乙酯
将5-氯-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-醇(2.95g，17.3mmol)溶解在THF(60mL)中并冷却至0℃。加入膦酰基乙酸三乙酯(11.7g，52.1mmol)和碳酸铯(17g，52.1mmol)。20分钟后，移开冷浴，将反应混合物在室温下搅拌3h，随后用饱和氯化铵溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。经柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱，得到无色油状题述化合物。
c)2-(5-氯-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)乙醇
将(5-氯-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)-乙酸乙酯(2.79g，11.6mmol)的THF溶液(60mL)冷却至-78℃，滴加入氢化二异丁基铝(1M的甲苯溶液)(12.7mL，12.7mmol)。1小时后，将反应混合物用饱和酒石酸钠溶液(150mL)猝灭，温热至室温并搅拌1小时。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。所得粗制中间体溶解在甲醇(50mL)，冷却至0℃并一次性加入硼氢化钠(0.48g，12.7mmol)。将反应物用饱和碳酸氢钠溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。粗制产物经柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，得到题述化合物白色固体。
d)叔丁基-[2-(5-氯-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)乙氧基]二甲基硅烷
按照制备2-((1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙基·叔丁基(二甲基)甲硅烷基醚的方法，由2-(5-氯-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)乙醇进行制备，得到叔丁基-[2-(5-氯-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)乙氧基]-二甲基硅烷。
e)1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺
将叔丁基-[2-(5-氯-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)-乙氧基]二甲基硅烷(0.94g，1.48mmol)的二烷(2mL)溶液和三叔丁基膦(89mg，0.44mmol)的二烷(0.7mL)溶液滴加至装有三(二亚苄基丙酮)合二钯(136mg，0.148mmol)和氰化锌(0.208g，1.78mmol)的圆底烧瓶中。所述烧瓶装有回流冷凝管，将所得的红紫色悬浮液在在氮气气氛中、120℃下加热。16小时后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土滤垫过滤并真空浓缩。粗制产物经硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到题述化合物，该产物含有二亚苄基丙酮。将这种粗制的混合物溶于二氯甲烷(3mL)中，一次性加入酸式硫酸四丁基铵(0.29mmol)。滴加入过氧化氢(30％重量/体积的水溶液，5.75mmol)和氢氧化钠(2N水溶液，1.15mL，2.3mmol)。将所得的反应混合物超声1小时，随后用硫酸氢钾(4mL)猝灭，用二氯甲烷稀释并分离各层。有机层用亚硫酸钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。粗制产物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到题述化合物白色固体。
f)1-(2-羟乙基)-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺
按照制备(1S)-1-(2-羟乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺的方法，由1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺制备题述产物。
g)(1S)1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺
题述化合物通过以下步骤制备：首先按照制备甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯的方法，由1-(2-羟乙基)-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺形成所述甲磺酸酯，接着按照实施例1b)中描述的方法，使该磺酸酯与(3R)-1-(1，2-二氢-5-苊基)-3-甲基哌嗪缩合。所得非对映异构体混合物通过手性HPLC分离，使用Chiracel OJ柱，用含0.2％二甲基乙胺的己烷/乙醇(1∶1)洗脱。M+H＝442。
实施例11
1-{2-[4-(1，2-二氢-5-苊基)-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基]乙基}-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺
a)(-)-(5-氯-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)乙酸
将(+/-)-(5-氯-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)乙酸乙酯(6.1g，25.3mmol)和氨基脂肪酶P30(3.8g)悬浮在pH7.0的缓冲溶液(150mL)中，剧烈搅拌混合物24h。随后经硅藻土滤垫过滤所述悬浮液，将所述滤垫依次用水，盐酸(1M)洗涤，并接着用乙酸乙酯洗涤数次。分离出水层，用乙酸乙酯洗涤两次。随后将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(3×150mL)萃取，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到浅黄色油状物(+)-(5-氯-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)乙酸乙酯(95％ee，经手性HPLC测定)-该油状物可通过如下所述的碱催化的外消旋化循环利用。
随后用盐酸(1N)酸化碳酸氢盐水溶液，用二氯甲烷(3x)萃取，干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发，得到白色晶体(95％ee，经手性HPLC测定)。将所述固体物从己烷-乙醚重结晶，得到题述酸(＞98％ee)。
b)(-)-2-(5-氯-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)乙醇
在氮气气氛中，将(5-氯-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)乙酸(1.91g，9.0mmol)溶解在无水THF(8mL)中并冷却至0℃。采用注射器加入硼烷-二甲硫醚络合物(0.155mL，1.64mmol)。1小时后，移开冷浴，将溶液在室温下搅拌2小时。使溶液在饱和碳酸氢钠水溶液和乙醚间分配。将水层再次用乙醚萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。这样得到题述化合物白色固体(＞98％ee，经手性HPLC测定)。
c)(±)-(5-氯-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)乙酸乙酯
在氮气气氛中，将(+)-(5-氯-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)乙酸乙酯(95％ee)(185mg，0.77mmol)溶解在无水乙醇(8mL)中。一次性加入乙醇钠(5mg，0.07mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂并将剩余物在水和二氯甲烷间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到黄色油状题述化合物。
d)(-)-甲磺酸2-[(5-氨基羰基)-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]乙酯
按照实施例10中采用相应的外消旋醇的方法，由(-)-2-(5-氯-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)乙醇制备题述化合物。
e)(-)-1-{2-[4-(1，2-二氢-5-苊基)-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基]乙基}-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺
按照实施例8中描述的方法，由1-(1，2-二-氢-5-苊基)-六氢-1H-1，4-二氮杂和(-)甲磺酸-2-[(5-氨基羰基)-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]乙酯制备题述产物。M+H＝442。
实施例12
1-({2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲胺
a)1-(2-羟乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈
在氮气气氛中，将2-(6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙醇(1.3g，5.1mmol)、氰化锌(0.36g，3mmol)和四(三苯基膦合钯(0))(0.23g，0.20mmol)在回流下的经脱气的DMF(20mL)中搅拌9h。将所述反应混合物用甲苯稀释并用2M氨水洗涤，水层再次用乙酸乙酯萃取，随后将合并的有机萃取液用盐水洗涤。将有机萃取液干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(30∶70至0∶100)洗脱，得到题述化合物浅棕色油状物。
b)甲磺酸2-(6-氰基-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酯
按照制备甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯的方法，由1-(2-羟乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈制备题述产物。
c)1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈
按照实施例1b)中描述的方法，通过将甲磺酸2-(6-氰基-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酯与(3R)-1-(6-氟-1-萘基)-3-甲基哌嗪缩合制备题述化合物。
d)1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲胺
往搅拌着的1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈(0.50g，1.2mmol)的无水THF(4mL)溶液中加入氢化铝锂(1M的THF溶液)(1.4mL，1.4mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。小心加入2M氢氧化钠猝灭反应物，随后萃取到氯仿中。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。粗制产物经制备LC-MS纯化得到题述化合物黄色油状物。M+H＝480。
实施例13
1-({2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基甲酰胺
往搅拌着的1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲胺(0.234g，0.53mmol)的无水DMF(10mL)溶液中加入甲酸(27mg，0.59mmol)，将所述反应混合物在氮气气氛中加热回流1h。将混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤三次，随后用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。粗制产物经制备LC-MS纯化得到题述化合物米色固体。M+H＝508。
实施例14
N-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基]乙酰胺
a)1-(2-氧代乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈
在-78℃、氮气气氛中，将二甲亚砜(0.35mL，5mmol)和草酰氯(2M的二氯甲烷溶液)(2.2mL，4.4mmol)在二氯甲烷(30mL)中搅拌。10min后，滴加1-(2-羟乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈(0.48g，2.4mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)，将所述溶液在-78℃下搅拌1h，随后缓慢加入三乙胺(2.5mL，18mmol)。将反应物温热至室温，2小时后加入水将反应物猝灭。真空除去溶剂，得到题述化合物，该产物未经纯化直接用于下一步中。
b)1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈
往搅拌着的1-(2-氧代乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈(0.454g，2,26mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入(3R)-1-(6-氟-1-萘基)-3-甲基哌嗪(0.61g，2.49mmol)，搅拌所述混合物10min。加入氰基硼氢化钠(0.157g，2.49mmol)和乙酸(0.25mL)并搅拌混合物18h。加入另一部分的氰基硼氢化钠(0.20g)，并搅拌反应物6h。将混合物用水猝灭，真空除去溶剂。加入水并将混合物用氯仿萃取，将有机萃取液干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。粗制产物经制备LC-MS纯化得到题述化合物黄色油状物。
c)1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲胺
按照实施例12d)中描述的方法，用氢化铝锂还原1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲腈制备题述化合物。
d)N-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基]乙酰胺
在氮气气氛中，往1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲胺(0.11g，0.25mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)中依次加入三乙胺(0.3mL)和乙酰氯(0.5mL，0.5mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应物用水猝灭，将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。粗制产物经制备LC-MS纯化得到题述化合物白色固体。M+H＝522。
实施例15
N-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基]甲磺酰胺
按照实施例14d)中描述的方法，用甲磺酰氯将1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲胺酰化，得到题述化合物。M+H＝512。
实施例16
5-[(3R)-3-甲基-4-(2-{(1S)-6-[(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基}乙基)哌嗪基]-2-萘甲腈
a)2-((1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙基·叔丁基(二苯基)甲硅烷基醚
往2-((1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙醇(3.0g，11.7mmol)的无水THF(100mL)溶液中加入咪唑(3.97g，58.4mmol)和氯-叔丁基(二苯基)硅烷(6.42g，23.4mmol)，在氮气气氛中，室温下将混合物搅拌20h。加入乙醚并使混合物通过硅胶滤垫过滤。真空蒸发滤液，粗制产物经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(0∶10至2∶8)洗脱，得到题述化合物。
b)(1S)-1-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲醛
在氮气气氛中，往搅拌着的冷至-78℃的2-((1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙基·叔丁基(二苯基)甲硅烷基醚(2.5g，5.05mmol)的无水THF(60mL)溶液中缓慢加入正丁基锂(2.5M的THF溶液)(5.4mL，13.5mmol)。在-78℃下搅拌30分钟后，加入无水二甲基甲酰胺(3.5mL，45mmol)并将反应物温热至室温过夜。反应物通过加入水猝灭，并萃取至乙酸乙酯中。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。所得黄色油状物经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(0∶4至1∶3)洗脱，得到题述化合物无色油状物。
c)[(1S)-1-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基]甲醇
往搅拌着的(1S)-1-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲醛(0.97g，2.18mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入硼氢化钠(0.116g，3.06mmol)，将混合物在室温下搅拌1.5h。将反应物从水萃取至乙酸乙酯中，将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发，得到题述化合物无色油状物。
d)3-{[(1S)-1-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基]甲基}-1，3-唑烷-2-酮
往搅拌着的[(1S)-1-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基]甲醇(0.30g，0.67mmol)的无水乙醚(5mL)和三乙胺(0.11mL，0.80mmol)溶液中加入甲磺酰氯(0.057mL，0.74mmol)，将混合物在氮气气氛中搅拌2h。在另一个独立的烧瓶中，将氢化钠(60％悬浮于油中)(0.107g，2.68mmol)加入搅拌着的1，3-唑烷-2-酮(0.175g，2.1mmol)溶液中，将混合物在50℃下加热2h。往该溶液中加入所述甲磺酸酯的滤液，将混合物在50℃下再搅拌加热1.5h，随后在室温下搅拌过夜。往溶液中加入乙酸乙酯和水，有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。粗制产物经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶99至60∶40)洗脱，得到题述化合物。
e)3-{[(1S)-1-(2-羟乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基]甲基}-1，3-唑烷-2-酮
往搅拌着的3-{[(1S)-1-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基]甲基}-1，3-唑烷-2-酮(0.22g，0.43mmol)的无水THF(30ml)溶液中加入氟化四丁基铵(1M的THF溶液)(0.51ml，0.51mmol)，将反应物在室温下，在氮气气氛中搅拌过周末。反应物通过加入水猝灭，用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。粗制产物经硅胶快速层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9)洗脱，得到题述化合物无色油状物。
f)5-[(3R)-3-甲基-4-(2-{(1S)-6-[(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)]甲基-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-2-萘甲腈
按照制备甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯的方法，使3-{[(1S)-1-(2-羟乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基]甲基}-1，3-唑烷-2-酮与甲磺酰氯反应。随后按照实施例1b)中描述的方法，使所得粗制的甲磺酸酯与(3R)-1-(6-氰基-1-萘基)-3-甲基哌嗪缩合，得到题述化合物。M+H＝511。
以下实施例按照类似于实施例16d)的方法制备，但将1，3-唑烷-2-酮替换为适当的杂环并将与甲磺酸酯在50℃下的反应时间由1.5h延长至3h。
实施例17
3-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基-1，3-唑烷-2-酮
由1，3-唑烷-2-酮制备题述产物。M+H＝512。
实施例18
3-[(3R)-3-甲基-4-(2-{(1S)-6-[(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈
由1，3-唑烷-2-酮制备题述产物。M+H＝517。
实施例19
1-[((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)甲基]-2-吡咯烷酮
由2-吡咯烷酮制备题述产物。M+H＝510。
实施例20
3-[(3R)-3-甲基-4-(2-{(1S)-6-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈
由2-吡咯烷酮制备题述产物。M+H＝515。
实施例21
(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-1-{2-[(1S)-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-2-甲基哌嗪
由咪唑制备题述产物。M+H＝493。
实施例22
3-((3R)-4-{2-[(1S)-6-(1H-咪唑-1-基甲基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-3-甲基-哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈
由咪唑制备题述产物。M+H＝498。
实施例23
3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基甲基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈
由吡唑制备题述产物。M+H＝498。
实施例24
(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-胺
a)(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-N-(二苯基亚甲基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-胺
将{2-[(1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙氧基}(叔丁基)二甲基硅烷(1.86g，mmol)溶解在无水甲苯(25mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0.234g，mmol)并通过交替抽空和用氮气吹扫将混合物脱气。搅拌下加入BINAP(0.495g，mmol)、叔丁醇钠(0.769g，mmol)和二苯甲酮亚胺(1mL)，在氮气气氛中，将反应物在90℃下加热18h。冷却混合物，用乙醚稀释并经硅藻土过滤。将粗制产物真空蒸发并未经进一步纯化直接用于下一步中。
b)2-{(1S)-6-[(二苯基亚甲基)氨基]-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基}乙醇
按照制备(1S)-1-(2-羟乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺的方法，用乙酸水溶液将(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-N-(二苯基亚甲基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-胺脱保护，得到2-{(1 S)-6-[(二苯基亚甲基)氨基]-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基}乙醇。
c)甲磺酸2-{(1S)-6-[(二苯基亚甲基)氨基]-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基}乙酯
按照制备甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯的方法，使2-{(1S)-6-[(二苯基亚甲基)氨基]-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基}乙醇与甲磺酰氯反应，得到甲磺酸2-{(1S)-6-[(二苯基亚甲基)氨基]-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基}乙酯。
d)(1S)-N-(二苯基亚甲基)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-胺
按照实施例1b)中描述的方法，使甲磺酸2-{(1S)-6-[(二苯基亚甲基)氨基]-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基}乙酯与(3R)-1-(6-氟-1-萘基)-3-甲基哌嗪偶合，得到(1S)-N-(二苯基亚甲基)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-胺。
e)(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-胺
往(1S)-N-(二苯基亚甲基)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]-乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-胺(1.46g，2.5mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入乙酸钠(0.28g，2.65mmol)和盐酸羟胺(0.194g，2.8mmol)，在室温、氮气气氛中搅拌混合物18h。加入水，用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。粗制产物经硅胶快速层析纯化，用甲醇/乙酸乙酯(0∶100至15∶85)洗脱，得到(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-胺。M+H＝420。
同样，以下胺由甲磺酸2-{(1S)-6-[(二苯基亚甲基)氨基]-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基}乙酯和适当的芳基哌嗪制备，随后如下所述进一步衍生化：
(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-胺
(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-胺
(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢1H-2-苯并吡喃-6-胺
实施例25
3-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-1，3-唑烷-2-酮
往(1S)-1-{2-[(2S)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基-哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-胺(0.217g，mmol)的无水DMF(5mL)溶液加入吡啶(0.05mL，mmol)和氯甲酸2-氯乙酯(0.055mL，mmol)，将所述反应物在室温、氮气气氛中搅拌2h。往反应物中加入2M氢氧化钠(3mL)猝灭，用水稀释并萃取至二氯甲烷中。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。粗制产物经制备LCMS纯化，得到3-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]-乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-1，3-唑烷-2-酮。M+H＝490。
实施例26
3-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-1，3-唑烷-2-酮
按照实施例25中描述的方法，由(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-胺制备题述化合物。M+H＝497。
实施例27
3-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-1，3-唑烷-2-酮
按照实施例25中描述的方法，由(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-胺制备题述化合物。M+H＝498。
实施例28
3-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-1，3-唑烷-2-酮
按照实施例25中描述的方法，由(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-胺制备题述化合物。M+H＝503。
实施例29
 1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-吡咯烷酮
按照实施例25中描述的方法制备题述化合物，但用4-溴丁酰氯代替氯甲酸2-氯乙酯。M+H＝488。
实施例30
1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-吡咯烷酮
按照实施例29中描述的方法，由(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-胺制备题述化合物。M+H＝495。
实施例31
1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-吡咯烷酮
按照实施例29中描述的方法，由(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-胺制备题述化合物。M+H＝501。
实施例32
1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-吖丁啶酮
按照实施例25中描述的方法制备题述化合物，但用3-溴丙酰氯代替氯甲酸2-氯乙酯并保持反应3天。M+H＝474。
实施例33
1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-吖丁啶酮
按照实施例32中描述的方法，由(1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-胺制备题述化合物。M+H＝481。
实施例34
(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-1-{2-[(1S)-6-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-2-甲基哌嗪
a)N-[(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基]-3-氯-1-丙磺酰胺
往搅拌着的冷却至0℃的(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-胺(0.15g，0.49mmol)的乙酸乙酯(18mL)溶液中依次加入三乙胺(0.274mL，1.37mmol)和3-氯-1-丙磺酰氯(0.070ml，0.576mmol)，将反应混合物温热至室温。搅拌1小时后，将反应物用1N氢氧化钠(2.5mL)碱化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发得到油状的题述化合物。该粗制的产物未经进一步纯化直接用于下一步中。
b)2-[(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基]异噻唑烷1，1-二氧化物
往搅拌着并冷却至0℃的N-[(1S)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基]-3-氯-1-丙磺酰胺(0.367g，0.82mmol)的DMF(8mL)溶液中加入氢化钠(60％悬浮于油中)(0.036g，0.9mmol)，将混合物温热至室温。30分钟后，往反应物中加入水而将其猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发，得到油状的题述化合物，该产物未经进一步纯化直接用于下一步中。
c)2-[(1S)-6-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙醇
按照制备(1S)-1-(2-羟乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺的方法，由2-[(1 S)-1-(2-{{叔丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基]异噻唑烷1，1-二氧化物制备题述产物。
d)(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-1-{2-[(1S)-6-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-2-甲基哌嗪
按照制备甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯的方法，使2-[(1S)-6-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙醇与甲磺酰氯反应。随后按照实施例1b)中描述的方法，将所得的粗制的甲磺酸酯与(3R)-1-(1，2-二氢-5-苊基)-3-甲基哌嗪缩合，得到题述化合物。M+H＝532。
实施例35
1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-咪唑烷酮
方法A
a)甲磺酸2-((1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酯
按照制备甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯的方法，由2-((1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙醇和甲磺酰氯制备题述化合物。
b)3-((3R)-4-{2-[(1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-3-甲基哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈
按照实施例1b)中描述的方法，由甲磺酸2-((1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酯和(3R)-1-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-3-甲基哌嗪制备题述化合物。
c)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-咪唑烷酮
将3-((3R)-4-{2-[(1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-3-甲基哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈(0.36g，0.73mmol)溶解在无水甲苯(15mL)中并脱气。加入2-咪唑烷酮(0.071g，0.82mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(34mg)、(+/-)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(47mg)和碳酸铯(0.34g，1.05mmol)并在氮气气氛中，在搅拌下将混合物加热回流2天。将反应物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，经硅藻土过滤并用水洗涤。将有机萃取液干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。经LC-MS纯化，得到游离碱形式题述化合物。M+H＝502。
方法B
a)3-[(1S)-1-(2-羟乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基]-1，3-唑烷-2-酮
往搅拌着的2-((1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙醇(0.815g，3.17mmol)的无水二烷(5mL)溶液中加入1，3-唑烷-2-酮(0.26g，2.95mmol)、反式-1，2-环己烷二胺(0.05mL，0.42mmol)、碘化亚铜(I)(0.040g，0.21mmol)和碳酸钾(1.02g，7.36mmol)，将混合物在氮气气氛中加热回流过夜。加入2M氨并将混合物萃取至二氯甲烷中。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。粗制产物经硅胶快速层析纯化，得到题述化合物。
b)甲磺酸2-((1S)-6-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酯
照制备甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯的方法，由3-[(1S)-1-(2-羟乙基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基]-1，3-唑烷-2-酮和甲磺酰氯制备题述产物。
c)1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-咪唑烷酮
按照实施例1b)中描述的方法，通过甲磺酸2-((1S)-6-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙酯和(3R)-1-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-3-甲基哌嗪的缩合制备题述化合物。M+H＝502。
实施例36
1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2-咪唑烷酮
按照实施例35，方法A中描述的方法，由(3R)-1-(6-氰基-1-萘基)-3-甲基哌嗪制备题述化合物。M+H＝489。
实施例37
1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-3-甲基-2-咪唑烷酮
按照实施例35，方法B中描述的方法，用1-甲基-2-咪唑烷酮代替2-咪唑烷酮制备题述化合物。M+H＝516。
实施例38
3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(4-硫代吗啉基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈
a)2-[(1S)-6-(4-硫代吗啉基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙醇
将2-((1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙醇(0.26g，0.99mmol)溶解在无水甲苯(10mL)中并脱气。加入硫代吗啉(0.14mL，1.48mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(51mg)、(+/-)-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(77mg)和叔丁醇钠(0.126g，1.3mmol)并在氮气气氛中，将混合物在搅拌下加热回流24h。将反应物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，经硅藻土过滤并用水洗涤。将有机萃取液干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。粗制产物经硅胶快速层析纯化，得到题述化合物。
b)甲磺酸2-[(1S)-6-(4-硫代吗啉基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯
按照制备甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯的方法，由2-[(1S)-6-(4-硫代吗啉基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙醇和甲磺酰氯制备题述产物。
c)3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(4-硫代吗啉基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈
按照实施例1b)中描述的方法，通过将甲磺酸2-[(1S)-6-(4-硫代吗啉基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯与(3R)-1-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基)-3-甲基哌嗪缩合制备题述化合物。M+H＝519。
实施例39
3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(4-吗啉基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈
按照实施例38中描述的方法，用硫代吗啉代替吗啉制备题述化合物。M+H＝503。
实施例40
(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基-1-{2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪
a)2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙醇
在氮气气氛中，将2-((1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙醇(0.54g，2.1mmol)、吡唑(0.29g，4.3mmol)、碘化亚铜(I)(0.062g，0.33mmol)和碳酸钾(0.30g，2，2mmol)在无水DMF(3mL)中搅拌并在150℃下加热18h。冷却反应混合物并将其从水萃取至二氯甲烷中。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。粗制产物未经进一步纯化直接用于下一步中。
b)甲磺酸2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯
按照制备甲磺酸2-[(1S)-6-(氨基羰基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯的方法，由2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙醇和甲磺酰氯制备题述产物。
c)(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基-1-{2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪
按照实施例1b)中描述的方法，通过甲磺酸2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙酯与(3R)-1-(1，2-二氢-5-苊基)-3-甲基哌嗪的缩合制备题述化合物。M+H＝479。
同样地，以下实施例通过使2-((1S)-6-溴-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基)乙醇与适当的杂环反应，随后将所得的甲磺酸酯与适当的芳基哌嗪缩合制备。
实施例41
3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈
由吡唑制备题述产物。M+H＝484。
实施例42
(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-1-{2-[(1S)-6-(1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-2-甲基哌嗪
由咪唑制备题述产物。M+H＝479。
实施例43
3-((3R)-4-{2-[(1S)-6-(1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}-3-甲基哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈
由咪唑制备题述产物。M+H＝484。
实施例44
(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基-1-{2-[(1S)-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪
采用1，2，3-三唑制备题述化合物，得到与6-(三唑-1-基)苯并吡喃的混合物，该混合物通过制备LC-MS分离。M+H＝480。
实施例45
(2R)-4-(1，2-二-氢-5-苊基)-2-甲基-1-{2-[(1S)-6-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪
采用1，2，3-三唑制备题述化合物，得到与6-(三唑-2-基)苯并吡喃的混合物，该混合物通过制备LC-MS分离。M+H＝480.
实施例46
3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)苯并噻吩-6-甲腈
采用1，2，3-三唑制备题述化合物，得到与6-(三唑-1-基)苯并吡喃的混合物，该混合物通过制备LC-MS分离。M+H＝485.
实施例47
3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(IH-1，2，3-三唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈
采用1，2，3-三唑制备题述化合物，得到与6-(三唑-2-基)苯并吡喃的混合物，该混合物通过制备LC-MS分离。M+H＝485.
实施例48
(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基-1-{2-[(1S)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪
由1，2，4-三唑制备题述产物。M+H＝480。
实施例49
3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈
由1，2，4-三唑制备题述产物。M+H＝485。
实施例50
1-((1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-2(1H)-吡啶酮
由2-羟基吡啶制备题述产物。M+H＝506。
实施例51
3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(1S)-6-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-基]乙基}哌嗪基)-1-苯并噻吩-6-甲腈
由2-羟基吡啶制备题述产物。M+H＝511。

Claims (27)

1.一种式(I)化合物，及其药学上可接受的盐，
其中
R1为：
-CN、-CONR13R14、-SO2NR13R14、-(CH2)t-R21、
Figure C028281200002C2
-R21为：
其中R13、R14、R22和R23各自为氢或C1-6烷基，或R13和R14与它们所连接的氮原子结合在一起形成吗啉代、吡咯烷基或哌啶基环，任选被一个或两个C1-6烷基取代；
R13′和R24各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、羟基、氰基、卤基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-6酰氨基、C1-6烷硫基、苯基或苯氧基；
A为O或S；
t为0、1或2；
r为0、1、2或3；
v为0、1或2；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤基；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自为氢或C1-6烷基；
R9、R10、R11和R12各自为氢、C1-6烷基或-(CH2)q-OR20，其中R20为C1-6烷基；
q为1或2；
R25为氢或C1-6烷基；
Z为：
Figure C028281200004C1
其中-T-为-CH2-、-O-、-S-、-C(O)-或-CH＝CH-，m和s各自为0或1，
R15和R19各自为氢、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、C1-C6酰氨基或C1-C6烷硫基；
R17为氢或C1-6烷基；并且
Q为氢、卤基、腈、羧基-C1-6烷基、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；条件是：
当-T-为-CH2-、-O-、-S-或-C(O)-，则(m+s)为1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R25为氢。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2为氢或C1-6烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R2为氢。
5.权利要求1或2的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7和R8均为氢。
6.权利要求1或2的化合物，其中R9、R10、R11和R12中的一个为C1-6烷基并且其余的各自为氢。
7.权利要求1或2的化合物，其中R1为-CONR13R14。
8.权利要求7的化合物，其中R13和R14各自为氢或C1-C6烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R13和R14各自为氢。
10.权利要求1或2的化合物，其中R1为-(CH2)t-R21。
11.权利要求10的化合物，其中t为1。
12.权利要求10的化合物，其中t为0。
13.权利要求1或2的化合物，其中R1为-CONR13R14且Z为(xxi)。
14.权利要求13的化合物，其中-T-为-CH2-，且(m+s)为1。
15.权利要求13的化合物，其中-T-为-CH＝CH-，且(m+s)为0。
16.权利要求13的化合物，其中-T-为-C(O)-，且(m+s)为1。
17.权利要求13的化合物，其中-T-为-O-，m为1，且s为1。
18.权利要求13的化合物，其中-T-为-S-，m为1，且s为1。
19.权利要求1或2的化合物，其中R1为-(CH2)t-R21，且Z为(xxi)。
20.权利要求19的化合物，其中-T-为-CH2-且(m+s)为1。
21.权利要求1的式(Id)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure C028281200005C1
其中R1至R12均具有权利要求1的式I中的定义值，前提条件也与式I的相同；R9和R10基的值不同，根据Cahn-Ingold-Prelog次序规则R9优先于R10，并且-W-为-O-。
22.权利要求21的化合物，其中R9为C1-6烷基且R10、R11和R12为氢。
23.化合物(1S)-1-{2-[(2R)-4-(1，2-二氢-5-苊基)-2-甲基哌嗪基]乙基}-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
24.权利要求23的化合物，其中所述药学上可接受的盐为富马酸盐。
25.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-24中任一项的式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
26.权利要求1-24中任一项的式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与哺乳动物中5-羟色胺机能障碍有关的疾病的药物中的用途。
27.权利要求1-24中任一项的式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物中枢神经系统疾病的药物中的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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GB2370270A (en) * 2000-12-20 2002-06-26 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4247553A (en) * 1977-10-31 1981-01-27 The Upjohn Company Methods of treating psychosis
CN1139431A (zh) * 1993-12-28 1997-01-01 厄普约翰公司 用于治疗中枢神经系统和心血管疾病的杂环化合物

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