CN1305443A - 发现和优化催化剂的平行组合方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于发现和优化可催化至少一种化学转变的化合物的那些方法和组合物,即备选化合物的合成文库。在某些情况下,主题化合物能够催化化学选择性、区域异构选择性、立体选择性或对映异构体选择性的转变反应。

Description

发现和优化催化剂的平行组合方法及其用途
本发明的背景
在化学反应过程中，反应物可能经历一系列的转变，包括通过过渡状态(局部能量最高点)和中间体(局部能量最低点)直到形成产物。从分子术语考虑，这些转变反映了键长度、键角等的变化。在不通过任何中间体的反应中从反应物演变到产物可简单地看作牵涉到过渡态的形成，过渡态分解得到产物。这一简单反应的总体速率能够根据表征该反应物、过渡态和产物之间的平衡的平衡常数来表达。
在这种情况下，催化能被认为是反应所需要的过渡态的稳定化。催化剂是通过降低过渡态的能量来提高反应速率，并在反应结束时基本上无变化地回收的一种物质。虽然催化剂不被消耗，但是人们认为催化剂参与了反应。尽管催化有工业重要性，但主要的限制因素与酶促和非酶促的催化相关。经济可行的、高效的和可靠的过渡金属-催化方法在数量上较少。这类方法的工业应用因为它们的高成本，所需要的试剂与环境或毒理方面的要求不相称，或与所需产物的分离和提纯有关的困难而受到限制。此外，对于许多重要的化学反应而言，非酶促催化剂迄今还是未知的。酶促催化取决于具有进行某特定反应的适当专一性和催化功能的天然酶类的存在和发现。酶类对于许多(但愿不是绝大部分)化学转变是未知的。
免疫系统已经显示有能力产生各种新生抗体催化剂。简而言之，抗体被引导至一种设计成模拟所述反应的过渡态的半抗原；所制备的抗体然后就催化活性进行筛选。在过渡态类似物的设计上，和在产生和筛选那些类似物的抗体的方法上的发展已经获得了可用于许多化学转变的催化性抗体。(尤其参见：Romesberg等人，Science 1998,279,1929-1933；Heine等人，Science 1998,279,1934-1940；和其中的参考文献)。当然，对于以催化性抗体为基础的催化的接近分析在范围上受到限制。首先，这一方法预先假定了转变的过渡态的认识。其次，很难或不可能合成所需要的过渡态类似物。最后，抗体是蛋白质和受到与多肽有关的限制，例如对蛋白质降解的敏感性，高的分子量和差的溶解性。
本发明通过提供一种发现和优化新催化剂的新型方法来克服前面所述的限制因素。本发明提供了具有高专一性和效率的方便、易获得和便宜的催化剂的制备、评价和优化的平行组合方法。在某些实例中，提供了在活性上不依赖于过渡金属离子的催化剂。在其它的实例中，这一发明可用于提高化学反应的速率，这些化学反应也可由酶类如氧化还原酶，转移酶，水解酶，裂解酶，异构酶和连接酶来催化。在某些实例中，本发明可用于提高目前还不知道有催化剂(酶促或非酶促)的化学反应的速率。此类反应包括，尤其，氧化，还原，加成，缩合，消去，取代，裂解，重排和动力学拆分。
根据本发明，主题催化剂能够以一百以上的系数，优选一千以上的系数和最优选几千以上的系数来提高化学反应的速率。
此外，对催化剂结构和催化性能之间的关系的研究是目前相当活跃和不同的领域如不对称合成、药物化学、过程化学、选择性催化、生物纠正、传感发现和发展、生物有机化学和生物无机化学中的中心主题。最近在这些领域中的许多进展都是由于具有充分论证结构、电子和/或立体化学特征的催化剂的使用。然而，这类催化剂的新的合理设计仍然极具挑战性(现在甚至还无法实现)，尤其如果寻求新颖的物理和化学性能的话。关于这点，权宜之计的制备新类催化剂的系统性方法则具有重要价值。
催化剂在半透膜内的固定或分离使得能够再利用催化剂而无需烦琐的分离和提纯规程；另外这一方法有助于避免催化剂的逐渐分解和/或催化剂结垢的常见问题。在这点上，Kobayashi和Nagayama最近公开了可回收和再利用的固定、微囊密封的的路易斯酸催化剂的发展。(J.Am.Chem.Soc.1998,120,2985)。此外，这些研究人员发现在一些情况下包封的催化剂的活性甚至高于未包封的催化剂的活性。包含在半透膜内的酶类的活性和再使用的实例已经由Whitesides,Bednarski以及其它人报道了。本发明的催化剂可在半透膜内固定和/或分离，并这样使用。
本发明概述
本发明提供了验证可催化至少一种化学转变的新型化合物的方法和组合物，即化合物的合成文库。主题方法包括：(a)化学合成一些备选催化剂的多样化文库；和(b)筛选备选催化剂的文库以分离出/验证催化所给定反应的那些催化剂成员。利用组合(combinatorial)化学技术例如直接表征、编码、空间寻址和/或去卷积法(deconvolution)，备选催化剂的文库的个体催化剂成员的分子属性能够以筛选格式判断。本发明的另一方面涉及进行该方法的程序包(kits)。本发明的再另一方面提供一种组合物，它包括一种或多种由该方法验证的催化剂。
附图的简述
图1描述了潜在催化剂体系的一般性结构。
图2描述了文库1-3的成员的结构。
图3描述了在催化的斯特雷克尔反应(Strecker reaction)中观察到的对映异构体选择性作为所用无金属催化剂的结构的函数。
图4描述了在利用文库3的成员的催化斯特雷克尔反应中观察到的对映异构体选择性。
图5用图解法描述了用于制作潜在催化剂的文库的组合技巧。
图6描述含有硫脲的催化剂和组分(从它们制备文库)的文库(R1是L-氨基酸的侧链，R2和R3连在一起形成环己基环；和取代的苯基是从所使用的醛衍生而来)。
图7以图解方式描述了当由图6中描述的含硫脲催化剂的文库的个体成员所催化时在所示转变中获得的对映异构体选择性(4和6表示醛与叔-亮氨酸一起用于制备两种催化剂，得到最大的对映异构体选择性)。
图8描述了利用这一附图中所示的含硫脲催化剂，在氰化物催化加成到多种底物的过程中所获得的产率和对映异构体过量。
图9描述了在特定的加成反应中获得的产率和对映异构体过量作为某具体的含硫脲的、树脂结合的催化剂被使用次数的函数。
图10描述了依靠含硫脲的、树脂结合的催化剂，一种叔-亮氨酸的对映异构体选择性、四步骤合成方法。
本发明的详细叙述
组合文库的合成和筛选是配位体-受体相互作用的识别和研究的有效策略。最近有关小分子文库合成的策略的评述参见：Thompson等人，(1996)Chem Rev.96:555；Armstrong等人，(1996)Acc.Chem.Res.29:123；Gordon等人，(1994)3.Med.Chem.37:1385。对于配位体-受体相互作用的研究的组合方法，参见Still等人，(1996)Acc.Chem.Res.29；155，和其中的参考文献；Yu等人，(1994)Cell 76:933；Combs等人，(1996)J.Am.Chem.Soc.118:287；Zuckermann等人，(1994)J.Med.Chem.37:2678；Wang等人，(1995)J.Med.Chem.38:2995；Campbell等人，(1995)J.Am.Chem.Soc.117:5381。关于这点，组合系统使得有许多结构变化需要同时检验，因此允许评价例如在识别事件上的协同效应。由于过渡态-催化剂配合物的稳定性类似地取决于许多相关变量(包括但不限于催化剂和底物的空间排列和电子特征)，组合化学分析法也能够提供发现新类型催化剂和己知类型催化剂中的新成员的一种有力的途径。例如，因为选择性催化剂的识别的成功而得以应用了空间寻址(spatially addressed)的合成文库(Burgess等人，(1996)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35:220；and Reetz等人，(1997)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.36:2830)。Ⅰ．评述
本发明的方法是发现和优化化学转变的催化剂的、基于平行组合合成方案的一种根本不同的方法。不是以预定的催化结构开始，所述方法包括从不同组的官能团和构象上的限制因素制作潜在催化剂的文库；这一方法导致宽范围的潜在催化环境。如以下所述，我们已经说明了本发明的组合文库能成功地用于新型催化剂的识别和优化，例如用于对π-键的亲核加成。而且，导致有催化作用和选择性(若相关的话)的结构特征是相当难预期的，并包括在催化剂的结构基元之间的非直觉性的协同效应。
在其最一般性的实例中，本发明方法的过程包括：(a)从包括各种官能团和转换基元(turn elements)的结构基元的归类来化学合成潜在催化剂的多样化文库；和(b)筛选催化剂的文库以验证/分离可催化给定转变的那些成员。通过组合化学技术例如编码、空间寻址、质谱和/或去卷积法的使用，潜在催化剂的文库能够通过间歇法合成，和也许更重要的是文库的个体成员的分子属性能够在筛选格式中确认。可以理解的是，一旦潜在催化剂的文库构造好，该文库能够对于任何数量的化学转变筛选催化活性。
而且，为了容易理解，本申请主要涉及合成有机反应作为筛选潜在催化剂的优选转变，所属领域的技术人员会认识到，主题方法和文库可用于筛选催化剂，这些催化剂对于其它类型的转变例如光化学能转换、无机氧化还原反应、合成无机反应和聚合反应会施加它们的影响。
正如下文中所更加详细描述的那样，对于由主题方法验证的新型催化剂有许多应用。例如，在一个实例中，催化剂的所述文库可利用本发明方法来制作，目标在于发现和优化具体反应的催化剂。潜在催化剂的选择性可用于转变单个组分，例如分子或立体异构体，或复杂混合物的一小组的组分。例如，这样选择性能用于对映异构体的外消旋混合物的动力学拆分，或用于内消旋反应物的对映异构体选择性转变。此外，如果由主题方法的催化剂催化的转变伴随有可检测到的事件，例如沉淀物的形成，气体的散发或光子的发射，则催化剂和可检测事件的组合可构成了检验催化剂的底物在样品或复杂混合物中存在的试验的基础。在一个优选实例中，催化反应的主题方法的催化剂伴随着可检测事件，它构成了检验底物在样品中的存在和甚至更优选对样品中底物定量的传感器(sensor)的基础。在某些实例中，本发明的催化剂被固定和/分离在半透膜中并这样使用；以这种方式提供的催化剂可通过从固体载体(反应混合物附着于它)的反应混合物中分离出来或通过从包封它们的半透膜中分离出来、随后简单漂洗和作类似处理并在反应物的另一种溶液中浸泡而简单再利用。
通常，在主题方法中使用的模块组件(modular components)经过选择后提供能够加快从一种或多种底物形成产物的速率的潜在催化剂，例如加快分子内或分子间反应的速率，相对于不存在催化剂的速率而言。这一速率的改进牵涉到催化剂的作用，例如，作为一般性碱或一般性酸催化剂，静电催化剂，或亲核催化剂或其它类型的共价键催化剂。在一个实例中，本发明的催化剂通过降低所述反应的过渡态的能量如将所选择转变的过渡态加以束缚和稳定来催化反应。在主题方法中使用的模块组件的选择将取决于诸如以下这些的因素：它们的化学稳定性，它们的有效性，在所要催化的反应中寻求的选择性的水平，不对称中心的存在，已知或预期有助于产生有活力催化位的结构基元的存在，以及极限催化剂溶解性的形成。
将模块组件综合以得到催化剂文库的策略是部分地根据各种因素来制订的，这些因素被推断在确定的催化剂包括酶和非酶促催化剂的结构-功能分析中是相当重要的。例如，在优选的实例中文库被推导包括具有官能团的潜在催化剂，该官能团能够以共价键或非共价键方式与底物、所需反应的过渡态和/或产物发生相互作用。这样官能团常常包括杂原子如氮，氧，硫，和磷。很清楚，模块组件可包括能够与底物发生相互作用的侧链或侧基。
有活性的催化剂典型具有一个以上与底物接触的点，和这些文库中的潜在催化剂因此得以合成。例如，本发明的催化剂优选能够通过至少两个接触点例如通过氢键、静电作用、疏水性相互作用和/或共价相互作用与底物结合在一起。对于能够空间识别例如非对映体或对映异构体的鉴别的催化剂，一般要求在催化剂和底物之间有至少两个接触点。
在优选的实例中，催化剂经合成后可在催化的转变中提供预定程度的选择性。因此，例如，在某些实例中，催化剂能够具备对映异构体的动力学拆分能力，例如催化底物的一种对映异构体的反应，优先于第二种对映异构体。通过合适选择构建催化剂的文库的模块组件可获得更高级的chemo-(化学-)，regio-(区域异构-)和/或stereo-(立体)选择性。因此，催化剂能够在潜在底物或其立体异构体的混合物中合成和选择，该催化剂对于仅仅单种底物或其立体异构体有高度选择性。
在优选的实例中，潜在催化剂的给定文库包括至少102，更优选103,104,105,106或甚至107种不同的潜在催化剂。文库合适地包括潜在的双齿配位基，三齿配位基，四齿配位基和/或甚至更高级数的金属螯合用配位体。优选的是，每一潜在催化剂，在从固体载体上释放出来后，具有低于7500amu(原子质量单位)，更优选低于5000,2500或甚至1000amu，和甚至更优选低于500amu的分子量。Ⅱ．定义
为了方便起见，在说明书和所附权利要求中使用的某些术语集中在这里进行描述。
术语“路易斯碱”和“路易斯碱性”是现有技术领域中早已确认的，都是指能够在一定反应条件下给予电子对的化学结构部分。路易斯碱结构部分的例子包括无电荷的化合物，如醇、硫醇和胺，和带电荷的结构部分如醇盐、硫醇盐、负碳离子和许多其它的有机阴离子子。
术语“路易斯酸”和“路易斯酸性”是现有技术中早已确认的并且指能够接受以上所定义的路易斯碱的电子对的化学结构部分。
术语“吸电子基团”是现有技术中早已确认的，并表示取代基从附加碳原子吸引价电子的倾向，即取代基相对于邻近的原子而言是负电性的。吸电子能力的定量是由Hammett sigma(σ)常数给出的。这些众所周知的常数描述在许多参考文献中，例如，J.March,Advanced Organic Chemistry,McGraw Hill Book Company,NewYork(1977版本)251-259页。Hammett常数值一般来说对于给电子基团是负数(对于NH2来说σ[P]=-0.66)和对于吸电子基团来说是正数(对于硝基来说σ[P]=0.78),σ[P]表示对位取代。典型吸电子基团包括硝基，酮基，醛基，磺酰基，三氟甲基，-CN，氯等。典型供电子基包括氨基，甲氧基，等等。
术语“催化剂”是指这样一种物质，它的存在会提高化学反应的速率，尽管没有消耗或本身发生永久的化学变化。术语“双齿配位基催化剂”，“三齿配位基催化剂”，和“四齿配位基催化剂”是指分别具有二、三和四个与催化剂的底物接触的点。
在这里和权利要求中使用的术语“配合物”是指由能够与一种或多种缺电子分子或原子(它们中的每一种也能够独立存在)保持独立存在的一种或多种富电子和缺电子的分子或原子的联合体所形成的配位化合物。
术语“烷基”是指饱和的脂族基，包括直链烷基，支链烷基，环烷基(脂环族)，烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的实例中，直链或支链烷基在其骨架上具有30或更少个碳原子(例如对于直链而言C1-C30，对于支链而言C3-C30)，和更优选20或更少。同样地，优选的环烷基在它们的环结构中具有3-10个碳原子，和更优选在环结构中具有5、6或7个碳原子。
而且，在这个说明书和权利要求中使用的术语“烷基”(或“低级烷基”)希望包括“未取代烷基”和“取代烷基”两者，后者是指在烃骨架的一个或多个碳上有取代基置换氢的烷基结构部分。这样取代基能包括，例如，卤素，羟基，羰基(如羧基，酯，甲酰基，或酮)。硫代羰基(如硫代酯，硫代乙酸酯，或硫代甲酸酯)，烷氧基，磷酰基，膦酸酯，亚膦酸酯，氨基，酰胺基，脒，亚胺，氰基，硝基，叠氮基，巯基，烷硫基，硫酸酯，磺酸根，氨磺酰基，磺酰胺基，磺酰基，杂环基，芳烷基，或芳族或杂芳族结构部分。本技术领域中的技术人员可以理解，如果合适的话，在烃链上取代的结构部分本身能够被取代。例如，取代烷基的取代基可包括氨基、叠氮基、亚氨基、酰胺基、磷酰基(包括膦酸酯和亚膦酸酯)、磺酰基(包括硫酸根、磺酰胺基、氨基磺酰基和磺酸根)和甲硅烷基的取代和未取代形式，以及醚，烷硫基，羰基(包括酮，醛，羧基和酯)，-CF3，-CN等。典型取代的烷基如下所述。环烷基可进一步被烷基，链烯基，烷氧基，烷硫基，氨基烷基，羰基取代的烷基，-CF3，-CN等取代。
这里使用的术语“芳烷基”是指被芳基(例如芳族和杂芳族基团)取代的烷基。
术语“链烯基”和“炔基”是指在长度和可能的取代上与以上所述烷基类似的不饱和脂族基团，但分别含有至少一个双键或叁键。
除非碳原子数另外指定，否则这里使用的“低级”烷基是指以上所定义的烷基，但在其骨架结构中具有1-10个碳原子、更优选1-6个碳原子。同样地，“低级链烯基”和“低级炔基”有相似的链长度。优选的烷基是低级烷基。在优选的实例中，这里指定为烷基的取代基是低级烷基。
这里所使用的术语“芳基”包括5-，6-和7-员单环芳族基团，它可包括0-4个杂原子，例如苯，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，恶唑，噻唑，三唑，吡唑，吡啶，吡嗪，哒嗪和嘧啶，等等。在环结构中具有杂原子的那些芳基也称作“芳基杂环”或“杂芳族”。芳族环能够在一个或多个环位置上被以上所述的取代基所取代，例如，卤素，叠氮基，烷基，芳烷基，链烯基，炔基，环烷基，羟基，氨基，硝基，巯基，亚氨基，酰胺基，膦酸酯，亚膦酸酯，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷硫基，磺酰基，磺酰胺基，酮，醛，酯，杂环基，芳族或杂芳族结构部分，-CF3，-CN等。术语“芳基”还包括具有其中两个或多个碳为两个相邻环所共有的两个或更多个环(该环是“稠合环”)的多环体系，其中环中的至少一个是芳族的，例如其它环能够是环烷基，环链烯基，环炔基，芳基和/或杂环基。
术语邻，间和对-分别适用于1,2-，1,3-，1,4-二取代的苯。例如，1,2-二甲基苯和邻-二甲基苯是同义词。
术语“杂环基”或“杂环族基团”是指3-到12-员环结构，更优选3-到7-员环，它的环结构包括一到四个杂原子。杂环基包括，例如，噻吩，噻蒽，呋喃，吡喃，异苯并呋喃，色烯，氧杂蒽，氧硫杂蒽，吡咯，咪唑，吡唑，异噻唑，异恶唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，中氮茚，异吲哚，吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，酞嗪，萘啶，喹喔啉，喹唑啉，肉啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，萘嵌间二氮杂苯，菲咯啉，吩嗪，吩砒嗪，吩噻嗪，呋咱，吩恶嗪，吡咯烷，oxolane(草脲胺)，thiolane(硫脲胺)，恶唑，哌啶，哌嗪，吗啉，内酯，内酰胺如氮杂环丁烷酮和吡咯烷酮，磺内酰胺，磺酸内酯，等等。杂环能够在一个或多个环位置上被以上所述的取代基所取代，例如，卤素，烷基，芳烷基，链烯基，炔基，环烷基，羟基，氨基，硝基，巯基，亚氨基，酰胺基，膦酸酯，亚膦酸酯，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷硫基，磺酰基，酮，醛，酯，杂环基，芳族或杂芳族结构部分，-CF3，-CN等。
术语“多环基”或“多环基团”是指其中两个或多个碳为两个相邻环所共有的两个或更多个环(例如，环烷基，环链烯基，环炔基，芳基和/或杂环基)，例如，该环是“稠合环”。通过非相邻原子接合的环被称作“桥接”环。多环中的每一个环能够被以上所述的取代基所取代，例如，卤素，烷基，芳烷基，链烯基，炔基，环烷基，羟基，氨基，硝基，巯基，亚氨基，酰胺基，膦酸酯，亚膦酸酯，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷硫基，磺酰基，酮，醛，酯，杂环基，芳族或杂芳族结构部分，-CF3，-CN等。
这里使用的术语“碳环”是指其中环的每一原子是碳的芳族或非芳族环。
这里所使用的术语“杂原子”是指除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮，氧，硫和磷。
这里使用的术语“硝基”是指-NO2；术语“卤素”指-F,-Cl,-Br或-I；术语“巯基”是指-SH；术语“羟基”是指-OH；和术语术语“磺酰基”是指-SO2-。
术语“胺”和“氨基”是现有技术中所确认的，并且指未取代和取代的胺，例如由下式表示的结构部分：其中R9,R10和R’10各自独立地表示氢，烷基，链烯基，(CH2)m-R8，或R9和R10与它们所连接的N原子一起构成了在环结构中具有4-8个原子的杂环；R8表示芳基，环烷基，环链烯基，杂环或多环；和m是0或1-8范围内的整数。在优选的实例中，R9或R10中仅一个能够是羰基，例如，R9、R10和氮一起不形成酰亚胺。在更优选的实例，R9和R10(和任选R’10)各自独立地表示氢，烷基，链烯基，或-(CH2)m-R8。因此，这里使用的术语“烷基胺”是指以上所定义的、具有连接于它的取代或未取代烷基的氨基，即R9和R10中至少一个是烷基。
术语“酰基氨基”是现有技术中所公认的并且指能够由下式表示的结构部分：
Figure A9980682600261
其中R9如以上所定义，R’11表示氢，链烯基或(CH2)m-R8，其中m和R8如以上所定义。
术语“酰胺基”是现有技术中确认为氨基取代的羰基并且包括能够由下式表示的结构部分：
Figure A9980682600262
其中R9,R10如以上所定义。酰胺的优选实例不包括不稳定的酰亚胺。
术语“烷硫基”是指如以上所定义的具有连接于它的硫基的烷基。在优选的实例中，“烷硫基”结构部分是由-S-烷基，-S-链烯基，-S-炔基，和-S-(CH2)m-R8中的一个表示，其中m和R8如以上所定义。代表性烷硫基包括甲硫基，乙硫基等。
术语“羰基”是现有技术中所公认的并且包括能够由下式表示的结构部分：
Figure A9980682600263
其中X是键或表示氧或硫，和R11表示氢，烷基，链烯基，(CH2)m-R8或可药用的盐，R’11表示氢，烷基，链烯基或(CH2)m-R8，其中m和R8如以上所定义。当N是氧和R11或R’11不是氢时，该化学式表示“酯”。当N是氧，和R11如以上定义时，该结构部分是羧基，和尤其当R11是氢时，该化学式表示“羧酸”。当N是氧和R’11是氢时，该化学式表示“甲酰基”。通常，当上式的氧原子被硫置换时，该化学式表示“硫代羰基”。当X是硫和R11或R’11不是氢时，该化学式表示“硫酯”。当N是硫和R11是氢时，该化学式表示“硫代羧酸”。当N是硫和R’11是氢时，该化学式表示“硫代甲酸酯”。另一方面，当N是化学键和R1不是氢时，以上结构式表示“酮”基。当N是键和R1是氢时，以上结构式表示“醛”基。
这里所使用的术语“烷氧基”是指有氧基团连接于它的如以上所定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等等。“醚”是由氧以共价键连接的两个烃基。因此，使烷基变成醚的烷基的取代基是或像烷氧基，如能够由-O-烷基，-O-链烯基，-O-炔基，-O-(CH2)m-R8中的一个表示，其中m和R8如以上所定义。
术语triflyl,tosyl,mesyl和nonaflyl是现有技术所确认的，并且分别指三氟甲烷磺酰基，对-甲苯磺酰基，甲烷磺酰基，和九氟丁烷磺酰基。术语triflate,tosylate,mesylate和nonaflate是现有技术所确认的，并且分别指三氟甲烷磺酸酯，对-甲苯磺酸酯，甲烷磺酸酯，和九氟丁烷磺酸酯官能团和含有这些基团的分子。
缩写Me,Et,Ph,Tf,Nf,Ts,Ms分别表示甲基，乙基，苯基，三氟甲烷磺酰基，九氟丁烷磺酰基，对-甲苯磺酰基和甲烷磺酰基。由所属技术领域中有机化学家使用的缩写的更综合的目录见于有机化学杂志每一卷的第一次发行版本中；这一目录典型地给出在标题为“缩写标准目录”的表中。在该目录中含有的缩写，和所有由所属技术领中的有机化学家使用的缩写都被引入这里以供参考。
术语“磺酸酯”是现有技术中所公认的并且包括能够由下式表示的结构部分：其中R41是电子对，氢，烷基，环烷基，或芳基。
术语“硫酸酯”是现有技术中所公认的并且包括能够由下式表示的结构部分：
Figure A9980682600282
其中R41如以上所定义。
术语“磺酰胺基”是现有技术中所公认的并且包括能够由下式表示的结构部分：其中R9和R’11如以上所定义。
术语“氨磺酰基”是现有技术中所公认的并且包括能够由下式表示的结构部分：
Figure A9980682600284
其中R9和R10如以上所定义。
这里使用的术语“磺酰基”指能够由下式表示的结构部分：
Figure A9980682600291
其中R44选自氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基。
这里使用的术语“亚砜基”指能够由下式表示的结构部分：其中R44选自氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳烷基或芳基。
“磷酰基”通常能够由下式表示：
Figure A9980682600293
其中Q1表示S或O，和R46表示氢，低级烷基或芳基。当用于取代基如烷基时，膦酰基烷基的膦酰基能够由以下通式表示：其中Q1表示S或O，和R46各自独立地表示氢，低级烷基或芳基，Q2表示O,S或N。当Q1是S时，磷酰基结构部分是“硫代磷酸酯”。
“磷酰胺”能够在下面通式中表示：其中R9和R10如以上所定义，和Q2表示O,S或N。
“膦酰胺”能够在下面通式中表示：
Figure A9980682600302
其中R9和R10如以上所定义，Q2表示O,S或N，并且R48表示低级烷基或芳基，Q2表示O,S或N。
“硒烷基”是指有连接于它的取代硒基的烷基。在烷基上取代的典型“硒醚”选自-Se-烷基，-Se-链烯基，-Se-炔基，和-Se-(CH2)m-R7中的一个，其中m和R7如以上所定义。
能够对链烯基和炔基进行类似的取代，以产生例如，氨基链烯基，氨基炔基，酰胺基链烯基，酰胺基炔基，亚胺基链烯基，亚胺基炔基，羰基取代的链烯基或炔基。
这里使用的惯用语“羧基保护基团”是指用于保护羧酸基防止在合成过程中发生不希望有的反应的那些基团，如氨基酸或肽的C-末端或酸性或羟基吖庚因环取代基。
就象在合成有机化学中常常使用的一样，此处使用的术语“氨基保护基团”是指阻止氨基参与对一些其它官能团所进行的反应但根据需要可从胺上消去的一种基团。
这里使用的惯用语“保护基团”是指暂时性的取代基，它保护有潜在反应活性的官能团发生不希望有的化学转变。这类保护基团的例子包括羧酸的酯，醇的甲硅烷基醚，以及醛和酮各自的缩醛和酮缩醇。保护基团化学领域已经有人评述过了(Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.有机合成中的保护基团，2nd ed.；Wiley:New York,1991)。
术语“氨基酸残基”和“肽残基”是指没有其羧基上的-OH基团的氨基酸或肽分子。这里用于表示氨基酸和保护基团的缩写通常是以IUPAC-IUB生物化学命名委员会的建议(参见生物化学(1972)1l:1726-1732)为基础的。例如Met,Ile,Leu,Ala和Gly分别表示蛋氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，丙氨酸，和甘氨酸的“残基”。残基是指通过消去羧基的OH部分和α-氨基的H部分从对应的α-氨基酸衍生的基团。术语“氨基酸侧链”是氨基酸排除-CH(NH2)COOH部分后的部分，根据K.D.Kopple，“肽和氨基酸”，W.A.BenjaminInc.,New York和Amsterdam,1966,2和33页所定义；普通氨基酸的侧链的例子是-CH2CH2SCH3(蛋氨酸的侧链)-CH2(CH3)-CH2CH3(异亮氨酸的侧链)，-CH2CH(CH3)2(亮氨酸的侧链)或H-(甘氨酸的侧链)。
术语“氨基酸”希望包括同时包含氨基官能团和酸官能团的所有化合物，不管是天然的还是合成的，其中包括氨基酸类似物和衍生物。也包括在术语“氨基酸”中的是氨基酸仿造物如β-氰丙氨酸，正亮氨酸，3-磷酸丝氨酸，高丝氨酸，二羟苯丙氨酸，5-羟色氨酸脱羧醇等等。
在某些实施方案中，用于本发明的应用中的氨基酸是在蛋白质中见到的天然氨基酸，或含氨基和羧基的此类氨基酸的天然合成代谢的或分解代谢的产物。特别合适的氨基酸侧链包括从下列这些氨基酸中选择的侧链：甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，半胱氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，苏氨酸，蛋氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，天门冬酰胺，赖氨酸，精氨酸，脯氨酸，组氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，和色氨酸，以及已经被鉴定为肽基聚糖细菌细胞壁的组分的那些氨基酸和氨基酸类似物。
术语“氨基酸残基”进一步包括这里引用的任何特定氨基酸的类似物、衍生物和同源物，以及C-末端或N-末端保护的氨基酸衍生物(例如用N-末端或C-末端保护基团改性)。例如，本发明考虑了氨基酸类似物的使用，其中侧链被加长或缩短但同时为环化提供羧基、氨基或其它反应活性前身官能团，以及具有带合适官能团的变型侧链的氨基酸类似物。例如，主题化合物包括氨基酸类似物，例如，氰丙氨酸，刀豆氨酸，黎豆氨酸，正亮氨酸，3-磷酸丝氨酸，高丝氨酸，二羟-苯丙氨酸，5-羟色氨酸脱羧醇，1-甲基组氨酸，3-甲基组氨酸，二氨基庚二酸，鸟氨酸，或二氨基丁酸。在这里合适的具有侧链的其它天然氨基酸代谢物或前体可由本技术领域中确认并包括在本发明的范围内。
当氨基酸的结构容许有立体异构形式时，也包括在内的是此类氨基酸的(D)和(L)立体异构体。这里氨基酸和氨基酸残基的构型是由合适的符号(D)、(L)或(DL)表示，而且当构型没有指定时该氨基酸或残基具有构型(D)、(L)或(DL)。应该指出的是，本发明一些化合物的结构包括不对称碳原子。因此可以理解的是，由于不对称性所产生的异构体也包括在本发明的范围内。此类异构体能够通过传统的分离技术和通过空间控制合成方法以基本上纯净形式获得。对于本申请的目的，除非有相反的表示，否则，命名的氨基酸应该解释为包括(D)或(L)立体异构体两者。
本发明的某些化合物能够以特殊的几何或立体异构形式存在。本发明设想了属于本发明范围内的所有这些化合物，其中包括顺式和反式-异构体，R-和S-对映异构物，非对映体，(D)-异构体，(L)-异构体，它们的外消旋混合物，和它们的其它混合物。另外的不对称碳原子能够以取代基如烷基存在。所有此类异构体，它们的混合物，被认为包括在本发明范围内。
例如，如果需要本发明化合物的特殊对映异构体，它可通过不对称合成法或用手性辅助剂加以衍生化来制备，其中所获得的非对映异构体混合物被分离出来和辅助基团劈裂得到纯净的所需对映异构体。另外，当分子含有碱性官能团如氨基或酸性官能团如羧基时，与合适的旋光性酸或碱形成非对映异构体盐，随后通过现有技术中众所周知的分级结晶或色谱分离方法拆分如此形成的非对映体，和随后回收纯的对映异构体。
在本发明的上下文中，“糖类”可指任何单糖或低聚糖。“单糖”是不可水解成更小糖单元的糖类。单糖包括未被取代、不可水解的糖类如葡萄糖，以及改性糖类，其中一个或多个羟基含有取代或已经被氢原子取代(即，脱氧，双脱氧和三脱氧型糖类)。氮杂糖(azasugars)是改性单糖的另一个实例。另外，单糖可存在于低聚糖中。“低聚糖”是含有两个或多个以线性或支化方式连接在一起的单糖的可水解糖类。在本发明中用作转换基元的优选低聚糖是二聚糖和三聚糖。
应该理解的是，“取代”或“被…取代”包括暗含的限制性条件，即这一取代必须符合被取代的原子和取代基的允许价态，和取代产生稳定的化合物，例如它不会自发地发生转变如重排、环化、消去等。
这里使用的术语“取代的”是希望包括有机化合物的所有允许的取代基。在宽的方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状的，支化或未支化的，碳环和杂环的，芳族或非芳族的取代基。典型的取代基包括例如以上描述的那些。可允许的取代基能够是一个或多个和对于合适的有机化合物来说可以相同或不同。对于本发明的目的，杂原子如氮原子可具有氢取代基和/或这里所述的有机化合物的任何允许取代基，但必须满足杂原子的价态。本发明不希望以任何方式受有机化合物的可允许的取代基的限制。
对于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表，CAS版本，化学和物理手册，第67版，1986-57，的里封面来识别。同样对于本发明的目的，术语“烃”被希望包括所有允许的具有至少一个氢原子和一个碳原子的化合物。在宽的方面，可允许的烃包括能够被取代或未被取代的无环和环状的，支化或未支化的，碳环和杂环的，芳族或非芳族的有机化合物。
对于物质所使用的术语“固定”是指物质以一种比在某表面的所设想使用环境中存在的并作用于该物质上的吸引力更强的吸引力附着该表面的状态。例如，螯合剂固定于某一表面上，用于从流体介质中捕捉生物分子的表面以一种比作用于流体介质中的螯合剂上的力(例如溶剂化和紊流力)更强的力被吸引到该表面。
术语“固体载体”是指属于不溶性基质并(任选)具有刚性或半刚性表面的材料。这类材料优选采取小的珠粒，粒状，盘状，碎片状，碟状，多孔板，薄片等形状，虽然其它形式也可使用。在一些实施方案中，基材的至少一个表面基本上是平的。术语“表面”是指固体载体上的任何常见的二维结构，并可具有台阶、脊、扭结、梯台等连绵不断形成一个表面。
这里使用的术语“聚合物载体”是指可溶性或不溶性聚合物，其中氨基酸或其它化学结构部分能够通过与聚合物载体的官能团反应以共价键结合它。许多合适的聚合物载体是已知的，并包括可溶性聚合物如聚乙二醇或聚乙烯醇，以及不溶性聚合物如聚苯乙烯树脂。合适的聚合物载体包括如下所述的那些官能团。如果聚合物或聚合物担载的化合物在使用条件下是可溶的，则聚合物载体被称作“可溶”的。然而，一般而言，可溶性聚合物能够在所定义条件下赋予不溶性。因此，聚合物载体能够在某些条件下是可溶的和在其它条件下是不可溶的。
这里使用的术语“聚合物载体的官能团”是指能够与某化学结构部分反应形成聚合物承载的氨基酯的一种聚合物载体的化学结构部分。聚合物载体的典型的官能团包括羟基和巯基等。聚合物载体的优选官能团可形成聚合物承载的氨基酯，它在不致于影响聚合物或氨基酯的温和条件以共价键方式接合于聚合物载体，并且有足够的稳定性以便被分离出来。
术语“合成”是指通过活体外化学或酶催化合成法的制备。
对于牵涉到潜在催化剂的识别事件，表达短语“逐个选择性方式”和“逐个选择性结合”是指一种识别事件，它为潜在催化剂的分子属性所特有并取决于该属性。
术语“内消旋化合物”是现有技术中所确认的并且是指具有至少两个手性中心但由于内部对称平面或对称点的原因而表现为非手性的化合物。
术语“手性”是指具有镜面映象对应物的非重叠性的分子，而术语“非手性”是指可在它们的镜面映象对应物上重叠的分子。“前手性的分子”是在特定方法中有潜在可能性被转化成手性分子的一种分子。
术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成但原子或基团的空间排列不同的化合物。尤其，“对映异构体”是指具有相互不可重叠的镜面映象的化合物的两种立体异构体。另一方面，“非对映体”是指具有两个或多个不对称中心并且它们的分子相互不是镜面映象关系的立体异构体。
而且，“立体选择性的方法”是产生反应产物的某种立体异构体，优先于该产物的其它可能立体异构体的这样一种方法。“对映选择性的方法”是有利于反应产物的两种可能对映异构体中的一种优先产生的方法。
该术语“区域异构体(regioisomers)”是指具有相同的分子式但原子的连接关系不同的化合物。因此，“区域异构选择性的方法”是有利于生产出特定的区域异构体优先于其它区域异构体的方法，例如该反应在某种区域异构体的产率上有统计上显著的增加。
术语“差向异构体”是指具有相同化学组成和含有一个以上立构中心但在这些立构中心的仅仅一个上有不同构型的分子例如糖类。
术语“异头物”是指仅仅在异头碳上有不同构型的糖类。Ⅲ．催化剂文库的叙述。
一般而言，本发明考虑使用模块组件(这里也称作“子集”)来构建例如催化工业上相关的有机或无机转变的潜在催化剂的文库。该模块组件优选是分子单元，它们例如通过同时或顺序偶合步骤能够结合构造更复杂的化合物，后者能够使所给定转变的过渡态变得稳定。这样的模块组件能够是酰胺，酯，硫酯，氨基甲酸酯，碳酸酯，二硫化物，酰肼，磷酸二酯连接基等等。比较方便地，模块组件能够经过选择后有利于催化剂组合，例如模块组件经过选择后以使得根据有效的、可靠的技术如氨基酸偶合、酯键形成等来进行各自组分的偶合。
在图5中所说明的一个实施方案中，主题方法的模块组件包括至少两种不同类的单体化学结构部分。第一组的单体(或小组)是指“催化剂官能团”或“CFG”并包括含有能够结合和/或以共价键改性底物的一个或多个官能团的化合物。第二组单体是“转换基元组”或“TEG”。这些单元用作在空间上配制两个或更多个CFG的分支点。一般而言，该转换基元是具有所定义的相对和绝对立体化学的化合物，并且以这样的概念来介绍：该构型限制因素能够促使潜在结合位的形成，在该结合位中CFG的一个或多个官能团与底物发生相互作用。即，该转换基元能够在空间上以潜在的构象排列所连接的CFG的官能团，使得所形成的分子可对于底物的转变发生作用和催化这一转变。
第三(虽然是任选的)组的单体小组是“间隔剂基元”(在图5中没有示出)。这些化合物不是希望含有在较大程度上与底物发生相互作用的任何官能团，而是仅仅引入到潜在催化剂中以改变由CFG提供的官能团的空间排列。即，该间隔剂基元为潜在催化剂文库提供更大的空间和/或立体化学多样性。
该文库还可以包括“封端”基元和连接剂，它们可影响或不影响CFG的官能团提供催化位的能力。在某些实施方案中，封端基元的选择能够至少部分地受多种因素的支配(motivated)，这些因素例如是基元在保护CFG取代基、在某些条件下增强溶解度和/或在由CFG所形成的潜在催化位周围提供一定的空间环境的能力。
在下面的图解1中所说明的实施方案中，文库由包括五个基元的潜在催化剂组成：1)载体；2)第一连接剂区域结构(连接剂1)；3)氨基酸；4)第二连接剂区域结构(连接剂2)；和5)催化结构部分。固体载体选自适用的载体以使得在温和反应条件下潜在催化剂可从固体载体上脱离。两种连接剂都选自有或没有侧链和/或立构中心的双官能化合物的组，使得可以通过那些充分表征的连接用官能团在两者上分别连接该固体载体和氨基酸或连接氨基酸和催化结构部分。图解1
Figure A9980682600381
如图5和图解1中所说明的，潜在催化剂的文库是通过一个或多个连接剂和/或转换基元与一个或多个催化结构部分(CFG)的组合(combinatorial)偶联产生的。能够以许多方式中的任何一种在文库中产生多样性。潜在催化剂文库能够根据不同群体的CFG来产生。例如，由于在这些化合物中不同官能团的存在以及位置(连接位)的不同和这些官能团在CFG结构中的设置例如从CFG的化学和空间特征和/或立体化学导致的差异，CFG能够使文库多元化。为了说明文库的潜在催化剂的CFG包括氨基酸的情况，文库能够用不同的氨基酸例如天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、巯基丙氨酸、甲硫氨酸或酪氨酸等形成，以及通过使用给定氨基酸的不同异构体例如L和D异构体来形成。
通过使用不同群体的转换基元也可在潜在催化剂文库中引入不均匀性。正如下面所详细说明的，用于组合合成的、构成这一代文库的转换基元能够是具有不同化学组成和/或不同立体化学的化合物。例如，潜在催化剂的文库能够从作为转换基元的不同环状二醇和二胺的混合物产生。
转换基元的立体化学还可以用于使潜在催化剂文库多样化，比如通过包含同样化合物的不同立体异构体，例如导致在文库中有非对映异构体、对映异构体和/或区域异构体(regioisomeric)多样性。
在潜在催化剂文库中引入多样性的另一种方法是通过使用间隔剂基元。文库的这些基元就CFG的官能团的相对距离和/或取向而在文库中提供变化。例如，给定的间隔基元可以是不同长度的烷基链。可以理解的是，各间隔基元的作用能够通过在CFG或转换基元中包括这类基团而有效地复制。
在潜在催化剂文库中的任何给定位置的不同异构体类(diversomers)的数目是在该位置中存在的不同化学结构部分和/或立体异构体的总数。因此，在给定文库的潜在催化剂具有一个转换基元位置的典型实施方案中，该文库的成员能够由通式T(-R)n表示，其中T表示转换基元，n是转换基元上的取代的分支点的数目(例如大于或等于2的整数)和R与n无关地表示包含一个或多个CFG的侧链。在该文库中提供的不同潜在催化剂的数目是由通式TEx[Z1xZ2x…Zm]1x[Z1xZ2x…Zm]2x…[Z1xZ2x…Zm]n给定的，其中TE是转换基元基团的数目，和各Z是在从转换基元分支出的n个配位体侧链的每一个上m个组合位置的每一个处CFG(或其它不同异构体(diversomer))的数目。在文库中任何给定位置处的不同异构体的数目，假如它是转换基元或在所述侧链中提供的结构部分中，是在该位置中存在的不同化学结构部分和/或立体异构体的总数。在优选实施方案中，潜在催化剂文库包括至少100个不同分子种类的，更优选至少103,104或105不同分子种类的潜在催化剂，虽然在常规的组合合成技术的范围内的文库也可考虑，例如，超过103种不同的成员。a)．催化剂官能团
CFG结构部分的作用是为了在催化剂结构中提供官能化结构部分，它能够结合和/或以共价键方式改性底物。如以上所述，这类基团能够使催化剂具备选择性结合底物，稳定过渡态和/或用作共价键催化剂的能力。即，从CFG单体进行催化剂文库的组合合成是为了提供多官能化的化合物。一般而言，本发明的催化剂包括有机电子给体或受体结构部分。因此，在一个优选实施方案中，该主题文库是用CFG产生的，CFG包括一个或多个有电子对给体(路易斯碱)(用作亲核试剂)和电子对受体(路易斯酸)(用作亲电子试剂)的官能团，如果合适的话，用于所要催化的反应。就前者而言，该官能团优选是强酸性基团例如pKa小于约7和更优选小于5，它能够产生共轭碱，该共轭碱在反应条件下是足够强的路易斯碱以给予电子对。就后者而言，该官能团优选是氢键键合的给体，具有空轨道的原子或能够使一个被结合的路易斯碱与另一个交换的原子。
如以上所述，术语“路易斯碱”是指属于电子对给体的任何化学物种。用于主题催化剂中的路易斯碱性官能团的类型太多以致于无法分类，虽然在优选实施方案中，这类化合物包括含有元素周期表15和16族的原子的碱。
15族的路易斯碱含有氮，磷，砷，锑或铋原子作为电子对给体。15族的优选路易斯碱含有氮，磷，和锑，更优选，含有氮或磷。
16族的路易斯碱含有氧，硫，或硒原子作为电子对给体。16族的优选路易斯碱含有氧或硫。
能够用于CFG中的典型路易斯碱包括胺(伯、仲和叔类)和芳族胺，氨基，酰胺基，硝基，亚硝基，氨基醇，腈，亚氨基，异腈，氰酸酯，异氰酸酯，磷酸酯，膦酸酯，亚磷酸酯，(取代)膦，氧化膦，硫醇磷酸酯，氨基磷酸酯，亚氨基磷酸酯，羟基，羰基(例如，羧基，酯和甲酰基)，醛类，酮，醚类，氨基甲酰基，硫醇，硫化物，硫代羰基(例如，硫代羧基，硫代酯和硫代甲酰基)，硫醚，硫醇，磺酸，亚砜，硫酸酯，磺酸酯，砜，磺酰胺，氨磺酰基和亚硫酰基。
合适的CFG的例子是含有至少一个路易斯碱性氮、硫、磷或氧原子或这些氮、硫、磷和氧原子的结合物的那些有机化合物。CFG的碳原子能够脂肪族、环脂族或芳族结构部分的一部分。典型地，CFG含有至少2个碳原子，虽然通常不超过40个碳原子。除了有机路易斯碱外，该CFG还可含有其它原子和/或基团作为取代基，如烷基，芳基和卤素取代基。可用于在本发明方法中产生潜在催化剂的催化结构部分包括线性和支化的官能化烯烃化合物，它具有至少一个可用作路易斯碱的官能化末端反应活性基团。例子属于该路易斯碱是：胺类，特别地烷基胺和芳基胺，包括甲胺在内，二苯基胺，三甲基胺，三乙胺，N,N-二甲基苯胺，甲基二苯基苯胺，吡啶，苯胺，吗啉，N-甲基吗啉，吡咯烷，N-甲基吡咯烷，哌啶，N-甲基哌啶，环己基胺，正丁胺，二甲基恶唑啉，咪唑，N-甲基咪唑，N,N-二甲基乙醇胺，N,N-二乙基乙醇胺，N,N-二丙基乙醇胺，N,N-二丁基乙醇胺，N,N-二甲基异丙醇胺，N,N-二乙基异丙醇胺，N,N-二丙基异丙醇胺，N,N-二丁基异丙醇胺，N-甲基二乙醇胺，N-乙基二乙醇胺，N-丙基二乙醇胺，N-丁基二乙醇胺，N-甲基二异丙醇胺，N-乙基二异丙醇胺，N-丙基二异丙醇胺，N-丁基二异丙醇胺，三乙胺，三异丙醇胺，三仲丁醇胺等等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酸三酰胺等；亚砜化合物，如二甲亚砜等；醚如二甲醚，乙醚，四氢呋喃，二恶烷等等；硫醚如二甲基硫醚，二乙基硫醚，四氢噻吩等等；磷酸的酯类，如磷酸三甲酯，磷酸三乙酯，磷酸三丁酯等等；硼酸的酯类如硼酸三甲酯等等；羧酸的酯类，如乙酸乙酯，醋酸丁酯，苯甲酸乙酯等；碳酸的酯类，如碳酸亚乙基酯等等；膦类，包括二和三烷基膦如三丁基膦，三乙膦，三苯基膦，二苯基膦等等；和具有1-30个碳原子的单羟基和多羟基醇如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，正戊基醇，异戊醇，2-甲基-1-丁醇，2-甲基-2-丁醇，正己醇，正庚醇，辛醇，异辛醇，2-乙基己基醇，正壬醇，正癸醇，1,5-戊二醇，1,6-己二醇，烯丙基醇，巴豆醇，3-己烯-1-醇，香茅醇，环戊醇，环己醇，水杨醇，苯甲醇，苯乙醇，肉桂醇，等等。
作为其它的例子，典型的CFG包括双官能化合物如氨基酸，羟酸，羟基硫醇，巯基胺类，等等。术语“氨基酸”希望包括不管是天然的还是合成的所有同时包括氨基官能团和酸官能团的化合物，其中包括氨基酸类似物和衍生物。也包括在术语“氨基酸”中还有氨基酸仿造物如β-氰丙氨酸，正亮氨酸，3-磷酸丝氨酸，高丝氨酸，二羟基苯基丙氨酸，5-羟色氨酸脱羧醇，等等。当模块组件容许有这样的异构体时，这样的CFG能够包括任何和/或所有的立体异构体。
其它典型的模块组件包括核酸和核酸类似物和衍生物，二酸，二胺等。在某些实施方案中，不同类型的模块组件能够结合以形成潜在催化剂的文库。例如，二酸类模块组件能够与二胺类模块组件反应以得到酰胺键。
在某些优选的实施方案中，如果多样化的潜在催化剂文库包括氨基酸类，则至少一种模块组件将是非天然的氨基酸。选择用于本发明中的合适非天然氨基酸的方法将与本发明中天然氨基酸的选择平行进行。例如，以上识别的天然氨基酸的优选实例包括氮或硫原子，例如组氨酸和巯基丙氨酸。类似地，优选的非天然的氨基酸也引入氮和/或硫中心。
如果需要，一种官能度能够有选择地加以保护或封闭以进行未封闭官能团的反应。这样，例如，氨基酸，核苷酸，和糖类能够根据已知方法封闭和解封闭。b)．转换基元
主题催化剂的转换基元的显著特点是在构象中加入CFG的空间预构型(preorganization)，它能够是所需反应的一种底物或多种底物，过渡态，中间体和/或产物的几何结构上的补充。该组合方法通过实现CFG的大量的空间排列来使催化速率增强和/或专一性得以优化。
除了有效性，反应性和稳定性，在用于产生潜在催化剂文库的转换基元的选择上的标准是分子的刚性。对于这里所述的本发明的目的而言，该术语“刚性”是指比简单的直链具有更少分子内转动自由度的分子结构的物理状态。优选的是转换基元的选择有利于具备有限自由度的基团，虽然线性基元的例子同样提供在下面。在优选实施方案中，单种转换基元具有减少数量的内部可旋转(例如相对于直链烷基)的键。
环状基元的立体化学上的限制能够用于将CFG的取代基加以取向和预先安排，据此使得与例如转变的过渡态有最大的相互作用。如此，转换基元能够经过选择后使得在设想例如降低过渡状态的识别的熵值损耗上有最佳的互补性和预构型。
利用转换基元的立体化学多样性的能力进一步说明了这一点。用介-环氧化物开始，对映体选择性的开环反应能够提供富含对映异构体的转换基元，它能够进一步用例如立体化学法确定的CFG加以衍生而得到非对映异构体多样化的化合物的文库。
Figure A9980682600441
为了进一步说明，在一个代表性的实施方案中，Tentagel，具有可劈裂的连接分支的聚苯乙烯-聚乙二醇共聚物树脂(Rappe Polymere,Tubingen，德国)通过强酸性条件(如三氟乙酸)劈裂，用氯甲酸4-硝基苯基酯加以醚化。该树脂然后与四氢-1aH-环戊[b]环氧乙烯-3-基甲醇反应得到环氧化物衍生的树脂。
在所举例的反应中，该环氧化物然后在手性萨伦(salen)催化剂[1,2-双(3,5-二叔丁基水杨酸内酯-氨基)环己烷：Cr，例如参见US专利5,665,890]存在下用三甲基甲硅烷基叠氮化物(TMSN3)开环得到富含对映异构体的3-叠氮基-4-三甲基甲硅氧基派生的聚合物。这可在主题文库的产生中作为有用的
Figure A9980682600451
中间体，该技术能够一般性地适用于许多其它环氧化物。
在优选的实施方案中，转换元素是环结构部分，例如碳环或杂环结构部分，它可以是单环或多环的，芳族或非芳族的。模范的转换原理属于这些类型包括，但不限于，acridarsine(吖啶砷)，吖啶，蒽，砷杂茚，砷杂萘，氨杂环庚烷，苯，咔唑，咔啉，色烯，噌啉，呋喃，呋咱，六氢哒嗪，六氢嘧啶，咪唑，茚满，吲唑，吲哚，中氮茚，异砷杂茚，异苯并呋喃，异色烯，异吲哚，异磷吲哚，isophosphinoline，异喹啉，isorasinoline，异噻唑，异恶唑，吗啉，萘，萘啶，恶唑，草脲胺(oxolane)，萘嵌间二氮杂苯，菲，菲啶，菲咯啉，吩砒嗪，吩嗪，phenorhercurazine，吩汞林，吩磷嗪，吩硒嗪，吩碲嗪，吩噻砒，phenoxantimonin，吩恶磷，吩恶砒，吩恶硒，吩恶碲，吩噻嗪，phcnoxathiin，吩恶嗪，phosphanthene，磷吲哚，phosphinoline，酞嗪，哌嗪，哌啶，蝶啶，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑，哒嗪，吡啶，嘧啶，吡咯烷，pyrrolizine，喹唑啉，喹啉，喹嗪，喹喔啉(如吡咯)，硒士林，硒吩，碲吩，四氢呋喃，四氢噻吩，噻蒽，噻唑，thiolane，噻吩或呫吨。
这样，在一个实施方案中，该文库的潜在催化剂能够由以下通式表示：
Figure A9980682600461
其中
A表示能够为单环或多环的，芳族或非芳族的碳环或杂环；
R1和R2，对于文库的潜在催化剂中的每一种，各自独立地表示CFG，该CFG包括从以下这些中选择的结构部分：胺类(伯、仲和叔胺和芳族胺)，氨基，酰胺基，硝基，亚硝基，氨基醇，腈，亚氨基，磷酸酯，膦酸酯，亚磷酸酯，(取代)膦，氧化膦，硫醇磷酸酯，氨基磷酸酯，亚氨基磷酸酯，羟基，羰基(例如，羧基，酯和甲酰基)，醛，酮，醚，氨基甲酰基，硫醇，硫化物，硫代羰基(例如，硫代羧基，硫代酯和硫代甲酰基)，硫醚，硫醇，磺酸，硫酸酯，磺酸酯，砜(sulfonones)，磺酰胺，氨磺酰基和亚硫酰基，或被它们取代的烷基、链烯基或炔基(优选在C1-C30范围内)；和
R3是不存在或表示环A的一个或多个其它CFG取代基，这些取代基独立地表示从以下这些中选择的结构部分：胺(伯、仲、叔胺和芳族胺)，氨基，酰胺基，硝基，亚硝基，氨基醇，腈，亚氨基，磷酸酯，膦酸酯，亚磷酸酯，(取代)膦，氧化膦，硫醇磷酸酯，氨基磷酸酯，亚氨基硫酸酯，羟基，羰合物类(例如，羧基，酯和甲酰基)，醛，酮，醚，氨基甲酰基，硫醇，硫化物，硫代羰基(例如，硫代羧基，硫代酯和硫代甲酰基)，硫醚，硫醇，磺酸，硫酸酯，磺酸酯，砜(sulfonones)，磺酰胺，氨磺酰基和亚硫酰基，或被它们取代的烷基、链烯基、炔基或芳基基团(优选在C1-C30范围内)。
主题方法的基元的另一来源是构象上受限的仿造物，用于产生肽仿造物例如苯二氮杂类(参见例如James等人(1993)Science 260:1937)，取代地内酰胺环(Garvey等人在Peptides:Chemistry and Biology,G.R.Marshall ed.,ESCOM Publisher:Leiden,Netherlands,1988,p123)和phenoxathin环体系(Kemp等人(1988)Tetrahedron Lett.29:4931；Kemp等人(1988)Tetrahedron Lett.29:4935)。因此，在肽模仿技术中使用的许多构象主题(conformational motifs)，如β-转换，用于利用所述潜在催化剂设计规程(protocol)。
为了说明，主题方法的基元能够是外部或内部β-转换仿造物。首先生产外部β-转换仿造物。Friedinger等人(1980)Science 210:656-658，公开了构象上受限的非肽β-转换仿造物单环内酰胺。在优选地实施方案中，该基元是取代地内酰胺，例如单环或多环内酰胺。这里使用的“内酰胺”包括具有处于环内的酰胺键的任何有机环，如含有γ-或δ-内酰胺环的β-咔啉。
在另一实施方案中，潜在催化剂的基元可以是多环结构部分，例如具有带有两个或多个普通(桥头)环原子的两个或多个环，例如使得在桥头原子之间有三个或更多个不同的路径(桥连取代基)。
在某些情况下，潜在催化剂的基元可以是多环链烷烃，或桥接的碳环，和优选是双环链烷烃。双环链烷烃的类名是双环[x.y.z]链烷烃，其中x、y和z是在两个桥头碳之间的三条路径上的插入碳原子的数目。类似的命名用于桥连的杂环。用于本发明中的典型的双环链烷烃包括以下这些化合物：2-甲基双环-[2.1.0]戊烷，双环[2.1.1]己烷，1,4-二甲基双环[2.2.0]己烷，双环[2.2.1]庚烷(降冰片烷)，7,7-二甲基双环[2.2.1]庚烷，桥-2-异丙基-7,7-二甲基双环[2.2.1]庚烷，反式-双环[4.4.0]癸烷-3-酮，双环[2.2.2]辛烷，1,4-二异丙基双环[2.2.2]辛烷，(2S,3S)-2-乙基-3-甲基-双环[2.2.2]辛烷，双环[3.1.0]己烷，2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚烷，双环[3.2.0]庚烷，双环[3.2.2]壬烷，双环[3.3.0]辛烷，1,2-二甲基双环-[3.3.0]辛烷，双环[3.3.3]十一烷，双环[4.1.0]庚烷，(1S,2R,4S,6R)-4-乙基-2-异丙基双环[4.1.0]庚烷，顺式-双环[4.2.1]壬烷，1,9-二甲基双环[4.2.1]壬烷，反式-1,6-二溴双环[4.3.0]壬烷，1-甲基-8-丙基双环-[4.3.0]壬烷，双环[4.3.2]十一烷，顺式-双环[4.4.0]癸烷(顺式十氢化萘)，反式-双环[4.4.0]癸烷(反式十氢萘)，和反式-双环[4.4.0]癸烷-3-酮。
在其它情况下，所使用的多环能够是桥连的杂环。桥连取代基能够是，例如，叠氮基(-N=N-HN-)，偶氮(-N=N-)，桥二氨基(-NH-NH-)，桥二氧基(-O-O-)，桥二硫基(-S-S-)，桥硫基(-S-)，桥硫氧亚氨基(-S-O-NH-)，桥氧基(-O-)，桥氧亚氨基(-O-NH-)，桥氧腈基(-O-N=)，桥氧硫基(-O-S-)，桥氧硫氧基(-O-S-O-)，呋喃基(-C4H2O-)，亚氨基(-NH-)，或腈基(-N=)结构部分。典型的桥连杂环包括7-氮杂双环-[2.2.1]庚烷，和3,6,8-三氧杂双环[3.2.2]壬烷，2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛-7-基，及其取代形式。
优选的双环结构部分是其中各桥接取代基包括处在各桥接原子之间的至少一个原子，例如x,y和z各自是等于或大于1的整数。
按照类似的方式，其它环状基元包括具有三个或更多个桥连原子和三个或更多个环的多环类，例如所谓的多环笼状化合物。例如，转换基元能够从金刚烷，金刚烃，立方烷，quadricyclene(四环[2.2.1.0(2.6).0(3,5)]庚烷)(略举数例)衍生而来。含有金刚烷亚单元的化合物因为三环化合物的刚性结构和定义明确的取代化学而使化学家们颇感兴趣。金刚烷分子的这一特征能够用于产生主题潜在催化剂。而且，多种合成历程被修正来取代金刚烷环。参见例如U.S.专利3,388,164和3,391,142(氨基金刚烷的合成)；Molle等人(1982)J Org Chem 47:4120(金刚烷体系的碳阳离子化学)，和U.S专利5,599,998(卤代金刚烷的取代)。
在另一实施方案中，潜在催化剂的基元是糖，优选单糖，二糖或三糖。在优选实施方案中，该基元衍生于戊糖或己糖或氮杂糖(azasugar)。当该糖连接于固体载体时，它能够以糖苷形式连接，保留糖的异头碳。在其它实施方案中，糖类能够在含有端部氨官能团的固体载体存在下进行还原胺化反应，据此将还原糖转化成氨基糖醇。在后者的一个典型的实例中，具有沿每个手性中心的特殊立体构型的戊糖被偶合到聚合物(如氨基乙基化聚丙烯酰胺)的氨基上。例如，糖的还原端能够通过在氰基硼氢钠存在下的还原性胺化作用而被连接于氨基官能化的表面。
Figure A9980682600491
所制备的1,2,3,4-戊烷四醇在几个不对称碳上提供羟基，它们可用于进一步的衍生作用中。因为无数的便宜、对映异构体纯的糖类是容易获取的，这些代表了文库基元的手性小库的优异源，例如它们引入立体化学多样性。
用于本发明中的单糖的特定例子包括己糖如葡萄糖，甘露糖，半乳糖，葡糖胺，甘露糖胺和软骨糖胺和戊糖如阿拉伯糖，木糖和核糖。低聚糖的特定的例子，另一方面，包括双糖如麦芽糖，乳糖，海藻糖，纤维二糖，异麦芽糖，龙胆二糖，蜜二糖，昆布二糖，壳二糖，木二糖，甘露二糖和槐糖。
在另一实施方案中，文库的基元是氮杂糖或膦酰基(phosphanyl)糖，或它们的衍生物。氮杂糖包括其中环上氧被氮取代的或其中环上碳被氨基取代的一类糖。六元环氮杂糖能够被称作氮杂吡喃糖或多羟基化的哌啶化合物。五员环氮杂糖能够被称作氮杂呋喃糖或多羟基化的吡咯烷。氮杂糖还可以命名为另外系统性或很一般地命名为吡喃糖或呋喃糖单糖的氮杂衍生物。能够用作转换基元的典型氮杂糖可从哌啶(氮杂吡喃糖)或从吡咯烷(氮杂呋喃糖)衍生。同样地，膦酰基(phosphanyl)糖包括其中环位被膦酰基(phosphanyl)取代的糖。
下面说明氮杂糖基元的典型应用。氮杂吡喃糖，如(2S,3S,4S,5R)-氮杂吡喃糖所示，能够由熟知的规程通过使用同类双官能团的基元如丙二酸(n=1)，琥珀酸(n=2)等作为载体的系链而被偶合到含胺的载体上。
天然的氮杂糖能能被用作基元。这类氮杂糖的例子包括1-脱氧山梨野尻霉素(1,5-双脱氧-1,5-亚氨基右旋山梨糖醇)，1-脱氧甘露野尻霉素(1,5-双脱氧-1,5-亚氨基右旋甘露糖醇)，和栗精胺(1,6,7,8-四羟基-八氢中氮茚)。1-脱氧山梨野尻霉素是从桑属植物中(Yagi等人，Nippon Nogei Kagaku Kaishi 1976,50:575l；Vasella等人，Helv.Chim.Acta,1982 65:1134)和从芽胞杆菌属的菌株中分离出来的(Daigo等人，Chem.Pharm.Bull.1986,34:2243)。1-脱氧甘露野尻霉素是从醉鱼豆属的豆类分离出来的(Fellows等人，J.C.S.Chem.Comm.1979,977)。栗精胺是从澳洲栗木(Castanospermum australe)的种籽中分离出来的植物碱(Saul等人Arch.Biochem.Biophys.1983,221:593]。
合成和半合成路径也已经用于氮杂糖的合成并能够适合于产生主题文库中的基元。例如，氮杂糖的合成路线具有通常要求的方法如叠氮化物置换/还原和利用多方面保护基团控制措施的N-烷基化环化。参见例如Paulsen等人(1967)Chem.Ber 100:802；Inouye等人(1968)Tetrahedron23:2125；Saeki等人(1968)Chem.Pharm.Bull.11:2477；Kinast等人(1981)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.20:805；U.S.Pat.No.4,266,025；Vasella等人(1982)Helv.Chim.Acta 65:1134；U.S.Pat.No.4,611,058；Bemotas等人(1985)Tetrahedron Lett.26:1123；Setoi等人(1986)Chem.Pharm.Bull.34:2642；Broxterman等人(19S7)Rec.Trav.Chim.Pavs-Bas 106:571；Fleet等人(1987)Tetrahedron 43:979；Iida等人(1987)J.org.Chem.52:3337；Ziegler等人(1988)Angew Chem.Int.(英语版)27:716；Schmidt等人(1989)Liebigs Ann.Chem.423；Chida等人(1989)J.Chem.Soc.Chem.Commun.1230；Beaupere等人(1989)Carbohydr.Res.191:163；von der Osten等人(1989)J.Am.Chem.Soc.111:3924；Ikota,N.(1989)Heterocycles 22:1469；Tsuda等人(1989)Chem.PharmBull 37:2673；Fleet等人(1990)Tetrahedron Lett.3l:490；Anzeveno等人(1990)Tetrahedron Lett.31:2085；and Dax等人(1990)Carbohydr.Chem.9:479.
天然糖已经用作氮杂糖的生产的原材料，虽然需要多个保护和去保护步骤。例如，葡萄糖能够用于1-脱氧山梨野尻霉素，1-脱氧甘露野尻霉素的合成中(Bernotas等人，1985,supra；和Chen等人(1990)Tetrahedron Lett.31:2229)。
TRIS和相关化合物还可以是用于主题文库中的理想双官能分子。举例：
Figure A9980682600521
c.封端基
在主题催化剂文库的合成中另一潜在组分是所谓的“封端”单元。一般而言，这些组分能够有几种不同目的。它们能够，例如，用作在转换基元上取代的每一条CFG亚单元(subunits)的端部的保护基团。然而，封端基也能够在潜在催化剂的催化活性中起一定作用，例如有利于亲合性和专一性。例如，封端基本身包括有利于催化活性的路易斯酸性和/或碱性结构部分，在这点上它们也可认为是CFG基团。封端基的选择也能够在文库中提供空间上的多样性。同样地，通过利用封端基上的吸电子和/或供电子基团，可影响邻近CFG单元的路易斯碱度。封端基的选择也能够影响潜在催化剂的溶解度。
羧基的封端基团的例子包括，例如，苄基酯，环己基酯，4-硝基苄基酯，叔丁基酯，4-吡啶基甲基酯，等等。
胺的合适封端基的例子包括酰基保护基如，举例而言，甲酰基，丹酰基(1-二甲胺基萘-5-磺酰基)，乙酰基，苯甲酰，三氟乙酰基，琥珀酰基，甲氧基琥珀酰基，苄基和取代苄基如3,4-二甲氧基苄基，邻-硝基苄基，和三苯甲基；具有通式COOR的那些基团，其中R包括基团如甲基，乙基，丙基，异丙基，2,2,2-三氯乙基，1-甲基-1-苯乙基，异丁基，叔丁基，叔戊基，乙烯基，烯丙基，苯基，苄基，对-硝基苄基，邻-硝基苄基，和2,4-二氯苄基；酰基和取代酰基如甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰，和对-甲氧基苯甲酰基；及其它基团如甲磺酰基，对-甲苯磺酰基，对-溴苯磺酰基，对-硝基苯乙基，和对-甲苯磺酰基-氨基羰基。优选的氨基封闭基团是苄基(-CH2C6H5)，酰基[C(O)R]或SiR3，其中R是C1-C4烷基，卤甲基，或2-卤素-(C2-C4烷氧基)，芳族的脲烷保护基团，如羰基苄氧基(Cbz)；和脂族的脲烷保护基团如叔丁氧基羰基(Boc)或9-芴基甲氧基羰基(FMOC)。
在胺上引入封端单元的一组优选试剂包括：乙酰氯(acy)；2,2-二甲基丙酰氯(Piv)；萘甲酰氯(Nap)；1,3-苯并二恶茂-5-酰氯(Pip)；2-氯羰基乙酸甲酯(Mal)；2-哌啶酸(pipicolic acid)或2-吡啶甲酸(Pic)；5-氧代-2-吡咯烷羧酸(Pga)；4-甲基-1-苯磺酰氯(Tos)；和苯基甲酰胺(ICN)。
为了引入氨基和/或羧基保护基团，普通的固相肽合成方法和其它普通技术也适合于该主题方法。氨基-封闭基团的引入例如能够在所合成的化合物仍然连接于树脂的情况下实现，例如通过用合适的酸酐处理。为了引入乙酰基保护基团，例如偶合的树脂能够用20％乙酸酐处理。Ⅳ．催化剂活性的检测
潜在催化剂的文库能够根据各种技术就催化活性进行筛选，其中一些技术是现有技术中已知的。如果由主题方法的催化剂所催化的转变还伴随可检测的事件，例如沉淀物的形成，气体的散发，或质子的发射，则催化剂和可检测事件的综合可构成了用于测试催化剂底物在样品或复杂混合物中存在的试验的基础。相反地，对于所需类型的催化活性，潜在催化剂的文库与已知底物的接触(其中底物在利用催化剂的转变过程中或之后产生可检测的事件)可构成该类型催化活性的筛选方法的基础。
潜在催化剂的文库也能够用那些检测催化剂的功能性的试剂来进行筛选。例如，探头部分能够与标记部分如染料、荧光物、放射性标记等结合以检测目标物的存在(例如，通过染色一种珠粒)。该探头能够可逆或不可逆地接合于目标物。例如，潜在催化剂的文库可通过让文库与一种化合物接触针对路易斯酸性结构部分的存在来进行筛选，该化合物包括与该路易斯酸可逆地发生相互作用的路易斯碱性官能团，和其中该化合物另外包括标记结构部分。包括路易斯酸性结构部分的任何潜在催化剂然后借助于路易斯碱性结构部分与标记相缔合，进而能够检测出来。
该主题方法可用于发现和优化在大范围的化学转变中使用的那些催化剂。催化剂可发现和优化选自以下一组中的转变：动力学拆分，区域异构选择性反应，化学选择性反应，非对映体选择性反应，立体选择性反应，官能团互转化，氢化，氧化，还原，外消旋混合物的拆分，环加成作用，σ移位重排，电环化反应，开环，羰基加成反应，羰基还原，烯烃加成，烯烃还原，亚胺加成，亚胺还原，烯烃环氧化，烯烃环乙亚胺化，碳-碳键形成，炭-杂原子键形成，和杂原子-杂原子键形成。Ⅴ．文库的标记/去卷积技术
A)直接表征
在组合分析化学领域中发展迅速的趋势是利用技术如质谱学(MS)的灵敏性，例如它可用于表征亚-毫微微摩尔(sub-femtomolar)量的化合物，并直接测定选自组合分析文库中的化合物的化学组成。例如，当在不溶性载体基质上提供文库时，化合物的离散群体首先从载体上释放出来并由MS表征。在其它实施方案中，作为MS样品制备技术的一部分，如MALDI之类的MS技术能够用于从基质中释放出化合物，特别当最初利用不稳定键将该化合物连接于基质上时。例如，选自潜在催化剂文库中的珠粒能够在MALDI步骤中进行辐射，为的是从基质中释放出潜在催化剂并使潜在催化剂离子化以进行MS分析。
B)多路(multipin)合成
主题方法的潜在催化剂文库所采取的一种形式是多路(multipin)库格式。简单地说，Geysen和同事们(Geysen等人(1984)PNAS 81:3998-4002)介绍了通过在以微量滴定板格式排列的聚丙烯酸接枝聚乙烯销上的平行合成来产生化合物文库的方法。Geysen技术能够用于通过使用多销方法每星期合成和筛选数数以千计的潜在催化剂，栓住的潜在催化剂可在许多分析中再使用。合适的连接剂结构部分也能够追加到销中，以使得在合成后分析纯度和进一步评价之后，该潜在催化剂可从载体上分裂(参见Bray等人(1990)Tetrahedron Lett 31:5811-5814；Valerio等人(1991)Anal Biochem 197:168-177；Bray等人(1991)Tetrahedron Lett32:6163-6166)。
C)分开-偶合-重组
在另一实施方案中，利用分开-偶合-重组的策略，在一组珠粒上提供潜在催化剂的多样化文库(参见例如Houghten(1985)PNAS 82:5131-5135；和U.S专利4,631,211；5,440,016；5,480,971)。简单地说，顾名思义，将简并性(degeneracy)引入文库中的每一合成步骤中，珠粒被分成单独的组，组的数量等于在潜在催化剂文库中的特定位置引入的不同取代基的数目，不同的取代基在不同的反应中偶合，和珠粒重组成一个小库，用于下一次重复。
在一个实施方案中，该分开-偶合-重组策略能够使用与最先由Houghten发明的所谓茶叶袋方法相类似的方法来进行，其中在树脂密封的内部多孔的聚丙烯袋上进行潜在催化剂合成(Houghten等人(1986)PNAS 82:5131-5135)。通过将袋子放入合适的反应溶液中，与此同时，在一个反应器中同时进行所有常规步骤如树脂洗涤和去保护，来将取代基偶合到含有潜在催化剂的树脂上。在合成结束后，每只装有单种潜在催化剂结构部分。
D)光引导的、可空间编址的平行化学合成的组合文库
化合物的属性由其在合成底物上的位置给定的组合法合成的机理被称作可空间编址的合成。在一个实施方案中，该组合方法是通过控制化学试剂向固体载体上的特定部位的加成来进行的。(Dower等人(1991)AnnuRep Med Chem 26:271-280；Fodor,S.PA.(1991)Science 251:767；Pirrung等人(1992)U.S.Patent No.5,143,854；Jacobs等人(1994)Trends Biotechnol 12:19-26)。照相平版印刷术的空间分辨率使得小型化。通过使用利用对光不稳定的保护基的保护-去保护反应来进行这一技术。
这一技术的关键点描述在Gallop等人的(1994)J Med Chem37:1233-1251中。制备合成底物，用于通过对光不稳的硝基藜芦基氧基羰基(NVOC)保护的氨基连接剂或其它对光不稳的连接剂的共价键连接方式的偶合。光用于有选择性地活化该合成载体的指定区域以进行偶合。利用光除去对光不稳的保护基团(去保护)导致所选择区域的活化。在活化以后，将一组氨基酸类似物(各自在氨基端基上含有对光不稳的保护基)中的第一类暴露在整个表面上。仅仅在前一步骤中利用光编址(addressed)的区域中发生偶合。该反应停止进行，板被洗涤，底物再次通过第二掩蔽进行照射，活化不同的区域以便与第二受保护的构造区段进行反应。掩蔽的图案和反应物的顺序决定了产物和它们的位置。因为这一方法利用照相平版印刷技术，所能够合成的化合物的数量仅仅受能够用合适拆分法编址的合成位置的数目的限制。每一潜在催化剂的位置可精确知道；因此，它与其它分子的相互作用能够直接分析。
在光引发的化学合成中，产品取决于照射的图案和反应物添加的顺序。通过改变石版印刷图案，许多不同组的试验潜在催化剂能够同时合成；这一特征导致许多不同屏蔽策略的产生。
E)编码组合的文库
在另一实施方案中，该主题方法利用带有编码标记系统的潜在催化剂文库。从组合的文库中识别活性化合物方面的最新改进在于使用化学索引系统，该系统使用许多标记，这些标记独特地为给定珠粒所经历的反应步骤和(根据推理)它含有的结构进行编码。在概念上说，这一方法模仿噬菌体显示文库，其中活性来源于表达的肽，但是，活性肽的结构是从相应的基因组脱氧核糖核酸序列推断的。合成的组合的文库的第一个编码系统使用DNA作为编码。许多其它形式的编码已经有报道，包括用可序列化的生物低聚物(例如低聚核苷酸和肽)编码，和用另外的不可序列化的标记来进行二元编码。
1)用可序列化的生物-低聚物标记
使用低聚核苷酸为组合的合成文库编码的原理描述在1992(Brenner等人(1992)PNAS 89:5381-5383)，在下一年该文库的实例就出现了。(Needles等人(1993)PNAS 90:10700-10704)。由Arg,Gln,Phe,Lys,Val,D-Val和Thr(三字母氨基酸编码)的所有结合物组成的标称77(=823,543)种肽的组合文库，其中每一种通过特定的二核苷酸(分别为TA,TC,CT,AT,TT,CA和AC)编码，是通过一系列在固体载体上肽和低聚核苷酸合成的交替周期来制备的。在本研究中，在珠粒上的胺连接官能团是通过用试剂同时预先培养该珠粒来特意区别于肽或低聚核苷酸合成，这些试剂对于低聚核苷酸合成将产生被保护的OH基团和对于肽合成将产生被保护的NH2基团(这里，按1∶20的比例)。当完成时，这些标记每一个由69-链节(mers)组成，其中的14各单元含有该编码。珠粒结合的文库用荧光标记的抗体进行培养，含有发出强荧光的被结合抗体的珠粒通过荧光激活细胞分类术(FACS)来收集。DNA标记通过PCR放大和序列化，合成预计的肽。按照这一种技术，潜在催化剂文库能够经过派生用于该主题方法中，其中标记物的低聚核苷酸程序标识了具体某种珠粒所经历的顺序组合反应，所以，提供了在珠粒上的潜在催化剂的属性。
低聚核苷酸标记物的使用使得可以进行精巧的敏感性标记分析。虽然如此，该方法要求小心地选择为标记物和库成员的交替共合成所需要的正交集(orthogonal sets)的保护基。而且，标记、尤其磷酸酯和糖异头物键的化学不稳定性可限制那些能够用于非低聚物文库的合成的试剂和条件的选择。在优选实施方案中，该文库使用连接剂，后者允许该试验潜在催化剂库成员的选择性分离以进行分析。
肽也已经用作组合文库的标记分子。两个典型的方法描述在现有技术中，两者都使用支化连接剂到固相中，在固相上交替地精心布置编码和配位体线条。在第一种方法中(Kerr JM等人(1993)J AM Chem Soc 115,2529-2531)，通过为编码线条使用对酸不稳定的保护和为配位体线条使用对碱不稳定的保护来实现合成的直交性。
在另一种方法中(Nikolaiev et al.(1993)Pept Res 6:161-170)，使用支化连接剂，这样编码单元和试验潜在催化剂两者能够连接于树脂上的同样官能团上。在一个实施方案中，可劈裂的连接剂能够放在分支点和珠粒之间，这样劈裂之后释放出同时含有编码和潜在催化剂的分子(Ptek等人(1991)Tetrahedron Lett 32:3891-3894)。在另一实施方案中，能够设置可劈裂的连接剂，这样试验潜在催化剂能够选择性地与珠粒分离开，留下编码。这最后的构造是特别有价值的，因为它允许该试验潜在催化剂的筛选而没有编码基团的潜在干扰。在肽库成员和它们的对应标记物的独立劈裂和序列化的现有技术中的实施例已经证实了标记物能够精确地预测肽结构。
2)非序列化标记：二元编码
将该试验催化剂文库编码的另一种形式使用一组用作二元码的非序列化电泳(electrophoric)标记分子。(Ohlmeyer等人(1993)PNAS90:10922-10926)。典型的标记物是卤代芳族基烷基醚，后者作为它们的三甲基硅醚可在低于毫微微摩尔的水平下通过电子俘获气相色谱法(ECGC)检测。在烷基链以及芳族卤化物取代基的性质和位置的变化允许合成至少40个这样的标记，它原则上能够编码240个(例如1012以上)不同分子。在原报告中(Ohlmeyer等人，supra)，该标记物利用可光致劈裂的邻硝基苄基连接剂而结合于肽文库的大约1％的可用氨基上。当制备肽状或其它含胺的分子的组合文库时，这一方法是方便可用的。然而，已开发了更通用的系统，它允许基本上组合文库的编码。这样，该潜在催化剂经由光致可劈裂的连接剂连接于固体载体和标记物利用卡宾插入方法通过儿茶酚醚连接剂连接于珠粒状基质上。(Nestler等人(1994)J OrgChem 59:4723-4724)。这一直交相连策略允许库成员的选择性分离以在溶液中分析，随后在标记集合的氧化性分离之后通过ECGC(电子捕获气相色谱法)解码。
虽然现有技术中几种酰胺连接的文库使用有连接于氨基的电泳标记物的二元编码，但是将这些标记物直接连接于珠粒状基质上可在能够在编码的组合文库中制备的结构中提供大得多的通用性。以这种方式连接，标记物和它们的连接剂与珠粒基质本身一样几乎不起反应。已经报道了两个二元编码的组合文库，其中电泳标记物直接连接于固相(Ohlmeyer等人(1995)PNAS 92:6027-6031)和为了产生主题潜在催化剂文库提供指导。两文库使用直交连接策略进行构造，其中库成员利用对光不稳定的连接剂被连接于固体载体上和标记物通过仅仅利用剧烈的氧化反应可劈裂的连接剂被连接上去。因为库成员能够从固体载体上反复部分地光洗脱(photoeluted)，库成员能够用于多重测定中。相继的光致洗脱(photoelution)也允许非常高生产量的反复筛选策略：第一，多个珠粒被放入96-孔微量滴定板中；第二，配位体部分地分离和转移到分析板中；第三，金属结合分析鉴定活性孔；第四，对应的珠粒重新单个排列成新的微量滴定板；第五，识别单种活性潜在催化剂；和第六，将该结构解码。
F)基于温度记录技术的潜在催化剂的选择。在某些实施方案中，潜在催化剂的文库将使用温度记录技术来进行筛选(关于这一策略的最近实施例，参见Taylor和Morken,Science 1998,280,267-270)。这一技术构成了一般方法，用于快速和同时评价大的编码催化剂文库的每一成员对于催化在溶液中的给定反应上的能力。这一技术能够从聚合物结合的多官能潜在催化剂的文库中选择活性催化剂。例如，Taylor和Morken公开了从~7000个所筛选珠粒(3150粒界限分明的催化剂)中，为酰化反应的催化挑选23个珠粒。它们的动力学实验表明，最希望选择的珠粒也是最有效的催化剂。Ⅵ．反应条件
在本发明的一个方面，主题筛选方法能够利用固定潜在催化剂文库来进行。合适的聚合物载体的选择对于所属领域的技术人员是常识。一般来说，根据以下标准中至少一些来选择聚合物载体：(ⅰ)在检测催化活性的条件下它应该不具有反应活性；和(ⅱ)它具有很少或没有背景催化活性。潜在催化剂能够利用现有技术中已知的合适官能团和方法被衍生成聚合物载体。使用潜在催化剂文库的一些形式的基质固定的那些实施方案要求为随后的去卷积法利用文库的编码和/或空间寻址的功能。
不可溶的聚合物载体包括以聚苯乙烯、聚苯乙烯/二乙烯基苯共聚物和所属领域的技术人员已知的其它聚合物为基础的官能化聚合物类。可以理解的是，聚合物载体能够涂敷、接枝或另外结合于其它固体载体。
在另一实施方案中，聚合物载体能够由可逆的可溶性聚合物提供。这样的聚合物载体包括基于聚乙烯醇或聚乙二醇(PEG)的官能化聚合物。可溶解的载体通过添加合适的惰性非溶剂而变成不可溶(例如，能够产生沉淀物)。使用可溶性聚合物载体进行反应的一个优点是，在溶液中的反应比在不溶性聚合物载体上进行的反应更快、更高产率和/或更完全。因此，在优选实施方案中，该聚合物载体是PEG或PEG-OMe。
在又一其它实施方案中，该潜在催化剂文库能够在溶液中合成，而且通过使用重叠合技术或在多个反应器(例如，微量滴定板等)中合成，文库的具体成员的属性能够测定。Ⅶ．立体选择性的亲核反应的催化，及其典型的应用。
如下面进一步所详细描述的，主题组合方法已经用于产生新一类的催化剂，后者用于例如在反应活性π键上的亲核加成。
一般而言，本发明特征在于立体选择性的亲核性加成方法，它包括将包含反应活性π-键的底物，亲核试剂和至少催化量的具有特殊特性的非外消旋、手性催化剂(如下所示)进行混合。该混合物在适合于手性催化剂催化亲核试剂在底物的反应活性π-键上地立体选择性性加成的那些条件下保持。这一反应能够适用于对映体选择性方法以及非对映体选择性方法。它也可用于区域异构选择性反应。实施例按照能够根据本发明来催化的对映体选择性反应、动力学拆分和区域异构选择性反应顺序进行。
在一个举例的和优选的实施方案中，在主题手性、非外消旋催化剂存在下氰离子加成到亚胺官能团的碳上得到非外消旋α-氨基腈产物。这一实施方案是主题对映体选择性亲核加成反应的一个例子，并且能够由一般的转变来表示：
Figure A9980682600621
其中
R100,R101，和R102相互独立地表示氢，烷基，链烯基，炔基，酰基，硫代酰基，烷硫基，亚胺，酰胺，磷酰基，膦酸酯，膦，羰基，羧基，羧酰胺，酸酐，甲硅烷基，巯基烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷硒基，酮，醛类，酯，杂烷基，脒，乙缩醛，酮缩醇，芳基，杂芳基，氮杂环丙烷，脲烷，环氧基，异羟肟酸，酰亚胺，肟，磺酰胺，硫代酰胺，硫代氨基甲酸酯，尿，硫脲，或-(CH2)m-R80，或
R102，与亚胺碳和氮一起，及R100或R103，形成在环结构中具有4-10个原子的、受到几何限制的杂环(取代或未取代)，或
R100和R101一起形成在环结构中具有4-10个原子的环(取代或未取代)；
R80表示未取代或取代的芳基，环烷基，环链烯基，杂环或多环；
m是0-8范围内的整数；和
HCN表示氰化氢或它的代用品，例如，氰化钾，氰化钠，丙酮氰醇，或三甲基甲硅烷基氰化物。
根据上面的反应图解和这里所列的其它反应和结构，在碳原子之后附的符号“*”表示(潜在)手性中心。
氰化物加成到亚胺上的反应(斯特雷克尔反应)构成了α-氨基酸衍生物的不对称合成的最直接和可行的策略当中的一个。通过使用含有亚胺的共价键连接的手性助剂，在该反应的立体选择性变型的发展中取得了显著的进步。然而，尽管斯特雷克尔反应的对映体选择性方式的催化变型有明显的实际潜力，但在这方面仅仅取得了有限的成功。相反，按照所附的权利要求中所述，我们描述了催化对映体选择性的斯特雷克尔反应的新型手性催化剂。
在一个优选的实施方案中，本发明的斯特雷克尔(Strecker)催化剂是由下式表示的：
Figure A9980682600641
其中
B表示单环或多环基团(例如，环烷基，杂环，芳族或杂芳族环)；
C1,C2和C3各自表示手性碳原子；
X表示O,S或NH；
J表示包含至少一个能够用作氢键给体例如弱布朗斯台德酸的官能团的连接剂基团；
R103表示氢键供体，路易斯碱性基团，或同时有两特性的基团；
R104表示空间上庞大的具有至多20个(优选2-10个)碳原子的脂肪族或环脂族取代基，例如，它在空间上妨碍路易斯碱性基以使之保持靠近包括催化剂的亚胺氮和J的催化活性中心；
R105不存在，或表示从烷基，链烯基，炔基，酰基，硫代酰基，烷硫基，亚胺，酰胺，磷酰基，膦酸酯，膦，羰基，羧基，羧酰胺，酸酐，甲硅烷基，巯基烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷硒基，酮，醛，酯，杂烷基，脒，乙缩醛，酮缩醇，芳基，杂芳基，氮杂环丙烷，氨基甲酸酯，环氧基，异羟肟酸，酰亚胺，肟，磺酰胺，硫代酰胺，硫代氨基甲酸酯，尿，硫脲，或-(CH2)m-R80中选择的由B所具有的一个或多个附加取代基；和
R106和R107各自独立地表示烷基，链烯基，炔基，酰基，硫代酰基，烷硫基，亚胺，酰胺，磷酰基，膦酸酯，膦，羰基，羧基，羧酰胺，酸酐，甲硅烷基，巯基烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷硒基，酮，醛，酯，杂烷基，脒，乙缩醛，酮缩醇，芳基，杂芳基，氮杂环丙烷，氨基甲酸酯，环氧基，异羟肟酸，酰亚胺，肟，磺酰胺，硫代酰胺，硫代氨基甲酸酯，尿，硫脲，或-(CH2)m-R80，或
R106和R107与C2和C3连在一起形成在环结构中具有4-8个原子的环；
R108和R109各自独立地表示烷基，链烯基，炔基，酰基，硫代酰基，烷硫基，亚胺，酰胺，磷酰基，膦酸酯，膦，羰基，羧基，羧酰胺，酸酐，甲硅烷基，巯基烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷硒基，酮，醛，酯，杂烷基，脒，缩醛，酮缩醇，芳基，杂芳基，氮杂环丙烷，脲烷，环氧基，异羟肟酸，酰亚胺，肟，磺酰胺，硫代酰胺，硫代氨基甲酸酯，尿，硫脲，或-(CH2)m-R80，前提条件是R108和(C(X)R109不相同(这一前提条件是由C1的手性决定的)；
R80表示未被取代或取代的芳基，环烷基，环链烯基，杂环或多环；和
m是0-8范围内的整数；
在优选的实例中，X是S或O。
在优选的实例中，R103是-NH2,-OH，或-SH，或被它们取代的低级烷基。
在优选实施方案中，R104在相对于R103的邻位和相对于亚胺取代基的间位的位置连接于B。R104优选是低级烷基或烷氧基，例如支化低级烷基如叔丁基。
在优选实施方案中，R106和R107是C3-C8烷基，或，与C2和C3一起形成在环中具有4-8个原子的环。
在优选实施方案中，J是由-NH2-Y-NH2-表示，其中Y选自以下基团
Figure A9980682600661
其中Q1表示S或O，和R46表示氢，低级烷基或芳基。在更优选的实施方案中，Y选自-C(=Q1)-，其中Q1是O或S。
在某些实施方案中，R108表示烷基，杂烷基，芳基或杂芳基。
在优选的实施方案中，R108表示天然α-氨基酸或其类似物的侧链。
在某些实施方案中，R109表示氨基，例如，伯或仲氨基，虽然优选伯氨基。例如，R109能够由下式表示
其中R9和R10各自独立地表示氢，烷基，链烯基，-(CH2)m-R80，或R9和R10与它们所连接的N原子一起形成在环结构中具有4-8个原子的杂环，或R9或R10能够表示连接剂和固体载体基质；R80和m如以上所定义。
在R104、R105、R106、R107和/或R108的一个或多个上庞大取代基的存在能够对选择性有显著的影响，这些基团可改进在底物和过渡状态的催化剂之间的立体化学互联。
在优选实施方案中，本发明的斯特雷克尔催化剂由下面通式表示：
Figure A9980682600671
其中
B,X,R103,K104,R105,k108和R109如以上所定义；
A表示单环或多环基团(例如，环烷基，杂环，芳基或杂芳基环)；和
R110不存在或表示属于A的一个或多个附加取代基，该取代基选自烷基，链烯基，炔基，酰基，硫代酰基，烷硫基，亚胺，酰胺，磷酰基，膦酸酯，膦，羰基，羧基，羧酰胺，酸酐，甲硅烷基，巯基烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷硒基，酮，醛，酯，杂烷基，脒，缩醛，酮缩醇，芳基，杂芳基，氮杂环丙烷，氨基甲酸酯，环氧基，异羟肟酸，酰亚胺，肟，磺酰胺，硫代酰胺，硫代氨基甲酸酯，脲，硫脲，或-(CH2)m-R80。
在优选实施方案中，A是在其环结构中具有3-10个碳原子和更优选在环结构中具有5、6或7个碳原子的环烷基。
在附加的优选实施方案中，本发明的催化剂由以下一般结构表示：
Figure A9980682600681
其中
X各自独立地表示O,S，或NR；
R,R1,R2，和R3各自独立地表示H，烷基，芳基，杂烷基，或杂环基；
R4表示H，烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，甲酰基，或酰基；
R2不存在或出现不超过4次；和
n是0-2之间(包括端值)的整数。
在高度优选的实施方案中，以上一般结构式适用：其中
X各自独立地表示O或S；
R,R1,R2，和R3各自独立地表示H，烷基，芳基，杂烷基，或杂芳基；
R4表示烷基，杂烷基，芳基，或杂芳基；
R2不存在；和
n是0-2之间(包括端值)的整数。
在另外的高度优选的实例中，以上结构式适用：其中
X各自独立地表示O或S；
R,R1,R2,R3各自独立地表示H，烷基，芳基，杂烷基，或杂芳基；
R表示甲酰基或酰基；
R2不存在；和n是0-2之间(包括端值)的整数。
在优选实施方案中，本发明的催化剂以至少75％ee、更优选至少80％ee、85％ee、90％ee、95％ee甚至＞98％ee的对映异构体选择性来催化至少一个立体选择性的亲核加成反应。
根据本发明方法的不对称斯特雷克尔反应提供了通过使用低用量的催化剂从容易获得的底物和催化剂前体获得富含对映异构体的α-氨基酸衍生物的捷径。该催化剂容易以大规模制备并且甚至在环境条件下贮存时似乎具有不确定的保存期限。
在一个举例的实施方案中，在主题手性、非外消旋催化剂存在下氰离子加成到亚胺官能团的碳上得到非外消旋氨基腈产物。这一实例是主题对映体选择性亲核加成反应的一个例子。该反应的产物能够在单个步骤中转化成非外消旋性N-甲基苯基甘氨酸-一种非天然α-氨基酸。
Figure A9980682600691
为了进一步说明，N-烯丙基-2-萘基甲醛亚胺能够与HCN反应产生相应的腈，后者进而与MeOH在酸存在下反应得到甲酯。烯丙基随后能够用例如二甲基巴比土酸和催化钯(O)除去，得到α-氨基酯。重结晶可用于进一步提高单种对映异构体的纯度。
使用主题催化剂的另一典型实例包括从亚磺酰亚胺到亚磺酰胺的对映体选择性性转化反应，例如按以下反应历程中所示。所得到的亚磺酰胺能够进一步转化成含有新产生立体异构的中心的伯胺。
为了提供另一说明例，在以下所示的反应该苯胺(参见，例如US专利5,661,160)与氰化物在主题催化剂存在下反应得到腈。
在本发明的再一方面，亲核试剂可加成到桥环的亚胺上，如下所示。
在本发明的另一方面，该亲核加成反应在主题手性非外消旋催化剂存在下以非对映体选择性方式进行。本发明的非对映体选择性性反应的典型例子示于以下。
在另一说明性的实施方案中，本发明提供含有α-立构中心的亚胺的外消旋混合物的动力学拆分方法。在牵涉到外消旋亚胺底物的主题催化剂媒介的动力学拆分方法中，亚胺的一种对映异构体能够作为未反应的底物被回收而另一种被转化成所需要的产物。本发明的这一方面提供了从外消旋起始原料合成官能化的非外消旋产物的方法。这一实例也是非对映体选择性方法。
用主题催化剂的第二种可能的动力学拆分包括外消旋亲核试剂的拆分。下面示出的典型的实例集中于在用邻-甲基二苯甲酮肟的催化反应中硫醇的外消旋混合物的拆分。在主题方法中使用大约0.5当量的肟醚将获得同时包括非外消旋的未反应硫醇和非外消旋的加成产物的一种产物混
Figure A9980682600721
熟练的技术人员会认识到，本发明能够适用于包括具有不同反应活性的两个反应活性π-键的底物。下面的典型的实例包括其中亚胺在它们的空间环境不同的二亚胺底物；所有其它因素是相同的，该主题方法被预见可选择性地在不太位阻的亚胺结构部分上催化亲核加成反应。
另外，熟练的技术人员会认识到，本发明能够适用于包括不同类型的反应活性π-键的底物。下面的典型的实例包括一种底物，它同时包括亚胺和腙。所有其它因素是相同的，该主题方法预期可催化在亚胺结构部分上的亲核加成反应。
Figure A9980682600731
主题方法和催化剂也可在分子内的意义上使用。在后面的典型实例中，手性、非外消旋的催化剂可催化硫醇到N-烯丙基亚胺的分子内对映异构体选择性加成反应。
本发明的方法能够获得具有非常高的立体选择性(例如对映异构体选择性或非对映异构体选择性)或区域选择性(regioselectivity)的旋光产物。在主题对映异构体选择性反应的优选实例中，由本发明的方法能够获得优选大于50％、更优选大于75％和最优选大于90％的对映异构体过量。同样地，对于区域选择性反应而言，由本发明的方法能够获得所需非所需的区域异构体的摩尔比率优选大于5∶1，更优选大于10∶1和最优选大于25∶1。本发明的方法也能够以适合工业应用的高度理想的反应速率进行。
从以上讨论可以清楚地看出，由本发明的不对称合成方法生产的手性产物能够进行进一步的反应以获得所需要的它的衍生物。可允许的衍生化反应能够按照现有技术中已知的常规程序来进行。例如，潜在的衍生化反应包括环氧化，分解，卤化，氢卤化，氢化，酯化，醇到醛、酮和/或羧化物衍生物的氧化，酰胺的N-烷基化，醛在酰胺上的加成，腈还原，醇由酯加以酰化，胺的酰化等。为了进一步举例说明，能够由包括主题立体选择性反应的反应历程合成的典型类型的药物是心血管药物，非甾类消炎药物，中枢神经系统药剂和抗组胺药。
Ⅷ．范例
本发明现在进行了一般性描述，通过参考下面的实施例将更容易理解本发明，这些实施例仅仅是为了说明本发明的某些方面和实施方案，不应限制本发明。
实施例1
这一实施例描述了平行组合文库合成法在发现和优化用于氰化氢到亚胺上的形式加成(斯特雷克尔反应)的手性催化剂的用途。通过牵涉到含有总共192种化合物的3个固相文库的制备和评价的迭代过程(iterative sequence)，从19％到91％ee的初始先导结果(initial leadresult)实现了反应的对映异构体选择性的优化。通过对N-烯丙基苯甲醛亚胺的氢氰化作用的优化所确认的催化剂已经证明对于一定范围的亚胺底物是有效的。尤其，对于脂族亚胺的斯特雷克尔反应，用任何催化剂体系第一次达到了＞80％ee。通过催化剂组分之间显示出的非直觉性协同效应难以预料导致高的对映异构体选择性的结构特征。
组合化学分析目前公认为发现和优化生物目标靶的配位体的有希望的策略，而且新近它作为确认新型催化剂1，配位化合物2，和固态材料3的可行途径。两种根本不同的策略-劈裂(split)-和-集合(pool)，和平行文库合成(parallel library synthesis)--能够在组合化学方法中区分，和方法的选择取决于所探讨的问题4。当希望或甚至必须评价大量的化合物时，劈裂-和-集中策略是有利的，因为对于化合物的目标结构和比例知道甚少，所寻求的活性似乎极其低下5。平行文库方法对于主导优化是最可行的，当目标结构的基本特征早已确定时6。在这种情况下，与筛选和鉴别空间排列的备选结构相关的更甚的实验简单性能够推翻与评价大量文库相关的可能优点。我们已经借助于已知类型的手性配位体的平行组合文库的合成，和它们作为用于亚胺的不对称氢氰化反应(斯特雷克尔反应)的催化剂的评价(反应式1)来调查了在不对称催化的叙述中的后一种情况。在这篇文章中，方法(approach)的可行性可通过利用催化剂结构中一系列非显而易见的改进，使反应的对映异构体选择性从19％ee的最初引导结果到91％ee的迭代优化来说明。反应式1
Figure A9980682600751
在平行催化剂文库策略的实施的起步是经受固相合成和系统性结构变化的检验的潜在催化剂体系的选择，后者已知是手性转移的选择性模板。这些标准决定了获得具有不突出位置与固体载体连接的那类催化剂的高产率和一般化合成途径。不幸地，这些标准在大多数最为人们公知的和最有效的手性配位体体系中并不全部适用，如联萘型配位体，C2对称膦，萨伦(salen)配位体双恶唑啉，以及酒石酸盐-和金鸡纳生物碱-衍生的化合物。相反，有三齿配位基的席夫碱配合物构成了可经受固相合成的新型催化剂8。这些体系典型地由3个单元即手性氨基醇、水杨醛衍生物和金属组成。我们决定改变核心结构以使氨基醇被二胺取代，在手性骨架上的第二个氮原子用作连接于固体载体上的位置(图1)。氨基酸作为附加的多样化基元被引入二胺和聚合物载体之间。通过在各单独的反应器9中与聚合物承载的催化剂平行进行转变并通过手性GC分析用商购自动取样器分析产物混合物，所获得的配位体体系针对反应式1中的反应来进行评价和优化。
文库1：制备图1中所示类型的一种配位体并对于在一系列不同金属离子存在下TBSCN加成到N-烯丙基苯甲醛亚胺上的催化来进行评价(对于文库1-3的催化剂的结构参见图2)。然而在每一种情况下观察可比较的反应活性，在没有任何添加的金属离子存在下配位体被证明是最具备对映异构体选择性(19％ee)。
文库2：基于这一最初引导结果，制备了4个成员的平行配位体文库并在没有任何添加的金属离子存在下进行筛选(参见图3)。氨基酸组分经观察发现对于反应的对映异构体选择性发挥非常重要作用，其中亮氨酸衍生的催化剂提供最佳结果。催化剂的相对立体化学也是重要，其中，当与L-亮氨酸偶合时比与非天然D-亮氨酸对映异构体耦合时，(R,R)-二胺衍生的催化剂获得高得多的的ee(例如Leu-CH-D:32％ee；D-Leu-CH-D:5％ee)。最后，在水杨醛衍生物上的取代基也发现具有十分重要的作用，尤其叔丁基取代的衍生物A、B和D获得最高的ee。
在催化剂文库的发展的这一阶段，连接剂基元(参见如1)通过经典的、一次一催化剂的方法来优化。对照实验揭示了在文库1和2中用于将催化剂连接于树脂上的己酸(连接剂1)引起不可忽略程度的背景反应活性。催化剂的氨基酸基团与聚苯乙烯载体的直接连接对于从文库2中确认的最佳催化剂将导致改进的对映异构体选择性(例如对于Leu-CH-A为30％至45％ee)。用于将氨基酸连接于二胺的单元(连接剂2)也被发现影响催化剂的对映异构体选择性。例如，在Leu-CH-A系列中，脲连接剂用硫脲置换将导致ee从45％提高到55％，而相应的胍连接的体系仅仅以21％ee来影响同一斯特雷克尔反应。
文库3：基于从文库2获得的结果，仅仅引入非极性L-氨基酸和3-叔丁基取代的水杨醛衍生物来制备132种硫脲衍生物的更大平行文库。全部库成员发现在反应式1中催化反应，其中t-Leu-CH-OMe(OMe表示文库2中的3-叔丁基-5-甲氧基水杨醛，D)获得最高的对映异构体选择性(80％ee，参见图4)。氨基酸组分再次发现是决定性的，其中最庞大的衍生物(t-Leu，环己基甘氨酸和异亮氨酸)获得最佳结果。有趣的是，对于CH-衍生的催化剂被证明是最佳氨基酸组分但对于CP催化剂被证明是最坏组分的t-Leu有效地突出了评价所有配位体置换的益处。
从文库筛选中确认的最佳催化剂，t-Leu-CH-OMe(1)和2，单独在溶液中合成并在反应式2和3中在不对称反应中进行测试。以HCN作为氰化物源，溶液相催化剂1在-78℃下以78％分离产率和91％ee催化N-烯丙基苯甲醛亚胺的斯特雷克尔加合物的形成。即使1对于特殊的底物进行优化，对于一定范围的亚胺衍生物它被证明是高效催化剂，以中等-到-高的对映异构体选择性和产率获得产物(表1)。尤其值得注目的是，脂族亚胺衍生物(表1，条目e和f；表2，条目2-4)以＞80％ee进行氢氰化反应。这些结果在用这一重要类型的底物的斯特雷克尔反应中构成了高对映异构体选择性的第一实例10。反应式2
Figure A9980682600781
  表1
条目 R 产率(％)a  Ee(％)b
 A  Ph  78  91
 B  p-OCH3O6H4 92  70
 C  p-BrC6H4 85  86
 D  2-萘基 88  88
 E 叔丁基 70  85
 F 环己基 77  83
a分离产率。b所有ee通过使用商品手性柱由GC或HPLC测定。参见支持信息。
              反应式3
              表2根据反应式3得到的结果
              胺原料    产物的ee(％)
Figure A9980682600792
这些研究说明了从平行合成文库确认的手性席夫碱能够是斯特雷克尔反应的高效不对称催化剂。这些体系不仅在固相和在溶液中显示有希望的对映异构体选择性，而且还容易从便宜的组分制备。导致高的对映异构体选择性的结构特征是难以预料的，在催化剂之间显示出非直觉的协同效应。这些结果产生了有关氢氰化反应的催化的机理的有趣问题。为了解决这一问题，为了进一步开发用于斯特雷克尔反应的这一新类型的催化剂，和最终为了通过使用这一平行方法为其它重要的反应确认高效不对称催化剂，不断地进行实验。附注和参考文献(1)评述和讨论，参见：(a)Gennari,C.；Nestler,H.P.；Piarulli,U.；Salom,B Liebigs Arnn./Recueil 1997,637.(b)Borman,S.Chem.Eng.News 1996,74(45),37.(2)(a) Francis.M.B.；Finney,N.S.；Jacobsen,E.N.J.Am.Chem.Soc.1996,118,8983.(b) Burger,M.T.；Still,W.C.J.Org.Chem.1995,60,7382.(c) Malin,R.；Steinbrecher.R.；Jannsen,J.；Semmler,W；Noll,B.；Johannsen,B.；Frommel,C.；H+hne,W；Schneider-Mergener,J.J.Am.Chem.Soc.1995,117,11821.(d)Hall,D.G.；Schultz,P.G.Tetrahedron Lett.1997,38,7825.(e) Shibata,N.；Baldwin,J.E.；Wood,M.E.Biorr.Med.Chem.Lett.1997,7,413.(3)(a) Briceno,G.；Chang,H.；sun,X.；Schultz.P.G.；Xiang,X.-D.Science 1995,270,273.(b) Danielson,E.；Golden.J.H.；McFarland,E.W.；Reaves,C.M.；Weinberg,W.H.；Wu,N.D.Nature1997,389,944.(c) Brocchini,S.；James,K.；Tangpasuthadol,V.；Kohn,J.J.Am.Chem.Soc.1997,119,4553.(d) Baker,B.E.；Kline,N.J.；Teado,P.J.；Natan,M.J.J.Am.Chem.Soc.1996,118,8721.(4)对于小分子文库的合成和评价方面的策略的最新评述，参见：(a)Hobbs DeWitt,S.；Czamik,A.W.Acc.Chem.Res.1996,29,114.(b)Thomson,L.A.；Ellman,J.A.Chem.Rev.1996,96,555.(c) Armstrong,R.W.；Combs,A.P.；Tempest,P.A.；Brown,S.D.；Keating,T.A.Acc.Chem.Res.1996,29,123.(d) Still,W.C.Ace.Chem.Res.1996,29,155.(e) Terret,N.K.；Gardner,M.；Gordon,D.W.；Kobylecki,K.J.；Steele,3.Tetrahedron 1995,51,8135.(5)参见，例如：(a) Combs,A.P.；Kapoor,T.M.；Feng,S.；Chen,J.K.；Daud-Snow,L.F.；Schreiber,S.L.J.Am.Chem.Soc.1996,118,287.(b) Cheng,Y.；Suenaga,T.；Still,W.C.J.Am.Chem.Soc.1996,118,1813.(c) Liang,R.；Yan,L.；Loebach,J.；Ge,M.；Uozumi,Y.；Sekanina,K.；Horan,N.；Gildersleeve,J.；Thompson,C.；Smith,A.；Biswas.K.；Still,W.C.；Kahne,D.Science 1996,274,1520.(6)参见例如：Kick,E.K.；Roe,D.C.；Skillman,A.G.；Liu,G.；Fwing,T.J.A.；Sun,Y.；Kuntz,I.D.；Ellman,J.A.Chem.Biol.1997,4,297.(7)对于相关的效果,参见：(a)Burgess,K.；Lim,H.-J.；Porte,A.M.；Sulikowski,G.A.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996,35,220.(b)Cole,M.B.；Shimizu,K.D.；Krueger,C.A.；Harrity,J.P A.；Snapper,M.L.；Hoveyda,A.H.Angew.Chem.int.Ed.Engl.,1996,35,1668.Burgess和Suliltowski评价了通过将一系列已知配位体与一系列金属离子相结合所制备的空间排列的金属配位体配合物的文库。Snapper和Hoveyda发展了在固体载体上合成的催化剂的优化策略，它们称作“位置扫描(positional scanning)”，其中催化剂的配位体组分中的每一种是以连续的方式优化的。与其中制备和评价每一可能配位体置换的本文的组合不同，Snapper-Hoveyda方法仅仅导致制备出小部分的可能配位体，结果，可能未获得特别有效的配位体结合物。尽管如此，他们的方法已经导致获得同样最佳的催化剂结构，而与配位体组分发生变化的顺序无关。(8)(a)Aratani,T.；Yoneynshi,Y.；Nagase,T.Tetrahedron Lett.1975,1707。(b)Hayashi.M.；Inoue,T.；Miyamoto,Y.；Oguni,N.,Tetrahedron 1994,50,4385。(c)Carreira,E.M.；Singer,K.A.；Lee,W.J.Am.Chem.Soc.1994,116,8837。(d)Bolm,C.；Bienewald,F.Angew.Chem.int.Ed.Engl.1995,34,2641。(9)在1mL玻璃试管中进行反应。在支持信息中给出细节。(10)(a)Iyer,NI.S.；Gigstad,KM.；Namdev,N.D.；Lipton,M.J.Am.Chem.Soc.1996,118,4910。(b)在独立的考察中，我们最近已经确认了用于斯特雷克尔反应的Al型不对称催化剂：Sigman,M.S.；Jacobsen,E.N.Submitted。
支持信息总体情况：100-200um氨基甲基化聚苯乙烯(0.44mmol/g)是购自Novabiochem并在使用之前用DMF、THF和甲苯漂洗。Fmoc-氨基酸是从Advanced Chemtech购得并以购得的形式原样使用。TMSCN购自Aldrich和在使用之前蒸馏。TBSCN购自Aldrich和以购得的形式原样使用。(R,R)-1,2-二氨基环己烷1和(R,R)-二苯基-1,2-乙二胺2通过文献的方法合成。CP由文献中的方法合成。水杨醛根据公开的程序来合成1。对于文库1(连接剂/脲)，氨基甲基化聚苯乙烯通过使用程序b和c(下面所示)用6-氨基己酸加以衍生化。全部偶联反应是在熔结的1.5毫升或10毫升一次性使用的色谱柱中进行。反应在完成后进行过滤，并用DMF、THF、CH2Cl2和甲苯漂洗，除非另有说明。全部的氨基酸偶联反应的进程是通过对于经过Fmoc劈裂从2mg树脂样品中释放出的二苯并富烯的UV定量来监控。由IR针对异硫氰酸酯和对-硝基苯基氨基甲酸酯键的消失来监控硫脲和脲的形成。固相脲文库合成：合成概要：(a)文库被分成合适数目的管形瓶。(b)2.5eq Fmoc-氨基酸，2.5eq HBTU,5eq DIPEA,2.5eq HQBT,DMF,2h。(c)30％哌啶(在DMF中)，30min。(d)0.5M氯甲酸对-硝基苯基酯，0.5M DIPEA,THF/CH2Cl2(l/l,v/v)，30min(仅仅用THF和CH2Cl2漂洗)4。(e)0.5M二胺，TEA,DMF,3h。(f)醛，DMF,1h。固相硫脲文库合成：
Figure A9980682600832
合成概要：(a)文库分成适当数目的管形瓶。(b)2.5eq Fmoc-氨基酸，2.5eq HBTU,5eq DIPEA,2.5eq HOBT,DMF,2h。(c)30％哌啶(在DMF中)，30min。(d)0.5M硫代羰基二咪唑，THF,30min(仅用THF和CH2Cl2漂洗)。(e)0.5M二胺，TEA,DMF,3h。(f)醛，DMF,1h。
固相金属配合物的形成：
通过使用Leu-CH-A作为代表性库成员，将树脂悬浮在金属源的0.1M溶液中并按表1中指定的时间长度进行搅拌。树脂用THF、CH2Cl2、甲苯漂洗，随后在减压下干燥。通过用1-亚硝基-2-萘酚(NNP)或邻苯二酚紫(PCV)(表1)染色，来测试金属的引入量。
表1金属插入Leu-CH-A中的条件和染色。
金属来源 溶剂(时间) 颜色 着色(颜色)
Zn(OTf)2/2,6-二甲基吡啶 THF(4h) 浅黄色 PCV(蓝色)
Ti(OiPr)4 甲苯(4h) 黄色 PCV(蓝色)
Zr(OiPr)4  THF(12h) 黄色 PCV(红色)
Yb(OTf)3/2,6-二甲基吡啶 THF(12h) 黄色 PCV(红色)
Fe(acac)3  THF(12h) 绿色 PCV(红色)
Rh(acac)3  THF(12h) 紫色 未测试
Co(OAc)2/2,6-二甲基吡啶 EtOH(12h) 棕色 NMP(桔黄色)
Cu(acac)2  THF(4h) 绿色/蓝色 PCV(绿色)
Gd(OTf)3/2,6-二甲基吡啶 10％MeOH/THF(5h) 黄色 PCV(红色)
Nd(OTf)3/2,6-二甲基吡啶 10％MeOH/THF(5h) 黄色 PCV(红色)
MnCl2/2,6-二甲基吡啶 10％MeOH/THF(5h) 棕色 PCV(绿色)
斯特雷克尔反应的筛选：
在500uL试管中，将1mg树脂(每一管形瓶中有一种库成员，4.4mol％)，50uL亚胺在甲苯中的200mM浓度溶液，和50uL的TBSCN在甲苯中的250mM浓度溶液进行混合。每个管形瓶用橡胶隔片密封并搅拌15小时。在这段时间之后，将20uL的等份试样在400uL三氟醋酐在二氯乙烷中的溶液(100mM浓度)中淬灭。通过用装有20m×0.25mmγ-TA手性柱的自动取样GC来测定转化率和对映异构体选择性(AdvancedSeperations Technologies Inc.,37 Leslie Ct,P.O.Box 297,Wippany,NJ 07981,110℃恒温25min)。液相催化剂的合成：
Figure A9980682600851
(苄基-t-Leu)：向500mg由Fmoc-tert-亮氨酸(1.41mmol)和0.54mL DIPEA(3.11mmol，2.2当量)溶于乙腈中所获得的溶液中添加500mgHBTU(1.55mmol，1.1当量)。在1分钟以后，添加309ul的苄胺(2.82mmol，2.0当量)，反应搅拌30分钟。混合物被分配在CHCl3(50毫升)和H2O(50毫升)之间。有机相用H2O(2×50毫升)洗涤，经Na2SO4干燥，和真空浓缩。所获得的残基通过短的硅石栓柱进行过滤，用4％MeOH/CH2Cl2洗脱。真空除去溶剂和将残余物溶于10毫升1∶1哌啶/MeOH，搅拌30分钟并分配在50毫升CHCl3和25毫升H2O之间。有机相用H2O(25毫升)洗涤，经Na2SO4干燥，和真空浓缩。通过硅胶色谱分离法提纯(5％MeOH/CH2Cl2)获得242mg的白色固体(78％产率，2步骤)：mp53-54℃；IR(KBr)3303,1650cm-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(m,5H),7.05(s,1H),4.45(d,J=0.9Hz,1H),4.43(d,J=0.9Hz,1H),3.14(s,1H),1.41(s,2H),1.01(s,9H)；13C NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ173.4,138.5.128.5,127.8,127.3,64.3,43.0,34.1,26.7；HRMS(M+H)计算值221.1654,实测值221.1658。
苄基-t-Leu-CH-3(1)：经过1分钟向45 mg硫代羰基二咪唑(0.255mmol，1.1当量)在2mL CH2Cl2中的0℃溶液中添加苄基-tert-Leu(51mg，0.232mmol)在2mL CH2Cl2中的预先冷却溶液。在10分钟之后，该溶液通过短的硅石栓柱进行过滤，用CH2Cl2洗脱。浓缩溶剂达到大约2mL并缓慢地加入到(R,R)-1,2-二氨基环己烷(132mg，1.16mmol，5当量)在1mL CH2Cl2中的搅拌溶液中。在30分钟后，反应混合物被分配在CH2Cl2(20mL)和H2O(20mL)之间。有机层用H2O(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。所获得的残余物的NMR显示是两种主要产物的混合物。这些混合物被溶于2mL甲醇，用24mg的3(0.114mmol)处理和搅拌1小时。真空除去溶剂，所获得的残余物通过硅胶色谱法提纯(1％MeOH-CH2Cl2)，获得18％总回收率的黄色固体(3步骤)：从苯/己烷(1∶3)中重结晶：mp 115℃(dec)；IR(KBr)330,2942,1649,1535cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.80(s,1H),8.18(s,1H),7.20(d,J=2.9Hz,1H),7.05(m,4H),6.99(m,1H),6.85(br,1H),6.68(d,J=2.9Hz,1H),6.20(br,1H),5.56(br,1H),5.01(br,1H),4.29(dd,J=6.4,15Hz,1H),4.07(br,1H),3.87(dd,J=5.1HZ,1H),3.50(br,3H),2.99(hr,1H),1.91(s,1H),1.58(s,9H),1.58-1.01(m,5H),0.97(s,9H)；13C NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ170.7,165.7,154.8,151.2,138.9,137.6,128.7,127.9,127.8,127.6,118.6,118.0,111.8,77.2,66.5,57.1,55.0,43.6,35.0,34.8,32.9,31.1,29.3,26.8,24.0,23.4；HRMS m/z(M+Na)计算值589.3188，实测值589.3183。
溶液相催化剂筛选：在焰烧干燥过的10mL圆底烧瓶中，1(1.8mg，3.5umol，2mol％)，亚胺(25mg，0.17mmol)和0.7mL甲苯进行混合。反应被冷却至-78℃和将125ul的HCN(2当量)在甲苯中的2.8M浓度溶液添加进去。在搅拌24h之后，反应用TFAA(2当量)淬灭并升至环境温度。真空除去溶剂，按以下所述提纯和分析产物。
Figure A9980682600871
(10a)：在通过快速色谱法(3∶2己烷∶CH2Cl2)提纯之后获得透明油形式的产物，78％产率和由手性GC分析(γ-TA，110℃恒温，tR(major)=21.7min,tR(minor)=24.5min)测得91％ee；IR(薄膜)2936,2249,1701cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(m,SH),6.65(s,1H),5.66(m,1H),5.19(d,J=10.2Hz,1H),5.13(d,J=17.0Hz,1H),4.15(dd,J=4.7,17.0Hz,1H),3.91(dd,J=6.017.0Hz,1H)；13C-NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ157.9(q,J=38Hz),131.1,130.1,130.0,129.4,127.8,120.3,117.5(q,J=288Hz),115.2,49.8,48.6；HRMS m/z(M+NH4 +)计算值286.1 167，实测值286.1163。
Figure A9980682600881
(10b)：通过快速色谱法(3∶2己烷∶CH2Cl2)提纯之后获得透明油形式的产物,92％产率和由手性HPLC分析(Chiracel AS,5％TPA/己烷，1mL/min,tR(major)=9.7min,tR(minor)=11.5min)获得70％ee；IR(薄膜)2940,1701,1613cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=8.6Hz,2H),6.94(d,J=8.6Hz,2H),6.57(s,1H),5.6(m,1H),5.19(d,J=10.2Hz,1H),5.14(d,J=17.2Hz,1H),4.15(dd,J=4.2,17.0Hz,1H),3.87(dd,J=6.2,17.0Hz,1H),3.83(s,3H)；13C NMR{1H}-(100MHz,CDCl3)δ160.9,157.8(q,J=38Hz),131.4,129.5,121.9,120.1,117.5(q,J=288Hz),115.6,114.8,55.5,49.4,48.3；HRMS m/z(M+)计算值298.0929，实测值298.0936。(10c)：通过快速色谱法(3∶2己烷∶CH2Cl2)获得透明油形式的产物，65％产率和由手性HPLC分析(Chiralcel AS,5％IPA/己烷，15mL/min,tR(major)=6.2min,tr(minor)=8.1min)获得86％ee；IR(薄膜)2936,1701cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),6.52(s,1H),5.65(m,1H),5.21(d,J=10.2Hz,1H),5-15(d,J=17.1Hz,1H),4.15(dd,J=5.5,17.0Hz,1H),3.92(dd,J=6.3,17.0Hz,1H)；13C NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ157.7,132.7,131.0,129.5,124.5,120.8,117.4,114.8,114.5,49.6,49.0；HRMS m/z(M+)计算值345.9929，实测值345.9931。10d)：通过快速色谱法(3∶2己烷∶CH2Cl2)提纯之后获得白色固体形式的产物，88％产率和由手性HPLC分析(Chiralcel AS,5％IPA/己烷，1mL/min,tR(major)=7.0min,tR(minor)=8.4min)获得88％ee。mp72-73℃；IR(薄膜)3061,2934,1701cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.90(m,3H),7.59(m,2H),7.37(m,1H),6.85(s,1H),5.69(m,1H),5.17(d,J=104Hz,1H),5.12(d,J=17.2Hz,1H),4.20(dd,J=4.9,17.0Hz,1H),3.50(dd,J=6.5,17.0Hz,1H)；13C NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ157.9(q,J=38Hz),133.6,132.9,131.2,129.8,128.3,128.1,127.9,127.7,127.4,124.2,120.4,117.6(q,J=287Hz),115.4,114.7,50.0,48.6；HRMSm/z(M+)计算值318.0980，实测值318.0974。
Figure A9980682600892
(10e)：在通过快速色谱法(3∶2己烷∶CH2Cl2)提纯之后获得透明油形式的产物，70％产率和由手性GC分析(γ-TA,112℃恒温，tR(major)=4.0min,tR(minor)=6.0min)获得85％ee；IR(薄膜)2972,1705cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.87(m,1H),5.33(d,J=10.4Hz,1H),5.25(d,J=17.2Hz,1H),4.25(s(br),2H),1.16(s,9H)；13C-NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ157.5(J=37Hz),132.0,119.0,117.4(q,J=286Hz),115.3,56.7,40.5,38.1,26.9；HRMS m/z(M+NH4 +)计算值266.1480，实测值266.1481。(10f)：在通过快速色谱法(3∶2己烷∶CH2Cl2)提纯之后获得透明油形式的产物，77％产率和由手性GC分析(γ-TA,120℃恒温，tR(major)=13.6min,tR(minor)=15.6min)获得83％ee；IR(薄膜)2936.2859,1704cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.85(m,1H),5.38(d,J=157Hz,1H).5.35(d,J=9.8Hz,1H),4.65(d,J=10.6Hz,1H),4.26(dd,J=4.9,16.9Hz,1H),4.26(dd,J=6.9,16.9Hz,1H),2.09(m,2H),1.84-1.60(m,4H),1.40-0.85(m,5H)；13C NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ157.8(J=37Hz),131.6,120.6,117.4(q,J=286Hz).115.9,53.6,50.4,38.3,30.0,28.9,25.7,25.3,25.1；HRMS m/z(M+NH4 +)；计算值292.1637，实测值292.1625。
绝对构型测定：外消旋和(R)-苯基甘氨酸转化成他们的甲基酯5和用乙酸烯丙基酯加以烯丙基化(Pd-催化)6。通过手性GC(γ-TA恒温112℃)对产物的三氟乙酰胺进行分析，得到停留时间为36.0(R)和37.62(S)。不对称斯特雷克尔反应产物经过水解得到烯丙基氨基酸甲酯。手性GC分析显示主要的对映异构体是(S)。其它化合物用类似的方法显示是(S)氨基腈。IR(薄膜)3338,1738cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(m,5H),5.88(ddd,J=6.1,10.1,17.2Hz,1H),5.17(dd,J=1.6,17.2Hz,1H),5.12(dd,J=1.3,10.1Hz,1H)),4.41(s,1H),3.69(s,3H),3.21(dd,J=6.1,1.0Hz,1H),3.19(dd,J=6.1,1.0Hz,1H)；13C NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ173.3,137.9,135.9,128.7,128.0,127.4,116.7,64.3,52.1,50.0；HRMS m/z(N+H)计算值206.1181，实测值206.1174。(1)Larrow,J.F.；Jacobsen,E.N.；Gao,Y.；Hong,Y.；Nie,X.；Zepp,C.M.J.Org.Chem.1994,59,1939.(2)Pikul,S.；Corey,E.J.Org.Synth.71,22.(3)Reddy,D.R.；Thorton,E.R.J.Chem.Soc.Commun.1992,172.(4)(a)Hutchins,S.M.；Chapman,K.T.Tetrahdydron Lett.,1994,35,4055.(b)Hutchins,S.M.；Chapman,K.T.Tetrahydron-Lett.,1995,36,2583.(5)Bodanszky,M.；Bodanszky,A.The Practice of Peptide SynthesisSpringer-Verlag:New York,1994,p30。(6)Takahashi,K.；Miyake,A.；Hata,C.Bull.Chem.Soc.Japan 1972,45,230。
所有这里引用的参考文献和出版物被引入供参考。等同物
本技术领域中那些普通技术人员将能够了解或通过使用至多常规的实验来能够确定这里所述的特定多肽、核酸、方法、分析和试剂的许多等同物。这些等同物被认为包括在本发明的范围内。

Claims (54)

1．发现和优化用于化学转变的新催化剂的平行、组合方法，包括：
(a)化学方法合成潜在催化剂的多样化文库；和
(b)筛选潜在催化剂的文库以确认催化所述转变的那些催化剂成员。
2．权利要求1的方法，其中潜在催化剂包括天然或非天然氨基酸。
3．权利要求1的方法，其中文库包括催化立体选择性反应的催化剂。
4．权利要求1的方法，其中文库包括催化化学选择性和/或区域选择性的反应的催化剂。
5．权利要求1的方法，其中该潜在催化剂包括选自以下这些物质的环状结构部分：Acridarsine(吖啶砷)，吖啶，蒽，砷杂茚，砷杂萘，氨杂环庚烷，苯，咔唑，咔啉，色烯，噌啉，呋喃，呋咱，六氢哒嗪，六氢嘧啶，咪唑，茚满，吲唑，吲哚，中氮茚，异砷杂氮，异苯并呋喃，异色烯，异吲哚，异磷吲哚，isophosphinoline，异喹啉，isorasinoline，异噻唑，异恶唑，吗啉，萘，萘啶，恶唑，Oxolane(草脲胺)，萘嵌间二氮杂苯，菲，菲啶，菲咯啉，吩砒嗪，吩嗪，吩汞嗪，吩汞林，吩磷嗪，吩硒嗪，吩碲嗪，吩噻砒，phenoxantimonin，吩恶磷，吩恶砒，吩恶硒，吩恶碲，吩噻嗪，phenoxathinn，吩恶嗪，phosphanthene，磷吲哚，phosphinoline，酞嗪，哌嗪，哌啶，蝶啶，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑，哒嗪，吡啶，嘧啶，吡咯烷，吡咯双烷类类(pyrrolizine)，喹唑啉，喹啉，喹嗪，喹喔啉，硒士林，硒吩，碲吩，四氢呋喃，四氢噻吩，噻蒽，噻唑，thiolane(硫脲胺)，噻吩和呫吨。
6．权利要求1的方法，其中潜在催化剂包括双环[x.y.z]链烷，其中x,y,和z各自独立地是大于或等于0的整数。
7．权利要求1的方法，其中潜在催化剂包括不对称中心。
8．权利要求1的方法，其中潜在催化剂的文库包括在其镜像不重叠的催化剂。
9．权利要求1的方法，其中文库包括至少一百种潜在催化剂。
10．权利要求9的方法，其中文库包括至少一千种潜在催化剂。
11．权利要求10的方法，其中文库包括至少一万种潜在催化剂。
12．权利要求1的方法，其中潜在催化剂包括糖或低聚糖。
13．权利要求12的方法，其中糖或低聚糖由戊糖，己糖，氮杂戊糖，和/或氮杂己糖组成。
14．权利要求1-13中任何一项的方法，其中文库是在固体载体上合成的。
15．权利要求1-13中任何一项的方法，其中文库是在溶液中合成的。
16．权利要求1的方法，其中所选择的催化剂用作潜在催化剂的第二文库的先导结构；潜在催化剂的第二文库进行筛选来确认可催化所述转变的那些成员；第二文库的成员中的至少一种是用于所需转变的、相对于第一文库的催化剂而言己改进的催化剂。
17．权利要求16的方法，其中所述过程另外重复进行1-10次以便为所述转变提供至少一种改进的催化剂。
18．权利要求1、16或17的方法，其中所选择的催化剂能够催化选自以下一组中的转变：动力学拆分，区域选择性反应，化学选择性反应，非对映体选择性反应，立体选择性反应，官能团互转化，氢化，氧化，还原，外消旋混合物的拆分，环加成作用，σ移位重排，电环化反应，开环，羰基加成反应，羰基还原，烯烃加成，烯烃还原，亚胺加成，亚胺还原，烯烃环氧化，烯烃环乙亚胺化，碳-碳键形成，炭-杂原子键形成，和杂原子-杂原子键形成。
19．权利要求1、16或17的方法，其中催化剂是根据可检测事件的观察结果来选择。
20．权利要求19的方法，其中可检测事件是包括气体散发、质子发射和沉淀物形成的一组转变中的一种。
21．具有以下一般结构的潜在催化剂的文库和其个体成员：其中
球表示固体载体；
连接剂1和连接剂2独立地选自有或无侧链和/或立构中心的双官能分子。
氨基酸表示天然或非天然氨基酸；和
催化活性结构部分选自包括己知催化剂的催化活性部分的一组。
22．权利要求21的文库和个体催化剂，其中
连接剂1和连接剂2独立地选自包括二胺，二醇，氨基醇，和二酸的物质组；和
催化活性结构部分选自包括salenates，卟啉，含席夫碱的结构部分，二酮哌嗪，低聚胺，低聚醇，氨基醇，寡肽，和低聚核苷酸的物质组。
23．权利要求22的文库和个体催化剂，其中催化活性结构部分是针对底物的单-，二-，三-或四-齿配位基。
24．权利要求21、22或23的文库，其中文库包括至少一百种潜在催化剂。
25．权利要求21、22或23的文库，其中文库包括至少一千种潜在催化剂。
26．权利要求21、22或23的文库，其中文库包括至少一万种潜在催化剂。
27．权利要求21、22或23的文库和个体催化剂，其中所选择的催化剂用作潜在催化剂的第二文库的先导结构；对潜在催化剂的第二文库进行筛选来确认可催化所需转变的那些成员；第二文库的成员中的至少一种是用于所需转变的、相对于第一文库的催化剂而言已改进的催化剂。
28．权利要求27的文库和个体催化剂，其中所述过程被重复另外1-10次以便为所述转变提供至少一种改进的催化剂。
29．权利要求27或28的方法，其中所选择的催化剂能够催化选自以下一组中的转变：动力学拆分，区域选择性反应，化学选择性反应，非对映体选择性反应，立体选择性反应，官能团互转化，氢化，氧化，还原，外消旋混合物的拆分，环加成作用，σ移位重排，电环化反应，开环，羰基加成反应，羰基还原，烯烃加成，烯烃还原，亚胺加成，亚胺还原，烯烃环氧化，烯烃环乙亚胺化，碳-碳键形成，炭-杂原子键形成，和杂原子-杂原子键形成。
30．权利要求27或28的方法，其中催化剂是根据可检测事件的观察结果来选择。
31．权利要求30的方法，其中可检测事件是包括气体散发、质子发射和沉淀物形成的一组转变中的一种。
32．发现和优化用于以下转变的催化剂的平行、组合方法：斯特雷克尔反应，醛醇加成，醛醇缩合，迈克加成，克莱森重排，柯普重排，烯烃的二羟基化，烯烃的环氧化，烯烃的环乙亚胺化，达曾斯缩合，狄尔斯-阿尔德反应，杂-狄尔斯-阿尔德反应，烯反应，杂-烯反应，维蒂希重排，纳扎咯夫环化，格利雅试剂在碳-杂原子键上的不对称加成，有机锂试剂在碳-杂原子键上不对称加成，不对称的鲁宾逊环状构造和西蒙斯-施密斯反应。
33．由下面一般结构式表示的催化剂：
Figure A9980682600061
其中
B表示单环或多环基团；
C1,C2和C3各自表示手性碳原子；
X表示O,S或NH；
J表示包含至少一个能够用作氢键给体的官能团的连接剂基团；
R102表示氢键供体，路易斯碱性基团，或同时有两特性的基团；
R104表示具有至多20个碳原子(优选2-10个)的空间上庞大的、脂肪族或环脂族取代基；
R105不存在或表示属于B的一个或多个附加取代基，它选自烷基，链烯基，炔基，酰基，硫代酰基，烷硫基，亚胺，酰胺，磷酰基，膦酸酯，膦，羰基，羧基，羧酰胺，酸酐，甲硅烷基，巯基烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷硒基，酮，醛，酯，杂烷基，脒，缩醛，酮缩醇，芳基，杂芳基，氮杂环丙烷，氨基甲酸酯，环氧基，异羟肟酸，酰亚胺，肟，磺酰胺，硫代酰胺，硫代氨基甲酸酯，脲，硫脲，或-(CH2)m-R80；和
R106和R107各自独立地表示烷基，链烯基，炔基，酰基，硫代酰基，烷硫基，亚胺，酰胺，磷酰基，膦酸酯，膦，羰基，羧基，羧酰胺，酸酐，甲硅烷基，巯基烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷硒基，酮，醛，酯，杂烷基，脒，乙缩醛，酮缩醇，芳基，杂芳基，氮杂环丙烷，氨基甲酸酯，环氧基，异羟肟酸，酰亚胺，肟，磺酰胺，硫代酰胺，硫代氨基甲酸酯，尿，硫脲，或-(CH2)m-R80，或
R106和R107与C2和C3连在一起形成在环结构中具有4-8个原子的环；
R108和R109各自独立地表示烷基，链烯基，炔基，酰基，硫代酰基，烷硫基，亚胺，酰胺，磷酰基，膦酸酯，膦，羰基，羧基，羧酰胺，酸酐，甲硅烷基，巯基烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷硒基，酮，醛，酯，杂烷基，脒，缩醛，酮缩醇，芳基，杂芳基，氮杂环丙烷，脲烷，环氧基，异羟肟酸，酰亚胺，肟，磺酰胺，硫代酰胺，硫代氨基甲酸酯，脲，硫脲，或-(CH2)m-R80，前提条件是R108和(C(X)R109不相同(这一前提条件是由C1的手性决定的)；
R80表示未被取代或取代的芳基，环烷基，环链烯基，杂环或多环；和
m是0-8之间的整数；
34．根据权利要求33的催化剂，其中X是S或O。
35．根据权利要求33的催化剂，其中R103是-NH2,-OH，或-OH，或被其取代的低级烷基。
36．据权利要求33的催化剂，其中R104在相对于R103的邻位和相对于B上亚胺取代基的间位的位置连接于B。
37．根据权利要求33的催化剂，其中R104是低级烷基或烷氧基。
38．根据权利要求33的催化剂，其中R106和R107是C3-C8烷基，或，与C2和C3一起形成在环中具有4-8个原子的环。
39．根据权利要求33的催化剂，
其中J由-NH-Y-NH-表示；
Y选自以下基团
Q1表示S或O；和
R46表示氢，低级烷基或芳基。
40．根据权利要求39的催化剂，其中Y是-C(=Q1)-；和Q1是O或S。
41．根据权利要求33的催化剂，其中R108表示烷基，杂烷基，芳基或杂芳基。
42．根据权利要求33,39或40的催化剂，其中R108表示天然氨基酸或其类似物的侧链。
43．根据权利要求42的催化剂，其中R109表示氨基。
44．由下面一般结构式表示的催化剂：
Figure A9980682600082
其中
A表示单环或多环基团；
B表示单环或多环基团；
C1表示手性碳原子；
N表示O,S或NH；
R103表示氢键供体，路易斯碱性基团，或同时有两特性的基团；
R104表示具有至多20个碳原子的空间庞大的、脂肪族或环脂族取代基，
R105不存在或表示属于B的一个或多个附加取代基，它选自烷基，链烯基，炔基，酰基，硫代酰基，烷硫基，亚胺，酰胺，磷酰基，膦酸酯，膦，羰基，羧基，羧酰胺，酸酐，甲硅烷基，巯基烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷硒基，酮，醛，酯，杂烷基，脒，缩醛，酮缩醇，芳基，杂芳基，氮杂环丙烷，氨基甲酸酯，环氧基，异羟肟酸，酰亚胺，肟，磺酰胺，硫代酰胺，硫代氨基甲酸酯，脲，硫脲，或-(CH2)m-R80；和
R108和R109各自独立地表示烷基，链烯基，炔基，酰基，硫代酰基，烷硫基，亚胺，酰胺，磷酰基，膦酸酯，膦，羰基，羧基，羧酰胺，酸酐，甲硅烷基，巯基烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷硒基，酮，醛，酯，杂烷基，脒，缩醛，酮缩醇，芳基，杂芳基，氮杂环丙烷，脲烷，环氧基，异羟肟酸，酰亚胺，肟，磺酰胺，硫代酰胺，硫代氨基甲酸酯，尿，硫脲，或-(CH2)m-R80，前提条件是R108和(C(X)R109不相同(这一前提条件是由C1的手性决定的)；
R110不存在或表示属于A的一个或多个附加取代基，它选自烷基，链烯基，炔基，酰基，硫代酰基，烷硫基，亚胺，酰胺，磷酰基，膦酸酯，膦，羰基，羧基，羧酰胺，酸酐，甲硅烷基，巯基烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷硒基，酮，醛，酯，杂烷基，脒，缩醛，酮缩醇，芳基，杂芳基，氮杂环丙烷，氨基甲酸酯，环氧基，异羟肟酸，酰亚胺，肟，磺酰胺，硫代酰胺，硫代氨基甲酸酯，脲，硫脲，或-(CH2)m-R80，
R80表示未被取代或取代的芳基，环烷基，环链烯基，杂环或多环；和
m是0-8范围内的整数；
45．根据权利要求44的催化剂，其中A是在环结构中具有5、6或7个碳原子的环烷基。
46．由下面一般结构式表示的催化剂：
Figure A9980682600101
其中
X各自独立地表示O,S或NR；
R,R1,R2和R3各自独立地表示H，烷基，芳基，杂烷基，或杂芳基；
R4表示H，烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，甲酰基，或酰基；
R2不存在或出现不超过4次；和
n是选自0-2范围的整数。
47．根据权利要求46的催化剂，其中
X各自独立地表示O或S；
R,R1,R2和R3各自独立地表示H，烷基，芳基，杂烷基，或杂芳基；
R4表示烷基，杂烷基，芳基，或杂芳基；
R2不存在；和
n是选自0-2范围的整数。
48．根据权利要求47的催化剂，其中
X各自独立地表示O或S；
R,R1,R2和R3各自独立地表示H，烷基，芳基，杂烷基，或杂芳基；
R4表示甲酰基或酰基；
R2不存在；和
n是选自0-2范围的整数。
49．根据权利要求33、44或46的催化剂，其中该催化剂催化可生产出对映异构体或非对映异构体分别过量至少75％的产物的对映体选择性或非对映体选择性转变反应。
50．根据权利要求33、44或46的催化剂，其中该催化剂催化可生产出对映异构体或非对映异构体分别过量至少80％的产物的对映体选择性或非对映体选择性转变反应。
51．根据权利要求33、44或46的催化剂，其中该催化剂催化可生产出对映异构体或非对映异构体分别过量至少85％的产物的对映体选择性或非对映体选择性转变反应。
52．根据权利要求33、44或46的催化剂，其中该催化剂催化可生产出对映异构体或非对映异构体分别过量至少90％的产物的对映体选择性或非对映体选择性转变反应。
53．根据权利要求33、44或46的催化剂，其中该催化剂催化可生产出对映异构体或非对映异构体分别过量至少95％的产物的对映体选择性或非对映体选择性转变反应。
54．根据权利要求33、44或46的催化剂，其中该催化剂催化可生产出对映异构体或非对映异构体分别过量至少98％的产物的对映体选择性或非对映体选择性转变反应。
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