CN108743791A - 一种镇静催眠的中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种镇静催眠的中药组合物，用于镇静催眠，包括中药原料和助剂，中药原料由酸枣仁提取物、百合提取物和知母提取物组成。本发明能够达到宁心安神、清心除烦、滋阴降火之功效，对于由精神压力引起的失眠具有显著的治疗效果。

Description

一种镇静催眠的中药组合物

技术领域

本发明涉及中药制剂，尤其是一种中药组合物，用于镇静催眠。

背景技术

失眠是指无法入睡或无法保持睡眠状态，导致睡眠不足。又称入睡和维持睡眠障碍(DlMS)，为各种原因引起入睡困难、睡眠深度或频度过短、早醒及睡眠时间不足或质量差等，是一种常见病。临床症状可以表现为：入睡困难、睡而易醒、醒后不能再睡、晨醒过早、时睡时醒、整夜不能入睡、睡眠不深或睡眠感丧失，可伴有多梦，此外，可引发醒后不适、疲乏、精神活动效率下降或妨碍社会功能。失眠往往会给患者带来极大的痛苦和心理负担，又会因为滥用失眠药物而损伤身体。造成失眠的主要原因为：(1)身体疾病；(2)生理原因；(3)心理、精神因素；(4)服用药物和其他物质。

目前，临床上常用于改善睡眠质量的药物以西药为主，根据药物半衰期分为短效、中效和长效。短效药物见效快，但容易产生依赖性；中效和长效药物由于持续时间长，容易积蓄，影响次日的清醒度，影响工作和生活；三种类型的药物都主要从生物学方面进行干预，而不能考虑患者的心因性原因，长期服用，易产生认知功能损害、药物残留效应及潜在成瘾性等不良反应。

中药治疗失眠虽然具有副作用小、无依赖性等优势，但随着生活节奏的加快，工作和生活压力日益增大，大多数失眠都是由于精神压力引起的，而目前中药治疗主要针对的是由生理原因引起的失眠，以调节五脏、益气补血、补虚泻实、调整阴阳为原则，此类治疗失眠的中药对于由精神压力引起的失眠的治疗效果不显著。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种镇静催眠的中药组合物，通过酸枣仁提取物、百合提取物和知母提取物的配伍，能够达到宁心安神、清心除烦、滋阴降火之功效，对于由精神压力引起的失眠具有显著的治疗效果。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种镇静催眠的中药组合物，包括中药原料和助剂，中药原料由酸枣仁提取物、百合提取物和知母提取物组成。

本发明技术方案的进一步改进在于：所述助剂包括填充剂、崩解剂、薄膜包衣预混剂和润滑剂。

本发明技术方案的进一步改进在于：各组分的重量份数为酸枣仁提取物5～15份、百合提取物2.5～7.5份、知母提取物18.5～56.5份、填充剂20～60份、崩解剂2.5～7.5份、薄膜包衣预混剂1.25～3.75份、润滑剂0.5～1.5份。

本发明技术方案的进一步改进在于：各组分的重量份数为酸枣仁提取物10份、百合提取物5份、知母提取物37.1份、填充剂39.4份、崩解剂5份、薄膜包衣预混剂2.5份、润滑剂1份。

本发明技术方案的进一步改进在于：填充剂为淀粉、可压性淀粉、微晶纤维素、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇中的任一种或者几种的组合。

本发明技术方案的进一步改进在于：崩解剂为干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂中的任一种或者几种的组合。

本发明技术方案的进一步改进在于：润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、氢化植物油中的任一种或者几种的组合。

本发明技术方案的进一步改进在于制备方法如下：将酸枣仁提取物、百合提取物、知母提取物、填充剂、崩解剂混合均匀后加乙醇制软材，再制粒，干燥后加入润滑剂，混合均匀后制总颗粒，然后压片制得素片后用包衣液包衣后得到包衣片；所述包衣液为薄膜包衣预混剂用水溶解制得，包衣液浓度为5～15％。

本发明技术方案的进一步改进在于：酸枣仁提取物、百合提取物、知母提取物、填充剂、崩解剂、润滑剂的粒度≤80目。

本发明技术方案的进一步改进在于：乙醇浓度为75～85％，干燥温度为60～70℃，干燥时间为0.5～2h。

由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：

本发明提供的一种镇静催眠的中药组合物，通过酸枣仁提取物、百合提取物和知母提取物的配伍，能够达到宁心安神、清心除烦、滋阴降火之功效，对于由精神压力引起的失眠具有显著的治疗效果。

本发明选用酸枣仁提取物、百合提取物和知母提取物进行配伍，其中酸枣仁具有养心补肝，宁心安神，敛汗，生津的功效，用于治疗虚烦不眠，惊悸多梦，体虚多汗，津伤口渴，具有镇静催眠、抗焦虑抗抑郁的功效。百合，性寒，归心、肺经，养阴润肺，清心安神，用于阴虚燥咳，劳嗽咳血，虚烦惊悸，失眠多梦，精神恍惚，具有润肺止咳，清心安神，增强机体免疫力等功效。知母，性寒，入肺、胃、肾经，清热泻火，滋阴润燥，用于外感热病，高热烦渴，肺热燥咳，骨蒸潮热，内热消渴，肠燥便秘。百合和知母配伍具有协同作用，能够增强滋阴降火、交通心肾、宁心安神的功效。酸枣仁与知母和百合配伍，能够增强养心补肝、宁心安神的功效，同时酸枣仁性平，可以弥补知母和百合的寒性，脾胃虚寒的人群也可服用，减少了知母和百合带来的副作用，服用酸枣仁会导致热邪加重，与知母和百合寒性的中药配伍，则会减轻酸枣仁热邪加重的副作用，三者配伍，不但能协同增效，增强宁心安神、镇静催眠的功效，同时还能相互补充，扬长避短，减轻单独组分使用引起的副作用，扩大了适用人群的范围。本发明选用中药的提取物作为原料，与使用中药作为原料相比，具有原料纯度高、杂质少，制备得到的产品稳定性好、不易过敏、易于标准化生产等优点。

本发明中各组分的重量份数为酸枣仁提取物5～15份、百合提取物2.5～7.5份、知母提取物18.5～56.5份、填充剂20～60份、崩解剂2.5～7.5份、薄膜包衣预混剂1.25～3.75份、润滑剂0.5～1.5份，更优选的重量份数为酸枣仁提取物10份、百合提取物5份、知母提取物37.1份、填充剂39.4份、崩解剂5份、薄膜包衣预混剂2.5份、润滑剂1份，按此比例将各原料及辅料混合制备成包衣片后，可以使宁心安神、镇静催眠的功效得到更好的发挥和充分利用，减弱了各原料单独使用时的副作用，同时兼具养心补肝、养阴润肺、清热泻火、滋阴润燥之功效，适合失眠人群特别是由于现代生活和工作压力引起的失眠的人群。

本发明填充剂为淀粉、可压性淀粉、微晶纤维素、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇中的任一种或者几种的组合，不但能够填充片剂的体积，便于压片，而且当几种填充剂配合使用时，流动性、可压性自身润滑性和干粘合性，且压出的药片硬度适中，不会过于松散、具有较好的崩解作用。

本发明崩解剂为干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂中的任一种或者几种的组合。该崩解剂吸水性和膨胀性好，能够是片剂在胃、肠液中迅速裂碎成细小颗粒，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用。酸枣仁提取物、百合提取物和知母提取物粘性较大，添加填充剂后虽压缩成形性好，但不利于崩解，当多种崩解剂联合使用时，吸水膨胀性好，能够迅速瓦解提取物中糖类等粘性大的物质间的结合力，促进片剂崩解。

本发明润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、氢化植物油中的任一种或者几种的组合，不但能够减少颗粒间、颗粒制造设备的金属接触面之间的摩擦力，同时还能增加药性稳定，不与其它药物冲突，可以联合用药。

本发明在制备过程中，原料、填充剂、崩解剂、润滑剂的粒度≤80目，可以保证制备的包衣片性质稳定，达到更好的溶出度，使得药效最大化。在制软材时加入的乙醇浓度为75～85％，此时软材粘性适宜，分散较好，容易制粒，同时乙醇挥发损失小，减少对操作人员的健康危害，降低生产成本。乙醇制粒时选择干燥温度为60～70℃，干燥时间为0.5～2h，在此条件下，可保证可压性同时尽量降低干燥终点水分，以免温度高时颗粒表面失水过快形成“包合”状态，从而阻止内部水分挥发出来。知母提取物和百合提取物具有特殊的气味，包衣后可以掩盖其不良气味，当包衣液浓度为5～15％时，可提高包衣后表面的光洁度，提高流动性，，包衣后包衣均匀度好，释放度好，同时可以避光、防潮、隔绝空气，提高药物的稳定性。浓度过低，则包衣后表面光洁度差，掩味效果差；浓度过高，则包衣后药物释放度差，不利于药物的释放，影响药效的发挥。

本发明制备的片剂具有改善睡眠作用，对小鼠体重和增重无不良影响，且无直接睡眠作用，能够有效延长睡眠时间和缩短睡眠潜伏期。制备过程简单易操作、成本低、可重复性好，产品便于携带，服用方便，不会对人体产生副作用和药物依赖性。

具体实施方式

下面是本发明的一些具体实施方式，用以作进一步详细说明。

一种镇静催眠的中药组合物，由酸枣仁提取物、百合提取物、知母提取物、填充剂、崩解剂、薄膜包衣预混剂和润滑剂制备而成。各组分的重量份数为酸枣仁提取物5～15份、百合提取物2.5～7.5份、知母提取物18.5～56.5份、填充剂20～60份、崩解剂2.5～7.5份、薄膜包衣预混剂1.25～3.75份、润滑剂0.5～1.5份；优选为酸枣仁提取物10份、百合提取物5份、知母提取物37.1份、填充剂39.4份、崩解剂5份、薄膜包衣预混剂2.5份、润滑剂1份。填充剂为淀粉、可压性淀粉、微晶纤维素、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇中的任一种或者几种的组合。崩解剂为干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂中的任一种或者几种的组合。润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、氢化植物油中的任一种或者几种的组合。

制备方法包括如下步骤：

A.分别将知母提取物、百合提取物、酸枣仁提取物、填充剂、崩解剂和润滑剂过80目筛，备用。

B.按比例称取知母提取物、百合提取物、酸枣仁提取物、填充剂、崩解剂，混合均匀。

C.用75～85％乙醇制软材，过20目筛制粒，60～70℃干燥0.5～2h，20目筛整粒，得中药组合物颗粒。

D.加入润滑剂，混合均匀，制粒、压片，得素片。

E.取薄膜包衣预混剂，用纯化水溶解，配制成5～15％的包衣液，将素片进行包衣，得包衣片，包衣片重0.7g/片。

实施例1

一种镇静催眠的中药组合物，由酸枣仁提取物、百合提取物、知母提取物、填充剂、崩解剂、薄膜包衣预混剂和润滑剂制备而成。

制备方法包括如下步骤：

A.分别将知母提取物、百合提取物、酸枣仁提取物、微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁过80目筛，备用。

B.按比例称取知母提取物260g、百合提取物35g、酸枣仁提取物70g、微晶纤维素275.5g、羧甲淀粉钠35g，混合均匀。

C.用85％乙醇制软材，过20目筛制粒，60℃干燥0.5h，20目筛整粒，得中药组合物颗粒。

D.加入硬脂酸镁7g，混合均匀，制粒、压片，得素片。

E.取薄膜包衣预混剂17.5g，用纯化水溶解，配制成10％的包衣液，将素片进行包衣，得包衣片，包衣片重0.7g/片。

实施例2～5

实施例2～5与上述生产工艺步骤相同，所不同的是原料配比，填充剂、崩解剂、润滑剂的种类和工艺参数，如下面表1中所示。

表1

为了更好地验证本发明的使用效果，用按实施例1方法制得的包衣片剂进行了下列药理试验。

(一)改善睡眠试验

1材料与方法

1.1样品及试剂

受试产品：按上述实施例1具体制备产品，由晨光生物科技集团邯郸有限公司提供，建议剂量为4.2g/人/日，样品以纯水作为溶剂。

1.2实验动物及饲养

SPF级雌性KM种小鼠，体重18～22g，由四川省医学科学院四川省人民医院实验动物研究所养殖研究室提供(动物许可证号：SCXK(川)2013-15号)。饲养条件：屏障级动物房(许可证号：SYXK(川)2013-011)。整个实验中，动物自由摄食和饮用纯水，室温20℃～21℃，相对湿度53％～65％。

1.3剂量分组及受试样品给予时间

实验动物经适应性喂养后，根据体重随机分为受试产品700mg/kg.bw、1400mg/kg.bw和2100mg/kg.bw三个剂量组(分别相当于建议剂量的10倍、20倍和30倍)及对照组，每组36只动物。实验组以相应剂量的样品(称取受试产品7g、14g、21g，分别加纯水至200mL，充分混匀后分别作为低剂量组灌胃液、中剂量组灌胃液和高剂量组灌胃液)，对照组以纯水灌胃，灌胃量均为0.2mL/10g.bw，每天一次，连续灌胃30天，每周称量一次体重。30天后进行睡眠测试。

1.4实验方法

1.4.1直接睡眠实验

观察受试组动物在给予3个剂量的受试产品，对照组给予相同体积的溶剂后，是否出现睡眠现象(睡眠以翻正反射消失达1min以上为睡眠指标)。观察记录对照组与受试产品组入睡动物数及睡眠时间。根据实验动物3R原则，该组动物继续进行“延长戊巴比妥钠睡眠时间实验”。

1.4.2延长戊巴比妥钠睡眠时间实验

正式实验前一天开展预实验，确定戊巴比妥钠诱导睡眠的剂量为：46mg/kg.bw。正式实验时动物在末次给予溶剂对照及不同剂量的受试产品后15分钟，按照0.1mL/10g.bw剂量腹腔注射戊巴比妥钠溶液46mg/kg.bw，观察并记录各组小鼠在给予戊巴比妥钠后的入睡情况及持续睡眠时间，分别计算各组动物的平均睡眠时间。

1.4.3戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验

正式实验前一天开展预实验，确定戊巴比妥钠阈下诱导睡眠的剂量为：30mg/kg.bw。正式实验时动物在末次给予溶剂对照及不同剂量的受试产品后15分钟，按照0.1mL/10g.bw剂量腹腔注射戊巴比妥钠溶液30mg/kg.bw，观察并记录各组小鼠在给予戊巴比妥钠后30分钟内入睡动物数，分别计算各组动物的睡眠发生率。

1.4.4巴比妥钠睡眠潜伏期实验

正式实验前一天开展顶实验，确定巴比妥钠诱导睡眠的剂里为：300mg/kg.bw。正式实验时动物在末次给予溶剂对照及不同剂量的受试产品后15分钟，按照0.1mL/10g.bw剂量腹腔注射巴比妥钠溶液300mg/kg.bw。观察并记录各组小鼠在给予巴比妥钠后至入睡的时间(即睡眠潜伏期)，分别计算各组动物的平均睡眠潜伏期(即入睡时间一注射巴比妥钠吋间)。

1.5实验数据统计

实验数据用PEMS for Windows 3.1统计软件包进行统计分析，睡眠发生率使用卡方检验；睡眠时间、睡眠潜伏期和体重的组间差异使用方差分析(方差齐性时采用方差分析，方差不齐则采用非参数检验的秩和检验)。

2结果

2.1受试产品对小鼠体重的影响

2.1.1直接睡眠及睡眠时间组

各剂量组与对照组相比，初始体重、中期体重、末期体重及体重增重均无显著性差异(P>0.05)，见表1。

表1受试产品对小鼠体重的影响(睡眠时间测定组)

剂量(mg/kg·bw)	动物数(只)	初始体重(g)	中期体重(g)	结束体重(g)	增重(g)
						对照组	12	20.97±0.82	33.74±1.53	39.73±2.25	18.77±2.01
700	12	20.74±1.13	34.11±2.46	39.58±3.55	18.83±3.24
						1400	12	20.13±0.57	33.3±2.20	39.63±3.53	19.51±3.63
2100	12	20.63±0.97	33.79±2.44	38.73±3.52	18.09±3.20

2.1.2入睡率组

各剂量组与对照组相比，初始体重、中期体重、末期体重及体重增重均无显著性差异(P>0.05)，见表2。

表2受试产品对小鼠体重的影响(入睡率测定组)

剂量(mg/kg·bw)	动物数(只)	初始体重(g)	中期体重(g)	结束体重(g)	增重(g)
						对照组	12	21.67±1.09	34.56±2.14	39.34±2.64	17.68±2.61
700	12	21.44±0.92	34.82±1.68	39.51±2.63	18.07±2.74
						1400	12	21.58±0.96	34.02±2.02	40.24±3.84	18.67±3.82
2100	12	21.44±0.91	34.52±2.13	41.38±3.27	19.94±3.25

2.1.3睡眠潜伏期组

各剂量组与对照组相比，初始体重、中期体重、末期体重及体重增重均无显著性差异(P>0.05)，见表3。

表3受试产品对小鼠体重的影响(睡眠潜伏期测定组)

2.2直接睡眠试验

各组动物给予受试产品后均未出现睡眠现象，即本产品无直接睡眠作用。结果见表4。

表4受试产品对小鼠直接睡眠的影响

剂量(mg/kg·bw)	动物数(只)	直接睡眠动物数(只)
			对照组	12	0
700	12	0
			1400	12	0
2100	12	0

2.3延长戊巴比妥钠睡眠时间试验

受试产品1400mg/kg.bw剂量组与对照组小鼠相比，其睡眠时间明显延长，并有显著性差异(P<0.01)。其余剂量组睡眠时间与对照组比较无显著性差异(P<0.05)，结果见表5。

表5受试产品对戊巴比妥钠睡眠时间的影响

剂量(mg/kg·bw)	动物数(只)	戊巴比妥钠剂量(mg/kg·bw)	睡眠时间(min)
				对照组	12	46	46.09±23.73
700	12	46	58.40±30.10
				1400	12	46	81.92±26.55**
2100	12	46	66.29±30.38

备注：**表示与对照组比较，P<0.01。

2.4戊巴比妥钠阈下剂量催眠试验

受试产品各剂量组与对照组小鼠比较，其睡眠发生率均无显著性差异(P>0.05)，结果见表6。

表6受试产品对戊巴比妥钠阈下剂量诱导睡眠发生率的影响

2.5巴比妥钠睡眠潜伏期试验

受试产品700mg/kg.bw剂量组与对照组小鼠相比，其睡眠潜伏期明显缩短，并有显著性差异(P<0.05)，其余剂量组睡眠潜伏时间与对照组比较无显著性差异(P>0.05)，见表7。

表7受试产品对戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠潜伏期的影响

剂量(mg/kg·bw)	动物数(只)	戊巴比妥钠剂量(mg/kg·bw)	睡眠潜伏时间(min)
				对照组	12	300	26.26±5.79
700	12	300	2l.22±5.28*
				1400	12	300	28.69±6.82
2100	12	300	27.48±5.40

备注：*表示与对照组比较，P<0.05。

3结论

经口给予SPF级雌性成年KM小鼠700mg/kg.bw，1400mg/kg.bw和2100mg/kg.bw三个剂量组(分别相当于建议剂量的10倍、20倍和30倍)的受试产品30天后进行测试。结果表明，本产品对小鼠体重和增重无不良影响，且无直接睡眠作用；受试产品1400mg/kg.bw剂量组小鼠睡眠时间显著长于对照组(P<0.01)；受试产品各剂量组与对照组小鼠比较，其睡眠发生率均无显著性差异(P>0.05)；受试产品700mg/kg.bw剂量组睡眠潜伏期显著短于对照组(P<0.05)。依据评价标准，本发明提供的能够镇静催眠的药物组合具有改善睡眠功能。

(二)动物安全性试验

1.急性经口毒性试验：SD大鼠急性经口MTD大于15g/kg.bw，判属无毒级别。

2.遗传毒性试验：Ames试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验和小鼠精子畸形试验三项遗传毒性拭验结果均为阴性。

3.大鼠30天喂养试验：最高剂量为人体推荐摄入量100倍，受试产品未引起大鼠整体健康状况、生理生化功能和器官组织形态学等各项重要指标的异常变化，初步估计最大未观察到有害作用剂量大于7.0g/kg.bw(人体推荐摄入量的100倍)。

(三)典型病例

病例1：李某，男，35岁。因工作压力大，睡眠时间每晚不足4小时，无法熟睡，入睡困难，持续半年，并伴有头痛心烦，易燥易怒等症状。服用本发明的药物3个月后，缩短睡眠时间，每天保证睡眠7个小时以上，治愈。

病例2：刘某，女，28岁。因生活工作压力大，夜间多梦，睡后易醒，醒后无法再入睡，醒后感觉头昏神疲，并伴有记忆力减退，性情急躁，不思饮食。服用本发明的药物5个月，多梦、入睡困难症状减轻，伴有症状改善，睡眠恢复正常，治愈。随访至今无复发。

Claims (10)

1.一种镇静催眠的中药组合物，其特征在于：包括中药原料和助剂，所述中药原料由酸枣仁提取物、百合提取物和知母提取物组成。

2.根据权利要求1所述的一种镇静催眠的中药组合物，其特征在于：所述助剂包括填充剂、崩解剂、薄膜包衣预混剂和润滑剂。

3.根据权利要求2所述的一种镇静催眠的中药组合物，其特征在于：各组分的重量份数为酸枣仁提取物5~15份、百合提取物2.5~7.5份、知母提取物18.5~56.5份、填充剂20~60份、崩解剂2.5~7.5份、薄膜包衣预混剂1.25~3.75份、润滑剂0.5~1.5份。

4.根据权利要求3所述的一种镇静催眠的中药组合物，其特征在于：各组分的重量份数为酸枣仁提取物10份、百合提取物5份、知母提取物37.1份、填充剂39.4份、崩解剂5份、薄膜包衣预混剂2.5份、润滑剂1份。

5.根据权利要求2所述的一种镇静催眠的中药组合物，其特征在于：填充剂为淀粉、可压性淀粉、微晶纤维素、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇中的任一种或者几种的组合。

6.根据权利要求2所述的一种镇静催眠的中药组合物，其特征在于：崩解剂为干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂中的任一种或者几种的组合。

7.根据权利要求2所述的一种镇静催眠的中药组合物，其特征在于：润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、氢化植物油中的任一种或者几种的组合。

8.根据权利要求3所述的一种镇静催眠的中药组合物，其特征在于制备方法如下：将酸枣仁提取物、百合提取物、知母提取物、填充剂、崩解剂混合均匀后加乙醇制软材，再制粒，干燥后加入润滑剂，混合均匀后制总颗粒，然后压片制得素片后用包衣液包衣后得到包衣片；所述包衣液为薄膜包衣预混剂用水溶解制得，包衣液浓度为5~15%。

9.根据权利要求8所述的一种镇静催眠的中药组合物，其特征在于：酸枣仁提取物、百合提取物、知母提取物、填充剂、崩解剂、润滑剂的粒度≤80目。

10.根据权利要求8所述的一种镇静催眠的中药组合物，其特征在于：乙醇浓度为75~85%，干燥温度为60~70℃，干燥时间为0.5~2h。