CN1306934C - 一种含有扎莱普隆的药物组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有扎莱普隆的一种新的药物组合物，该组合物含有0.1～10%(重量)的扎莱普隆、1～40%(重量)的水中可快速溶解的崩解剂，以及口腔崩解制剂可接受的添加剂。扎莱普隆(英文名Zaleplon)按照该组合物的方式制剂后，能够获得扎莱普隆口腔崩解制剂，稳定可靠，崩解度和溶出度良好。通过口服给予该组合物，能够明显加快扎莱普隆的释放速度，增加体内血药浓度，缩短峰值时间，表现快速催眠的效果。通过本发明的方法，采用适宜工艺配方加工催眠药等精神类药物，可以得到稳定合格的快速释放制剂，能够加快药物吸收利用，尽快缓解患者的痛苦，有较好的应用前景。若能推广应用，将有较好的经济效益和社会效益。

Description

一种含有扎莱普隆的药物组合物及制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有扎莱普隆的药物组合物，还涉及该组合物的制备方法。扎莱普隆按照该组合物的方式制剂后，能够获得扎莱普隆口腔崩解制剂，稳定可靠，崩解度和溶出度良好。通过口服给予该组合物，能够明显加快扎莱普隆的释放速度，增加体内血药浓度，缩短峰值时间，表现快速催眠的效果。

背景技术

失眠在习惯上是指睡眠短缺或睡眠质量不佳，或二者皆有。失眠患者可能有1至数项睡眠障碍，其中包括睡眠潜伏期＞30分钟、维持睡眠困难(夜间频繁醒来、早晨早醒)。失眠可导致患者在白天乏力、注意力分散、记忆困难、无能力去完成复杂的任务。有报道，长期失眠者的严重意外事故和外伤发生率明显比正常人高。实践证明药物辅助睡眠和心理咨询能够缓解紧张情绪，提高睡眠质量。

目前治疗失眠的药物可分为两大类，即苯二氮类和非苯二氮类。苯二氮类催眠药主要通过抑制大脑边缘系统的功能而导致睡眠作用，因此易引起记忆力和情绪障碍，主要副作用是后遗作用、反跳性失眠、顺行性遗忘、耐受性及药物依赖性。另外，由于苯二氮类药物的呼吸抑制作用，它们尤其不适用于睡眠性呼吸暂停及慢性阻塞性肺病患者。

扎来普隆为新的非苯二氮类催眠药，第一个吡唑嘧啶类安眠药，与传统的苯二氮类药物相比，对记忆和情绪的影响较弱，药物半衰期为短，主要代谢物均没有药理活性，它能帮助患者入睡，然后随即很快被代谢，但病人接着能自然睡眠，这意味着本品可以“当需要时”服用，而不导致第二天的镇静、瞌睡。后遗作用(白天镇静作用、焦虑、瞌睡和损害识别记忆能力等)较小，长期或短期使用本品时，极少产生耐受性和依赖性，几乎不引起反弹性睡眠障碍(Ann.Pharmacother.1998，(32)：680-691；Scrip，1999(2465)：17：Scrip，1999(2422)：17；Scrip，1998(2314)：21；Br J Clin Pharmacol.，1999(48)：367-374)。

扎来普隆由美国Wyeth-Ayerst开发，于1999年先后在欧盟和美国获得上市，剂型为胶囊(商品名为Sonata)，规格为5mg和10mg，适应症为失眠的短期(一般为7-10天)治疗，成人用量为10mg，老年人用量为5mg。胶囊剂由于剂型限制，需要液体送服，消化道消化和吸收也需要一定的时间，吸收后需要经过肝脏的首过效应，因此在中枢的峰值时间约在药后1小时(http://www.ukmicentral.nhs.uk/newdrugs/reviews/zaleplon.pdf)。胶囊剂的相对缓慢作用促使一些研究针对药物的更快速释放，以期进一步缩短扎来普隆的血药峰值时间。有研究者正在研究扎来普隆分散片，其药后峰值时间可以达到40分钟左右(邓鸣等，中国医院药学杂志，2004，24(7)：402-404)。

口腔崩解片是一种新型的片剂，直接置于舌上，很快便可溶解，不需用水送服，患者可随时随地用药。目前口腔崩解片技术成熟，可以满足需要。

目前在国内外尚无以口腔崩解片或口腔崩解颗粒制剂形式研究、生产、使用扎来普隆的报道。

发明内容

本发明涉及一种含有扎莱普隆的药物组合物，还涉及该组合物的制备方法。扎莱普隆按照该组合物的方式制剂后，能够获得扎莱普隆口腔崩解制剂，稳定可靠，崩解度和溶出度良好。通过口服给予该组合物，能够明显加快扎莱普隆的释放速度，增加体内血药浓度，缩短峰值时间，表现快速催眠的效果。

该组合物首先包括主药扎莱普隆和崩解剂。本发明中作为主药的扎莱普隆一般为原药，也可以是扎莱普隆盐，如盐酸盐、醋酸盐、葡萄糖酸盐等。它们在组合物中含量可以是0.1～10％(重量)，优选的是0.5～6.7％(重量)，更优选的是1～3.3％(重量)。本发明中水中可快速溶解的崩解剂为淀粉或糊精，它们在组合物中的含量可以是1～40％(重量)，优选的是2～30％(重量)，更优选的是5～20％(重量)。

本发明中的组合物根据剂型的差别可以加入不同的可接受的添加剂，包括粘合剂、稳定剂、润滑剂、填充剂等。粘合剂可以保证组合物中各组分紧密粘合，贮存过程中不致提早分散，同时便于控制片剂或颗粒剂的硬度和溶解性。粘合剂采用聚维酮K30，含量为5～12％，优选的含量是6～10％。稳定剂可以保证制剂相对稳定，可以采用乙基纤维素、丙基纤维素、羧甲基纤维素等，含量为1～8％，优选为3～6％。填充剂是制剂的非主药主体，保证制剂的甜度和口感，可以选择甘露醇，含量为30～75％，优选为50～70％。润滑剂保证制剂表面光滑，便于加工和患者服用，可以采用硬脂酸镁，含量为0.1～1％，优选为0.5～0.8％。适当的一定浓度的乙醇是制剂过程中必须的，浓度一般是60～80％。

上述添加剂及其用量是根据剂型、制备方法、主观需求来选择的，参考公开资料或用本专业领域现有的常规技术就可获得满意的稳定性好的组合物。

扎莱普隆属于二类精神控制药物，上述组合物的配方可能适合于其他精神控制药物和镇痛类药物的快速释放。例如用芬必得替换扎莱普隆，获得类似的含有芬必得的药物组合物。

药物组合物的制备

纯度≥97％的扎莱普隆或扎莱普隆盐，由符合GCP认证的制药厂生产，效期安全。按照中华人民共和国药典的要求准备崩解剂和添加剂，必须保证使用GCP认证的制药厂生产的效期安全的崩解剂和添加剂。药物组合物的生产必须符合中华人民共和国药典的要求，在获得GCP认证的制药厂生产，所有的操作符合GCP认证体系的要求。

主药、崩解剂和所有分别研磨20～50分钟后过80～150目筛。主药预处理：将处方量的主药、稳定剂、聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，加入50ml水使聚乙烯吡咯烷酮溶解，并使主药和乙基纤维素分散均匀后冻干。将冷冻干燥好的样品粉碎过80～150目筛备用。空白颗粒制备：将处方量的填充剂和崩解剂混合均匀，用一定浓度的乙醇溶液制软材，20～35目筛制颗粒，50～70℃烘干1～3小时，20～40目筛整粒。将冻干粉末和空白颗粒按处方比例混合，加入处方量的润滑剂混合均匀，用5～9mm模冲压片可得片剂，直接20～40目筛整粒可得颗粒剂。

药物组合物评价

参考国家食品和药品监督管理局新药评审中心的要求，口腔崩解片形式的药物组合物的主要评价指标是稳定性、崩解度和溶出度。这些指标按照药典和新药研究指南的要求测定。

稳定性的评价主要以药物组合物在光照、高温和高湿等条件下处理适当时间后，检查组合物的崩解度和溶出度等主要理化性质的变化。

崩解度的评价主要以崩解时限和主观感受参考，生产的扎莱普隆口腔崩解片口腔外崩解时限不超过2min，口腔内崩解时限不超过1min。主观感受应无粗糙沙砾感；

溶出度主要以水为溶出介质、100转/分、30分时溶出度以及回收率为主要评价指标。生产的扎莱普隆口腔崩解片以水为溶出介质、100转/分、30分时溶出度应高于85％以上，回收率应高于98％。

效果

本发明的申请人发现，按照本发明公开的含有扎莱普隆的药物组合物的制备方法，可以获得扎莱普隆口腔崩解片或扎莱普隆口腔崩解颗粒，稳定可靠，崩解度和溶出度良好，在口腔能够分解迅速，有利于吸收。扎来普隆本身无色无异味，获得的扎莱普隆口腔崩解片和扎莱普隆口腔崩解颗粒患者能够容易接受，与普通片相比，患者更愿意接受该制剂，极大地方便了患者。

通过本发明的方法，可以得到稳定合格的快速释放制剂，能够加快药物吸收利用，尽快缓解患者的痛苦。若能推广应用，将有较好的经济效益和社会效益。

具体实施方式

实施例一：扎莱普隆口腔崩解片制备

1.材料

使用安徽丰原药业股份有限公司涂山药厂生产的原料药，由北京四环医药有限公司生产。处方如下，其中崩解剂和添加剂的作用为：聚维酮K30，粘合剂；乙基纤维素，稳定剂；可溶性淀粉，崩解剂；甘露醇，填充剂；60％乙醇，润湿剂；硬脂酸镁，润滑剂。

扎莱普隆	5g
		淀粉	35g
聚维酮K30	12g
		甘露醇	88g
乙基纤维素	7g
		60％乙醇	适量
硬脂酸镁	1g
			1000片

2.方法

主药及所有添加剂分别研磨30分钟后过120目筛。主药预处理：将处方量的主药、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，加入50ml水使聚乙烯吡咯烷酮溶解，并使主药和乙基纤维素分散均匀，冻干。将冷冻干燥好的样品粉碎过80目筛备用。空白颗粒制备：将处方量的甘露醇、可溶性淀粉混合均匀，用60％乙醇溶液制软材，26目筛制颗粒，60℃烘干2小时，30目筛整粒。

将冻干粉末和空白颗粒按处方比例混合，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，用7mm冲压片即得。

实施例二：扎莱普隆口腔崩解片评价

1.评价方法

1.1光照试验

将生产的扎莱普隆口腔崩解片置于照度为4500Lx的条件下照射10天，分别于第5天，第10天取样检查。

1.2高温试验

将生产的扎莱普隆口腔崩解片置于40℃、60℃温度下放置10天，分别于第5天，第10天取样检查。

1.3高湿度试验

将生产的扎莱普隆口腔崩解片置于RH75％和RH92.5％条件下放置10天，分别于第5天，第10天取样检查。

2.评价结果

2.1溶出度考察结果如表1。

表2.扎莱普隆口腔崩解片的溶出度考察结果

实验编号	1	2	3	4	5	6	平均
								溶出度	92.6	96.5	98.7	97.6	99.4	98.5	97.22

溶出介质的选择、专属性研究、转速的选择、溶出曲线的绘制、溶出均一性研究结果表明：以水为溶出介质、100转/分、30分时溶出度可达90％以上，回收率试验结果为100.22％，99.31％和100.17％。

2.2稳定性试验结果如表2-4。

2.2.1光照试验结果如表2，结果表明本品经光照后性状、溶出度、崩解时限、含量、有关物质无明显变化。

表2.光照试验稳定性考察结果

时间	考察项目
							性状	增失重(％)	溶出度(％)	有关物质(％)	含量(％)	崩解时限
	0天	白色片	-	94.5	0.09	99.5							＜1分钟
5天							白色片	-0.16	92.2	0.11	99.1	＜1分钟
	10天	白色片	-0.35	92.5	0.11	99.5							＜1分钟

2.2.2高温试验结果如表3，结果表明本品经高温试验后外观、溶出度、崩解时限、含量、有关物质无明显变化。

表3.高温试验稳定性考察结果

温度	时间	考察项目
								性状	增失重(％)	溶出度(％)	有关物质(％)	含量(％)	崩解时限
		40℃	0天	白色片	-	94.6	0.09							99.5	＜1分钟
5天	白色片							-0.75	91.3	0.11	100.5	＜1分钟
			10天	白色片	-1.08	91.4	0.12						98.8	＜1分钟
60℃	0天							白色片	-	94.6	0.09	99.5			＜1分钟
		5天	白色片	-0.89	93.0	0.11	99.0						＜1分钟
	10天							白色片	-3.03	93.4	0.13	99.0		＜1分钟

2.2.3高湿度试验结果如表4，结果表明本品经高湿度试验，有一定程度的增重，但其他各项指标检查均无明显变化。说明本品应密封保存。

表4高湿度试验稳定性考察结果

湿度	时间	考察项目
								性状	增失重(％)	溶出度(％)	有关物质(％)	含量(％)	崩解时限
		RH75％	0天	白色片	-	94.6	0.09							99.5	＜1分钟
5天	白色片							2.07	91.5	0.12	99.0	＜1分钟
			10天	类白色片	2.27	93.8	0.14						98.7	＜1分钟
RH92.5％	0天							白色片	-	94.6	0.09	99.5			＜1分钟
		5天	类白色片	16.41	92.6	0.12	98.2						＜1分钟
	10天							类白色片	18.44	94.0	0.12	99.0		＜1分钟

3.结论

上述结果表明，按照该处方工艺生产的扎莱普隆口腔崩解片稳定，崩解度和溶出度达到口腔快速崩解的要求，能够加快扎莱普隆的催眠效果。

Claims (6)

1.一种含有扎莱普隆的药物组合物，其特征是含有0.1～10％(重量)的扎莱普隆、1～40％(重量)的水中可快速溶解的崩解剂和口腔崩解制剂可接受的添加剂。

2.如权利要求1的组合物，其中崩解剂为淀粉、糊精。

3.如权利要求1的组合物，其中扎莱普隆为1～3.3％(重量)。

4.如权利要求1的组合物，其中在水中可快速溶解的崩解剂的含量为5～20％(重量)。

5.如权利要求1的组合物，其剂型为片剂或颗粒剂。

6.如权利要求1的组合物，其特征在于所说的口腔崩解制剂可接受的添加剂包括粘合剂、稳定剂、润滑剂、填充剂。