CN1305383A - 酪氨酸羟化酶的调节 - Google Patents

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简·关
塔吉里那·亚力克斯
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Abstract

本发明涉及调节酪氨酸羟化酶的作用,特别是涉及在中枢神经系统(CNS)中增加有效量的酪氨酸羟化酶,以增加酪氨酸羟化酶诱导的多巴胺量,用于疾病治疗,例如应用于帕金森病的治疗。

Description

酪氨酸羟化酶的调节
本发明涉及调节酪氨酸羟化酶的作用，特别是涉及在中枢神经系统中增加有效量的酪氨酸羟化酶，以增加酪氨酸羟化酶诱导的多巴胺量，用于疾病治疗，例如应用于帕金森氏症的治疗。
与本发明相关的背景技术
帕金森氏症，是仅次于阿耳茨海默氏症的第二大神经病变失调症。其为一种慢性的和渐进的运动系统失调症，并且以在休息时颤抖、肌僵直、动作徐缓、面部表情痴呆为症状。
此症病因不明，但其症状为，在黑质(SNc)致密带部分，有80％或更多的多巴胺能神经元(其产生多巴胺)的损失。
目前的治疗方法仅针对此疾病的症状。尚没有药物可有效地阻止此疾病的发展。左旋多巴是目前治疗中最普遍采用的(用于提高中枢神经系统中多巴胺的水平)，但其作用有限，药效时间短。
酪氨酸羟化酶是一种控制多巴胺量的限速酶。酪氨酸羟化酶表现度的增加，可使中枢神经系统中的多巴胺量增加。
GPE是一种含有氨基酸Gly-Pro-Glu的三肽。GPE以及它的二肽类似物Gly-Pro和Pro-Glu，被Sara等人首次公开在EP0366638上。Sara等人认为GPE具有神经调节特性。GPE也被认为具有神经保护的特性，因此具有阻止或抑制神经细胞死亡的作用(WO95/17204)。
然而，迄今为止，没有任何资料涉及GPE及其类似物，可直接影响中枢神经系统中酪氨酸羟化酶的有效量，从而影响帕金森症的发展。
发明目的
本发明的目的，是提供一种新的治疗或预防的方法，涉及直接上调酪氨酸羟化酶的表现度，以及酪氨酸羟化酶诱导的多巴胺在中枢神经系统中的量，或至少提供给公众一种有用的选择。发明简述
一方面，本发明提供了一种治疗方法，是针对需要在中枢神经系统中提高酪氨酸羟化酶的表现度的患者或易感者，所述的方法中包括一个步骤，即在患者的中枢神经系统中增加GPE或其类似物的有效量。
在另一方面，本发明提供了一种方法，增加病人中枢神经系统中的酪氨酸羟化酶量，用以治疗或预防神经失调或涉及多巴胺能神经元的疾病，所述的方法中包括一个步骤，即在患者的中枢神经系统中增加GPE或其类似物的有效量。
“增加酪氨酸羟化酶量”可通过上调酪氨酸羟化酶的表现度或减少酪氨酸羟化酶的损失或降解来实现。
“类似物”是指二肽Gly-Pro和Pro-Glu，以及其他任何小肽，其能够有效地连接到中枢神经系统GPE受体上，并同样产生对酪氨酸羟化酶表现度的上调作用。
还有一方面，本发明提供一种方法，增加酪氨酸羟化酶诱导的多巴胺在病人中枢神经系统中的量，所述的方法中包括一个步骤，即在患者的中枢神经系统中增加GPE或其类似物的有效量。
最优选的是，在病人中枢神经系统中增加GPE原药的有效量。可通过直接进行GPE给药进行，并且，这也是最值得推荐的。但是，也不排除使用复合物给药，间接增加GPE有效量(例如，使用一种前药，在病人体内分裂，以释放GPE)。
活性复合物(GPE或其类似物)，可被单独给药，也可以药物成分的形式给药。
所述的组分可对病人外周给药(例如通过非肠道途径，如注射到外周循环中)或可直接给药于中枢神经系统。后一种给药途径可包括，外侧脑室注射、病灶处注射或外科手术插入分流器到病人脑的外侧脑室中等。
适宜应用于帕金森氏病的预防或治疗，通过GPE或其类似物的给药，增加酪氨酸羟化酶的量。
以增加酪氨酸羟化酶诱导多巴胺量，作为帕金森氏病的预防或治疗的一部分，也是优选的。
再一方面，本发明包括使用GPE或其一种类似物制备药物，用于增加病人中枢神经系统中的酪氨酸羟化酶量。
此外，本发明包括使用GPE或其一种类似物制备药物，用于帕金森氏病治疗中增加酪氨酸羟化酶诱导的多巴胺量。
附图简要说明
上文已对本发明作了概括叙述。但是，本领域专业人士对此理解不限于上文所述，也不限于以下提供的实施例。参考附图，可更好地理解本发明：
附图1显示了在使用神经毒素后，用对照赋形剂或用GPE处理2小时，酪氨酸羟化酶免疫阳性神经元的数目。
附图2显示了在使用神经毒素后，用对照赋形剂或用GPE处理2小时后，酪氨酸羟化酶免疫阳性神经元的数目。
附图3显示了在使用神经毒素后，用对照赋形剂或用GPE处理2小时后，染色的酪氨酸羟化酶免疫阳性神经元的密度。
附图4是显微相片，显示了带有一种抗酪氨酸羟化酶抗体的黑质的免疫组织化学标记。A、C和E为10x放大率，B、D和F为40x放大率。A和B为黑质的右侧的对照部分的显微照片。C和D为来自同侧黑质的显微照片，其中黑质是在用6-OHDA损害后，用赋形剂心室内给药2小时的结果。注意，C中酪氨酸羟化酶免疫活性的大量减少，以及D中的细胞体及突起中的免疫活性的减少。E和F是同侧黑质在其用6-OHDA损害后，GPE心室内给药2小时的显微相片。记录条A,C,E为0.5μm,B,D,F为20μm。
附图5显示了黑质神经元细胞数，在机械损伤后，以及用GPE处理后的黑质神经元存活细胞百分数。
发明详述
如上所述，本发明主要是基于申请人意外地发现了GPE及其类似物，能够增加中枢神经系统中酪氨酸羟化酶的量。这种增加，是通过增加病人中枢神经系统中的GEP或其类似物的有效浓度和量，向上调节酪氨酸羟化酶表现度，或阻止酪氨酸羟化酶的损失和降解来获得。
酪氨酸羟化酶有效量的增加，造成中枢神经系统中的多巴胺量的增加。
本申请优选的是，GPE本身被用于增加酪氨酸羟化酶/多巴胺的量。最方便的是，通过直接对病人进行GPE给药。
然而，虽然此为优选的，申请人并不排除其它的GPE给药的方式。例如，为增加中枢神经系统中GPE有效量，可使用一种由GPE及其载体组成的前体药物，GPE与其载体键合，该键在病人体内易被分裂和降解。任何给药后可分裂和降解，以释放GPE的键合形式都可采用。
另一种提高GPE水平的方式，是通过植入物，其中包括植入一种细胞系(a cell line)，所述的细胞系，是一种能够在病人中枢神经系统中进行GPE表达的活性结构。
GPE可作为药剂或药用制剂的一部分被直接给药。此包括GPE与任意药用的适当的载体，佐剂或赋形剂结合。载体、佐剂或赋形剂的选择，当然是根据给药的途径来决定。
给药的途径很多。GPE的优点在于其可以外周给药。此意味着虽然需要使药物作用于中枢神经系统，但不必须直接给药于病人的中枢神经系统。
可以采用任意本领域公知的外周给药的方式。包括直接注射到外周循环中的非肠道途径。当然，也可选用口服、直肠、经鼻、皮下、吸入或肌注等给药方式。
两种最方便的给药途径，是通过皮下注射(例如，用0.9％的生理盐水溶解)或口服(以胶囊的形式)。
可以理解，有时希望直接将GPE向病人中枢神经系统中给药。可以采取适当给药途径解决。例如，通过脑外室注射，或通过外科插入分流器到病人脑外室中给药。
计算GPE或其类似物给药有效量，对本领域的技术人员来说是应知的。不用说，给药的终量将依据给药的程序，以及所治疗的神经系统失调症或疾病的特点。适宜的剂量范围，例如，可能以对每100g体重，给大约0.04mg到1000mgGPE和/或类似物的剂量，此剂量是到达中枢神经系统药量。
用于药物治疗的GPE及其类似物，可通过适当的商业渠道获得。或者，GPE或其类似物可以直接通过常规的方法，例如采用Merryfield等人(J.Amer.Chem Soc.85 2149-2156(1963))的分阶段固相合成的方法来进行。其他的合成方法，包括采用可从商业渠道获得的肽类合成系统，例如应用生物系统模型430A进行。
本发明将通过下述实施例阐述，但不局限于以下实施例。
实施例1
本实验的目的不在于治疗方面(利用GPE或赋形剂)，而在于统计神经元酪氨酸羟化酶表达度(比较使用GPE或赋形剂处理的动物的切片)。
本实验的目的，是针对存在及不存在中枢神经系统损伤时，用GPE给药，对酪氨酸羟化酶表现度的影响。本实验包括，对小鼠大脑黑质区进行化学损伤2个小时后，使用对照赋形剂或GPE处理。特别地，用3％氟烷/O2麻醉剂条件，准备9对成年雄性Wistar小鼠(280-320g)。氧自由基产生神经毒素6-羟多巴胺(6-OHDA)，造成多巴胺神经细胞的变性。用30号针(定位于：前部+4.7mm，右1.6mm，纵向-8.5mm)，注射到前脑内侧束中。一个引导插管被放在硬脑脊膜上，距立体定位零点前7.5mm，且距离右侧中线1.5mm。小鼠在室温下苏醒。在注入6-OHDA2个小时后，用引导插管，将3μgGPE或赋形剂(15μl)，以每分钟2ml的泵率，0.1M醋酸盐缓冲液[PH6]，在0.1牛血清蛋白0.1M磷酸盐缓冲液{PBS[pH7.3]}下稀释10倍，对小鼠进行注入。
用6-OHDA致损，对小鼠使用戊巴比妥，14天后进行解剖。用盐水淋注脑，在4％多聚甲醛固定液中灌注过夜。脑被利用常规方法埋入石蜡。用石蜡切片机对黑质部分作切片(8um)。酪氨酸羟化酶的免疫反应的建立是通过将切片固定在铬明矾包埋的切片上。简而言之，切片被脱蜡，重新水化，并用0.1MPBS冲淋。该切片用1％H2O2于50％甲醇中前放置20分钟，再用0.1MPBS(5分钟×3)冲洗。抗体用1％山羊血清稀释。切片用兔(Rb)抗酪氨酸羟化酶(1∶500)抗体(初级抗体)培养2天。切片用0.1M PBS(5分钟×3)冲洗，并用山羊抗兔生物素化的二级抗体(1∶200)在室温下培养过夜。切片用0.1M PBS(5分钟×3)冲洗，然后培养在(体外生物素结合蛋白TM Sigma 1∶200)中3小时，再用H2O2(0.01％)与3,3-二氨基联苯胺四氢氯(DAB,0.05％)反应。之后，切片被脱水，并被盖玻。
黑质致密带的神经元在两个半球的3水平上，表现出对酪氨酸羟化酶特异性免疫反应，可通过光学显微镜来计算。对总的神经元数，在GPE和赋形剂处理组之间进行比较。数据用成对t-测验来分析，并用±SEM表示。结果如图1所示。
图1表明，酪氨酸羟化酶免疫阳性多巴胺能神经元的数目，使用GPE后，在大脑的损伤侧(右侧)部分增加。此表明GPE给药对于上调酪氨酸羟化酶表现度是有效的。
实施例2
实施例2是用第二组鼠(9对)进行，除了是对黑质的2水平的免疫阳性神经元记数外，其他实验参数相同。
结果如图2所示，并且再一次论证上调了酪氨酸羟化酶表现度。
实施例3
伦理学的认同
这些实验均获得奥克兰大学动物伦理学委员会的批准，且尽力减少动物遭受的痛苦，及所用动物的数量。
实验设计以及动物的准备
使用设计的对比实验，并且工作人员对实验组不知情。18只雄性Wistar小鼠(50-60天龄，280-310g)被用于本实验。把2μl6-羟基多巴胺(6-OHDA)，放于含有1％抗坏血酸的0.9％生理盐水基质中。向右前脑内侧束(MFB)给药，定位点为前部+4.7mm，右1.6mm，纵向-8mm，用3％氟烷麻醉。将6-OHDA通过一个Hamilton注射器(100μl，有30号针头)，用微型透析注射泵，在灌注率为0.2μl/min条件下，注射到右侧MFB中。注射5分钟后，将注射针头慢慢抽出。相关手术以及脑室内给药的过程，已经有Guan等人(1993),在Journal ofCerebral Blood Flow and Metab,13,609-616中描述。简而言之，一个引导插管(21G,6mm)，在注射6-OHDA后立即安装在硬脑脊膜的上部，其定位点为前部+7.5mm，右1.5m。GPE(3μg/15ml)或其赋形剂2小时后被注射到右侧脑室，注射率为2μl/分钟。之后两周内，小鼠被饲养在备有食物和水的密封室内。
之后，小鼠被用过量的戊巴比妥深度麻醉，并用普通的生理盐水，然后用10％缓冲的福尔马林穿心灌注。脑被从颅骨中移出，并在随后的48小时内，保存在同样的固定液中。使用一种标准的埋蜡方法，对所述的组织进行制备，使其可用于免疫组织化学。用石蜡切片机作冠状切片，切片被被制成铬明矾包埋的显微镜切片，用空气干燥。用于免疫组化染色的黑质切片被脱蜡，重新水化，并用PBS(0.1M)冲洗。该切片在1％H2O2中放置20分钟，再用0.1MPBS(5分钟×3)冲洗。并且用兔多克隆抗毒血清培养抗酪氨酸羟化酶(Protos Biotech,USA),以1％山羊血清1∶500稀释，在4℃培养48小时。切片用PBS(3×5分钟)冲洗，并用驴抗兔生物素标记的次级抗体(1∶200 Amersham,Life Science)室温下培养过夜。切片被冲洗，在抗生物素蛋白链菌素-生物素标记的辣根过氧化物酶(1∶200,Amersham,Life Science)中3小时，再用PBS冲洗，并在0.05％的3,3-二氨基联苯胺四氯化物(DAB)，和0.01％H2O2中，产生棕色反应产物。切片用分级乙醇系列脱水，并用二甲苯清洗，在介质中盖玻固定。
组织估算和统计
在黑质两侧的酪氨酸羟化酶阳性神经元的数目，用光学显微镜(20×放大)，在3个有代表性的水平上检测(AP+4.2,+3.8mm和+3.4mm)(Paxinos，等人(1982)，纽约：学院快报)。背景的平均密度也被检测。分析人员对于处理组和对照组不知情。在背景和酪氨酸羟化酶免疫染色之间平均密度的不同被计算并用于数据分析。右/左(R/L)两侧酪氨酸羟化酶免疫阳性神经元比率，以及每一水平的酪氨酸羟化酶免疫染色的平均密度，针对两组使用单向ANVOA法比较。数据用±SEM的方法表示。
结果
图3表明酪氨酸羟化酶免疫反应活性在大脑的损伤侧(右侧)被重新恢复。这种活性在近根部水平(16±11.2到99.6±27％)相对于喙侧水平(图3)更为明显。这表明，GPE给药对于向上调节酪氨酸羟化酶表现度是有效的，并具有选择性。
GPE处理重新恢复了酪氨酸羟化酶免疫染色在神经细胞的细胞质和突起中的密度(图4)。
对于大部分被分析的黑质的根部水平，仅有60±13.0％神经元存活，GPE处理表现99.6±27.0％免疫活性的恢复。
试论/结论
上述实施例表明，GPE给药对于黑质中酪氨酸羟化酶表现度的影响。特别地，GPE对所分析的大部分黑质根部区域酪氨酸羟化酶表现度上调作用明显。GPE在神经细胞体和神经元突起的细胞质中都有上调酪氨酸羟化酶表现度的作用。与对照组相比，GPE有阻止黑质中酪氨酸羟化酶免疫阳性神经元减少的作用。GPE起到保护多巴胺能神经元作用，以对抗神经毒素6-OHDA。
实施例4
伦理学的认同
这些实验均获得奥克兰大学动物伦理学委员会的批准，且尽力减少动物遭受的痛苦，及所用动物的数量。
前脑内侧束横切和插管
成年雄性Wistar鼠(200-220g)，用戊巴比妥钠每千克体重75mg的剂量进行麻醉，并用立体定位装置定位。在含有提升黑质多巴胺能突起纤维的前脑内侧束部分作单侧横切，用可缩进的电动刀于黑质顶部作1.3mm切口(David Kopf装备，Tujunga,CA)。刀子被降到脑中，用来自Paxinos和Watson(1986)悉尼学院出版物的图谱坐标定位：前距囟点3.3mm，距中线侧2.4mm，颅骨腹侧8.5mm，刀刃向中线延伸2.0mm，背向提高2.5mm，回撤并重新伸出，并且向腹侧返回2.5mm。电动刀刃缩回并且抽出刀。接着，一个22号金属引导插管被永久性固定于黑质区，前距囟点5.0mm，距中线侧2.0mm，颅骨腹侧6.8mm。第二组完整的未被损伤的小鼠，在同样的定位点进行插管。
神经营养因子注射
实验动物受损后，立即通过一个Hamilton注射器连接一个28号插管于上黑质区，进行每日的营养因子注射，从受损后持续两周。注入的是1ulGPE(0.3ug/ul)，或者是含有0.1％牛血清蛋白(BSA)1ug的磷酸盐缓冲液对照赋形剂。GPE是用含0.1％BSA(PH7.4)的磷酸盐缓冲溶液稀释的。
免疫细胞化学
处理二周后，对动物进行深度麻醉，把0.4％的低聚甲醛溶于磷酸盐缓冲液(PH7.4)所得PBS(PH7.4)，对动物进行灌注。动物脑在同样的固定液中，4℃条件下，放置24小时。然后相继移至含10％和30％蔗糖的PB中2-5天，直至凹陷。浮动的30μm的顶部黑质部分，用抗生物素蛋白-生物素-过氧化物酶免疫细胞化学的方法染色。兔抗鼠酪氨酸羟化酶多克隆抗体(TE101,Eugene TechInternational,New Jersey,USA)被以1∶100的比例稀释到PBS中，所述的PBS含有0.2％的聚乙二醇辛基苯基醚，3％山羊血清，以及0.02％的叠氮化钠。切片首先在初级抗体赋形剂中，室温下培养1小时，在4℃条件下培养3-4天。生物素标记的抗兔IgG(媒介实验)次级抗体，稀释于4μl/mlPBS中，所述的PBS含有0.1％的聚乙二醇辛基苯基醚和正常兔血清。切片在室温下培养2个小时，然后用抗生物素蛋白-生物素-过氧化物酶鸡尾酒(媒介实验)室温下培养1小时。过氧化物酶用1mg/ml的3,3-二氨基联苯胺在0.03％H2O2中5分钟显色。对比实验通过用已免疫IgG代替初级抗体来进行，或通过省略初级和/或次级抗体方法来进行。切片被嵌在盖有胶体的玻片上，用不同浓度的乙醇脱水，用二甲苯脱色(cleared)并用固定剂固定。
细胞数的记数
对中枢神经系统黑质中免疫阳性细胞记数。在丘脑的腹前核和腹外侧核记数，包括致密带和网状带，但不包括腹内侧中脑的腹侧被盖(tegmental)区以及尾状核侧中脑的后红(retrorubral)区。如果细胞具有完整的细胞体和细胞膜，则被记数。记数是对经处理的2-3个动物的对侧和同侧进行。细胞数目，是通过对所述的脑的每一侧的免疫阳性细胞数来统计。显示的存活百分数，变化百分数通过用对侧的结果区分同侧结果来计算。
结果
用GPE对大脑损伤的一侧进行处理后，酪氨酸羟化酶免疫阳性的神经细胞存活率得到了提高(附图5)。此表明GPE对于上调酪氨酸羟化酶表现度是有效的。
讨论
上述实施例，表明GPE给药，对黑质致密带部分的酪氨酸羟化酶表现度的影响。
工业应用
实验结果表明，GPE能够通过直接增加酶表现度来提高中枢神经系统中的酪氨酸羟化酶的量。从而，由于增加了酪氨酸羟化酶，导致酪氨酸羟化酶诱导的多巴胺量的增加。
此发现使得GPE及其类似物可应用于调节、治疗或预防神经失调症及情况。实际上，对于需要通过提高中枢神经系统中酪氨酸羟化酶/多巴胺表现度进行治疗的病人，何时应用GPE极其类似物，对于本领域的技术人员是无需说明的。所述的神经失调症或情况，包括但不限于帕金森氏症。
可以理解，虽然本发明被通过引用特定的实施方案说明，所提供的说明仅是示范，本发明并不限制于此。

Claims (12)

1．一种用于提高患者或易感者中枢神经系统(CNS)中酪氨酸羟化酶的量，使达到期望值的治疗方法，所述方法包括增加所述患者中枢神经系统中的GPE或其类似物的有效量的步骤。
2．一种作用于提高患者中枢神经系统中的酪氨酸羟化酶量的方法，用于治疗或防治神经失调症，或与多巴胺能神经元相关的疾病；所述的方法，包括增加所述的病人中枢神经系统中的GPE或其类似物的有效量的步骤。
3．一种用于提高患者或易感者中枢神经系统中酪氨酸羟化酶介导的多巴胺的量，使达到期望值的治疗方法，所述的方法包括增加所述的患者中枢神经系统中的GPE或其类似物的有效量的步骤。
4．根据权利要求1、2或3所述的治疗方法，其中GPE或其类似物的浓度，是通过对所述病人进行有效量的GPE，或其类似物，或其前体药物的给药被提高。
5．根据权利要求1、2或3所述的治疗方法，其中中枢神经系统中GPE浓度的提高，是通过直接进行GPE给药。
6．根据权利要求1到5所述的任一方法，是预防性的方法。
7．根据权利要求1到5所述的任一方法，是治疗性的方法。
8．一种治疗或预防一种患者的帕金森氏症的方法，所述方法包括在所述的病人的中枢神经系统中，增加有效量的GPE或其类似物的步骤，用以提高中枢神经系统中酪氨酸羟化酶诱导的，在黑质中多巴胺能神经元产生的多巴胺的量。
9．所述的GPE或其类似物可应用在药剂制备中，基于预防或治疗的目的，用于提高患者中枢神经系统中酪氨酸羟化酶的量。
10．所述的GPE或其类似物可应用在药剂制备中，通过提高酪氨酸羟化酶的表现度，来间接治疗帕金森氏症。
11．所述的GPE或其类似物可应用在药剂制备中，用于提高患者中枢神经系统中酪氨酸羟化酶诱导的多巴胺的量。
12．所述的GPE或其类似物可应用在药剂制备中，用以提高中枢神经系统中酪氨酸羟化酶诱导的，并由黑质的多巴胺能神经元产生的多巴胺的量，从而达到治疗帕金森氏症的目的。
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