CN1303373A - 用于治疗抑郁症的n－芳氧基乙基胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

提供可有效治疗受5－羧色胺影响的神经系统疾病的化合物或其药学上可接受的盐,该化合物具有式(Ⅰ)的结构,其中:R1和R2各独立是氢、卤素、CF3、低级烷基、低级烷氧基、MeSO2或一起形成5—7元的碳环或杂环; R3是烷氧基、卤素、氢或氨基甲酰基;R4是氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基;R5是氢、低级烷基或卤素;R6是氢、低级烷基或苯基;R7是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3或羟基;和X是(CH2)n,其中n是0—3。

Description

用于治疗抑郁症的N-芳氧基乙基胺衍生物
发明领域
本发明涉及用于治疗受5-羟色胺影响的神经系统紊乱导致的疾病的化合物。更准确地说，本发明涉及用于治疗此类疾病的N-芳氧基乙基胺衍生物。
发明背景
增强5-羟色胺(5-HT)神经传递的药物可用于治疗许多精神疾病，包括抑郁症和焦虑症。第一代非选择性影响5-羟色胺的药物通过多种生理反应起作用，这引起该药具有许多不希望有的付作用。最近介绍的药物，选择性5-羟色胺再摄入抑制剂(SSRIs)，主要通过抑制在突触处释放的5-HT借助突触前的5-羟色胺转运载体从突触间隙主动去除而起作用。由于SSRIs在充分发挥疗效前需要几个星期，该5-HT阻断机制不能完全说明它们的治疗活性。据推测，观察到完全的抗抑郁疗效前有两周的诱导期，是由于涉及抑制发放5-HT神经元活性的5-HT1A自身受体，导致疗效的减弱。研究表明给予SSRI几周后，5-HT自身受体的脱敏作用使得在大多数病人中产生了完全的抗抑郁疗效(参见，例如Le Poul等，Arch.Pharmacol.,352:141(1995))。因此，确信通过使用有可能增强和加速临床抗抑郁应答的5HT1A拮抗剂可消除该负性反馈。Artigas等，Trends Neurosci.,19:378-383,(1996)的近期研究认为，在单一分子实体中5-HT1A活性和抑制5-HT摄取的组合可达到更强和起效更快的抗抑郁效果。
本发明涉及新的一类对5-HT1A自身受体起作用和与5-HT转运蛋白一起起作用的分子。因此，这类化合物有可能用于抑郁症以及其它5-羟色胺紊乱的治疗。
美国专利第3,371,098号公开了用作镇静剂、抗惊厥药和止痛药的仲和叔吲哚基乙胺。
美国专利第5,436,264号公开了作为α-1-肾上腺素能受体拮抗剂用于治疗心血管疾病的下式N-芳氧基烷基色胺样化合物：
EP0722941A2公开了用于治疗抑郁症和其它通常使用5-羟色胺摄入抑制剂的疾病的下式的一系列杂-氧烷胺化合物的制备方法：
Figure A9980689300082
日本专利号05255302和09040648公开了以下化合物，据报导该化合物可用于治疗与中枢神经系统有关的疾病如焦虑症和抑郁症：
美国专利第5,468,767号公开了用于治疗与5-羟色胺能神经传递功能异常有关疾病(包括抑郁症)的下式的一系列取代的吲哚：
Figure A9980689300084
发明概述
本发明化合物是由式Ⅰ表示的N-芳氧基乙基胺或其药学上可接受的盐：其中：R1和R2各独立是氢、卤素、CF3、低级烷基、低级烷氧基、MeSO2或可一起形成5-7元的碳环或杂环；R3是烷氧基、卤素、氢或氨基甲酰基；R4是氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基；R5是氢、低级烷基或卤素；R6是氢、低级烷基或苯基；R7是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3或羟基；和X是(CH2)n，其中n是0-3。本发明详细说明
本发明优选的化合物是式Ⅰ的那些化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1和R2各独立是低级烷基、低级烷氧基、卤素或一起可形成5-7元的碳环或杂环，例如含有1、2或3个相同或不同选自O、N或S的杂原子的杂环；R3是烷氧基、卤素、氢或氨基甲酰基；R4是氢或羟基；R5是氢；R6是氢或低级烷基；R7是卤素或CN；和X是(CH2)n，其中n是0-3。
本发明更优选的化合物选自下列化合物：1．[(顺式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺；2．[(反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺；3．[(1,4-顺式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺；4．[(1,4-反式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺；5．[(顺式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基]-胺；6．[(反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基]-胺；7．[(顺式)-4-(1H-吲哚-3-基)-环乙基]-[2-(2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基]-胺；8．[(反式)-4-(1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基]-胺；9．[2-(2,3)-二氢-苯并[1,4]二氧芑(dioxin)-5-基氧基-乙基]-[(1,4-顺式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺；10．[2-(2,3)-二氢-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺；11．[2-(2,3)-二氢-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基-乙基]-[(1,4-顺式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺；12．[2-(2,3)-二氢-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-环已基]-胺；13．[2-(6-氟代苯并二氢吡喃-8-基氧基)-乙基]-[(1,4-顺式)-4-(5-氟代-   1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺；14．[2-(6-氟代苯并二氢吡喃-8-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺；15．3{(1,4-顺式)-4-[2-(6-氟代苯并二氢吡喃-8-基氧基)-乙氨基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈；16．3{(1,4-顺式)-4-[2-(6-氟代苯并二氢吡喃-8-基氧基)-乙氨基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈；17．3{(1,4-反式)-4-[2-(6-氟代苯并二氢吡喃-8-基氧基}-乙氨基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；18．3{(1,4-顺式)-4-[2-(5-氟代-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基氧基)乙氨基]-环己基]}-1H-吲哚-5-腈；19．3{(1,4-反式)-4-[2-(5-氟代-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基氧基)乙氨基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；20．[2-(5-氟代-苯并呋喃-7-基氧基)-乙基]-[(1,4-顺式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺；21．[2-(5-氟代-苯并呋喃-7-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺；22．[2-(6-氯代-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环已基]-胺；23．[2-(6-氯代-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺；24．[(1,4-顺式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(4-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺；25．[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(4-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺；26．[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基甲基]-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺；27．3-(4-{[2-(甲氧基-苯氧基)-乙氨基]-甲基}-环已基)-1H-吲哚-5-腈；28．(1,4-顺式)-[2-(4,5-二氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-[4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环已基]-胺；29．(1,4-反式)-[2-(4,5-二氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-[4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺；30．[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(5-氟代-4-甲基磺酰基-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺；和31．(1,4)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-1-{[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙氨基]-甲基}-环己醇。
这里所用术语“低级烷基”和“低级烷氧基”意指包括含有1-6个碳原子的直链和支链碳链。术语“卤素”意指包括氟、氯、溴和碘。
式1化合物可有利地以其药学上可接受的酸加成盐的形式使用。这类盐(可用本领域技术人员已知的方法制备)可用无机或有机酸，例如：富马酸、马来酸、苯甲酸、抗坏血酸、扑酸(pamoic)、琥珀酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸形成。
本发明化合物可通过本领域技术人员已知的任何合适的方法制备。然而，本发明化合物可有利地根据以下方案1-12中任何一个制备。在该方案中，在下文中例示的中间体化合物在括弧中标出。对方案1-12中每个产生的化合物参照以下合适的实施例来确定。
            方案1
                方案2
                方案3
Figure A9980689300142
          方案4
          方案5
Figure A9980689300152
                方案6
Figure A9980689300161
                方案7
Figure A9980689300171
                方案8
Figure A9980689300181
         方案9
Figure A9980689300191
        方案10
Figure A9980689300192
                   方案11
                       方案12
Figure A9980689300211
现在，通过参照下列、非限制性的实施例说明本发明。
                     中间体1
4-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯-缩乙二醇(ethylene ketal)(1a)
将5-氟代吲哚(4.96g,0.036mol)、1,4-环己二酮单缩乙二醇(7.17g,0.046mol)和氢氧化钾(6g,0.043mol)在70ml甲醇中加热至回流6小时。冷却该反应物，经过滤分离产物，用水洗涤得到8.59g(86％)的产物，为白色固体：mp153-155℃。
4-(6-氟代-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯-缩乙二醇(1b)
用以上(1a)中描述的方法，通过由6-氟代吲哚(5.14 g,38mmol)代替5-氟代吲哚制备该化合物，得到收率为96.3％(10g)的白色固体：mp196-197℃。C16H16FNO2的元素分析
计算值：C,70.32；H,5.90；N,5.13
实测值：C,70.62；H,5.91；N,5.08
4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯-缩乙二醇(1d)
用以上(1a)中描述的方法，通过由5-氰基吲哚(29.98g,0.21mol)代替5-氟代吲哚制备该化合物，收率为50％(29.32g)为白色固体：mp158-160℃。
4-(1H-3-吲哚基)-环己-3-烯-缩乙二醇(1d)
将吲哚(4.69g,40mmol)、1,4-环己二酮单缩乙二醇(6.3g,40mmol)和氢氧化钾(13.2g,60mmol)在70mL甲醇中加热至回流6小时。冷却该反应物，经过滤分离产物，用水洗涤得到9.1g(89％)的产物：MSm/e(M+)。
                      中间体2
        4-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇(2a)
将溶于乙醇(200ml)中的4-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯-缩乙二醇(8.5g)和10％披钯碳(2.72g)的混合物氢化5小时。滤去催化剂，真空下除去溶剂。层析(甲醇-二氯甲烷)得到7.55g(82％)的产物，为白色固体：mp183-185℃。
     4-(6-氟代-1H-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇(2b)
用以上(2a)中描述的方法，通过由4-(6-氟代-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯异构体缩乙二醇(9.54g)代替4-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯-缩乙二醇制备该化合物，收率为60％(5.83 g)的白色固体：mp158-159℃。C16H18FNO2的元素分析
计算值：C,69.80；H,6.59；N,5.09
实测值：C,69.74；H,6.48；N,5.13
     4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇(2c)
用以上(2a)中描述的方法，通过由4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯-缩乙二醇(54.6g)代替4-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-环已-3-烯-异构体缩乙二醇制备该化合物，收率为95％(52.12g)的白色固体：mp153-155℃。
     4-(1H-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇(2d)
将溶于乙醇(700ml)中的4-(1H-3-吲哚基)-环己-3-烯-缩乙二醇(8.0g,31.3mmol)和10％披钯碳(1.3g)的混合物氢化过夜。过滤出催化剂，真空下除去溶剂，得到8.01g(99％)的产物，为白色固体：MSm/e(M+)。
                      中间体3
         4-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-环己酮(3a)
将溶于2L(1∶1)四氢呋喃-盐酸(1N)中的4-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇(2.8g,10mmol)的溶液在室温下搅拌16小时。真空下蒸发溶剂。将粗制的产物溶于乙酸乙酯中，用1N的氢氧化钠(3×150ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(40％乙酸乙酯-己烷)得到2.1g(91％)的产物，为黄色固体：mp112-114℃。
        4-(6-氟代-1H-3-吲哚基)-环己酮(3b)
用以上(3a)中描述的方法，通过由4-(6-氟代-1H-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇(5.4g)代替4-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇制备该化合物，收率为99％(19.3g)的白色固体：mp102-105℃。C14H14NOF的元素分析
计算值：C,72.71；H,6.10；N,6.06
实测值：C,72.77；H,5.98；N,5.96
     4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己酮(3c)
用以上(3a)中描述的方法，通过由4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇(6g)代替4-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇制备该化合物，收率为81％(4.0g)的白色固体：mp162.5-164℃。C15H14N2O的元素分析
计算值：C,75.61；H,5.92；N,11.76
实测值：C,75.82；H,6.06；N,11.72
       4-(1H-3-吲哚基)-环己酮(3d)
将溶于200ml(1∶1)四氢呋喃-盐酸(1N)中的4-(1H-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇(2.57g,10mmol)溶液，在室温下搅拌16小时。真空下蒸发溶剂。将粗制的产物溶于乙酸乙酯中，用1N的氢氧化钠(3×150ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(40％乙酸乙酯-己烷)得到1.9g(89％)的产物。
                       中间体4
      4-(5-氰基-1-甲基-3-吲哚基)-环己-3-烯-缩乙二醇
在室温下，向溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的氢化钠(60％,1.74,0.073mol)悬浮液中加入4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯-异构体缩乙二醇(9.9g,0.035mol)。在室温下搅拌该混合物30分钟，然后，在室温下加入甲基碘(9ml,0.14mol)。搅拌该反应物1小时，然后用水(50ml)猝灭。用二氟甲烷(3×150ml)和水(3×150ml)萃取该混合物。经硫酸镁干燥该有机层并过滤。真空下除去溶剂。层析(5％甲醇-二氯甲烷)得到2.54g的产物，为浅黄色固体：mp65-67℃。C18H18N2O2的元素分析
计算值：C,73.45；H,6.16；N,9.52
实测值：C,73.17；H,6.24；N,9.43
                    中间体5
     4-(5-氰基-1-甲基-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇
将溶于乙醇-四氢呋喃(200:80ml)中的4-(5-氰基-1-甲基-3-吲哚基)-环己-3-烯-异构体缩乙二醇(3.77g,)和10％披钯碳(0.99g)的混合物氢化5小时。滤出催化剂，真空下除去溶剂，得到白色粉末(用乙醇-己烷(1∶1)洗涤并在真空下干燥4小时)(2.75g):mp 170-172℃。C18H20N2O2的元素分析
计算值：C,72.95；H,6.80；N,9.45
实测值：C,72.79；H,6.82；N,9.35
                   中间体6
      4-(5-氰基-1-甲基-3-吲哚基)-环己酮
将溶于150ml(1∶1)四氢呋喃-盐酸(1N)中的4-(5-氰基-1甲基-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇(5.5g)的溶液在室温下搅拌16小时，然后向该溶液中加入碳酸氢钠溶液(4.49g)。用二氯甲烷(3×100ml)萃取该混合物并用盐水(3×150ml)洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层并过滤。除去溶剂得到浅棕色固体，将其在乙酸乙酯-己烷(1∶1)中沸腾。冷却该混合物至室温并收集固体，真空下干燥(2.06g):mp150-152℃。C15H15N2O的元素分析
计算值：C,76.16；H,6.39；N,11.10
实测值：C,75.84；H,6.34；N,10.92
                   中间体7
            2-(2-甲氧基-苯氧基)乙腈
在室温下，向溶于N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的氢化钠(2.4g,60mmol)悬浮液中加入愈创木酚(6.3g,50mmol)。在室温下搅拌该混合物40分钟。向以上反应混合物中加入溴乙腈(7ml,100mmol)。搅拌该反应混合物3小时，然后用水猝灭。用乙醚(3×150ml)萃取该混合物，用水(3×150ml)和盐水(3×100ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥并过滤该有机层。层析(20％乙酸乙酯-己烷)得到7.0g(86％)的产物，为澄清的油：MSm/e(M+)。
                     中间体8
              2-(2-甲氧基-苯氧基)乙胺
向溶于无水乙醚(100ml)中的2-(2-甲氧基-苯氧基)乙腈(5g,31mmol)溶液中分批加入氢化锂铝(1.6g,40mmol)。加热该反应混合物至回流3小时，然后冷却至0℃。用1N的盐酸猝灭该反应物并用水稀释(pH=1，水层)。用乙酸乙酯(3×150ml)萃取该混合物，用50％氢氧化钠中和至pH＞10，用额外的乙酸乙酯(3×100ml)再萃取一次。用盐水(3×150ml)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。真空除去溶剂得到2.85g(56％)的油状产物：MSEIm/e167(M+)。
                    中间体11
         2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)乙基氯
将溶于2-丁酮(60ml)中的根据Mancini等在Synth.Comm19:2001(1989)中公开的方法制备的5-氟代-2-甲氧基苯酚(4.34g,31mmol)、1-溴代-2-乙基氯(8.9ml,107mmol)和碳酸钾(14.8g,106mmol)溶液回流24小时。将该混合物倒入水(150ml)中，用二氯甲烷(3×150ml)萃取并用盐水(3×100ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤，真空除去溶剂。层析(20％乙酸乙酯-己烷)得到4.8g(76％)的产物，为澄清的油。C9H10FCLO2的元素分析
计算值：C,52.83；H,4.93
实测值：C,52.79；H,4.75
                  中间体12
     2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)乙基叠氮化物
将溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(60ml)中2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)乙基氯(4.0g,19mmol)和叠氮化钠(2.6g,39mmol)溶液在60℃下搅拌18小时。将该混合物倒入水(150ml)中，用二氯甲烷(3×150ml)萃取并用水(3×100ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥该有机层，过滤，真空下除去溶剂。层析(20％乙酸乙酯-己烷)得到3.8g(92％)的产物，为澄清的油。C9H10FN3O2的元素分析
计算值：C,51.18；H,4.77；N,19.90
实测值：C,51.35；H,4.71；N,20.06
                   中间体13
         2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)乙胺
将溶于四氢呋喃(80ml)和水(1.5ml)中的2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)乙基叠氮化物(3.97g,0.019mol)和三苯膦(5.95g,0.023mol)的溶液在室温下搅拌18小时。真空下除去溶剂。层析(乙酸乙酯，然后用25-50％甲醇-乙酸乙酯加氢氧化铵)除去三苯膦和氧化三苯膦，得到3.14g(90％)的产物，为澄清的油。MSEIm/e185(M+)。
                    中间体14
          2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙腈
在室温下，向溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的4-羟基吲哚(3g,22.5mmol)的溶液中加入氢化钠(60％,1.08g,27mmol)。在室温下搅拌该反应物40分钟，然后加入溴乙腈(3.13ml,45mmol)。在室温下搅拌该反应物过夜，用水猝灭。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取该混合物，然后用盐水(3×100ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥该有机层并过滤，真空下除去溶剂。层析(30％乙酸乙酯-己烷)得到3.75g(90％)油状产物。
                    中间体15
          2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙胺
在室温下，向溶于无水乙醚(30ml)中的2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙腈(0.9g,5.2mmol)的溶液中加入氢化锂铝(95％,0.21g,5.2mmol)。将该反应物回流2小时，加入另外相当量的氢化锂铝(0.21g,5.2mmol)。再回流该反应物2小时，然后用1N的氢氧化钠和水猝灭。通过过滤除去固体，浓缩滤液并溶解于甲醇和水中。向以上混合物中加入2N的盐酸直至pH＜3，然后用乙醚萃取。向以上水层加入氢氧化钠直至pH＞9，用异丙醇-二氯甲烷(1∶3)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。真空下除去溶剂，得到0.3g(33％)的产物，为棕色固体。mp:123-125℃；MSEIm/e177(M+)。
                   中间体16
        5-羟基-(2,3)-二氢苯并[1,4]二氧芑
将溶于2-丁酮(600ml)中的连苯三酚(5g,0.04mol)和碳酸钾(1.82g,0.013mol)加入到所得到的产物中。在回流下搅拌该混合物，同时缓慢滴加1,2-二溴乙烷(2.48g,1.14ml,0.013mol)。搅拌该反应物过夜，然后冷却至室温。将该混合物倒入水(100ml)中并用二氯甲烷(200ml)萃取。经无水硫酸钠干燥该有机层，过滤，真空下除去溶剂。层析(5％甲醇-二氯甲烷)得到2.74g(45％)的产物，为澄清的油；MSEIm/e152(M+)。
                   中间体17
      5-(2-氯代乙氧基)-(2,3)-二氢苯并[1,4]二氧芑
向溶于四氢呋喃(50ml)中的5-羟基苯并二氧芑(1.0g,6.5mmol)和2-氯乙醇(0.79g,9.9mmol)、三苯膦(2.6g,9.9mmol)溶液中缓慢加入偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(2.0g,9.8mmol)。2小时后，加入另外1.5eq三苯膦、DIAD和2-氯乙醇，搅拌该混合物另外2小时。将该反应混合物倒入水(100ml)中，用二氯甲烷(100ml)萃取。分离并经无水硫酸镁干燥有机层，过滤，真空除去溶剂。层析(20％乙酸乙酯-己烷)得到1.7g(76％)的产物，为白色固体；mp70.5-72.5℃。C10H11ClO3的元素分析
计算值：C,55.96；H,5.17
实测值：C,55.57；H,5.20
                   中间体18
     2-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基)乙基叠氮化物
将溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的5-(2-氯代乙氧基-(2,3)-二氢苯并[1,4]二氧芑(4.6g,0.02mol)和叠氮化钠(2.78g,0.043mol)的溶液在60℃下搅拌18小时。将该混合物倒入水(200ml)中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。并用水(3×150ml)洗涤该有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空下除去溶剂。层析(20％乙酸乙酯-己烷)得到3.43g(72％)的产物，为澄清的油。MSFABm/e221(M+)。
                    中间体19
     2-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基)乙胺
将溶于四氢呋喃(50ml)和水(2ml)中的2-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基)乙基叠氮化物(3.43g,0.016mol)和三苯膦(6.3g,0.023mol)的溶液在室温下搅拌18小时。真空下除去溶剂。层析(30％甲醇-二氯甲烷加氢氧化铵)得到1.93g(62％)的产物，为黄色的油：MSFABm/e196(M+H)+
               中间体20
        6-氟代苯并二氢吡喃
将溶于浓盐酸(20ml)和乙醇(30ml)中的6-氟代-4-氧代-苯并二氢吡喃(2g,12mmol)和10％披钯碳(1g)的混合物氢化20小时。滤出催化剂，真空下除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用1NNaOH(6×200ml)和水(3×150ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂。层析(20％乙酸乙酯-己烷)得到1.41g(77％)的产物，为澄清的油：MSEIm/e152(M+)。
               中间体21
        6-氟代苯并二氢吡喃-8-甲醛
在0℃下，向溶于无水二氯甲烷(20ml)中的6-氟代苯并二氢吡喃(0.7g,4.6mmol)溶液中缓慢加入TiCl4(1.57g,8.3mmol)和α,α’-二氯甲基甲醚(0.53g,4.6mmol)。使反应物缓慢达到室温并搅拌16小时。将该反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取，用饱和的碳酸钠(5×150ml)和盐水(3×100ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤，真空除去溶剂。收集粗制的固体并在真空下干燥得到0.75g(90％)的产物，为黄色固体：mp55-57℃。C10H9FO2的元素分析
计算值：C,66.66；H,5.04
实测值：C,66.64；H,4.78
                   中间体22
           6-氟代-8-羟基苯并二氢吡喃
在0℃下，向溶于无水二氯甲烷(60ml)中的6-氟代苯并二氢吡喃-8-甲醛(8.6g,48mmol)、3-t-丁基-4-羟基-5-甲基苯基硫化物(100mg)的溶液中分次加入3-氯代过苯甲酸(mCPBA)(12.4g,70mmol)。将该反应混合物回流16小时。通过加入10％亚硫酸钠使过量的mCBPA失效。过滤出苯甲酸，用二氯甲烷(3×150ml)萃取滤液并用水(3×150ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并过滤，真空除去溶剂。将粗制的产物(10.2g,52mmol)溶解于乙醇-水(200ml,1∶1)中。在0℃下，向以上溶液中加入氢氧化钠(6.2g,160mmol)。30分钟后，移去冰浴，将该反应混合物在室温下搅拌3小时。蒸发乙醇，用浓盐酸中和残余物，用二氯甲烷(3×150ml)萃取并用饱和的碳酸氢钠(2×100ml)和盐水(2×100ml)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤，真空下除去溶剂。层析(25％乙酸乙酯-己烷)得到6.9g(79％)的产物，为白色固体：mp62-63℃。C9H9FO2的元素分析
计算值：C,64.28；H,5.39
实测值：C,64.31；H,5.27
                        中间体23
         2-(6-氟代苯并二氢吡喃-8-基氧基)乙基氯
将溶于2-丁酮(60ml)中的6-氟代苯并二氢吡喃-8-甲醛(5.5g,33mmol)、1-溴代-2-乙基氯(16.4g,114mmol)和碳酸钾(16g,114mmol)的溶液回流24小时。将该混合物倒入水(150ml)中，用二氯甲烷(3×150ml)萃取并用盐水(3×100ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空下除去溶剂。层析(20％乙酸乙酯-己烷)得到5.74g的产物，为白色固体：mp89-90℃。C11H12FClO2的元素分析
计算值：C,57.28；H,5.24
实测值：C,57.15；H,5.69
                    中间体24
     2-(6-氟代苯并二氢吡喃-8-基氧基)乙基叠氮化物
将溶于无水N,N-二-甲基甲酰胺(60ml)中2-(6-氟代苯并二氢吡喃-8-基氧基)乙基氯(4.13g,0.018mol)和叠氮化钠(2.33g,0.036mol)的溶液在60℃下搅拌18小时。将该混合物倒入水(150ml)中，用二氯甲烷(3×150ml)萃取并用水(3×100ml)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤，真空下除去溶剂。层析(20％乙酸乙酯-己烷)得到4.12g(97％)的产物，为澄清的油。C11H12FN3O2的元素分析
计算值：C,55.69；H,5.10；N,17.71
实测值：C,55.44；H,4.97；N,17.88
                   中间体25
      2-(6-氟代苯并二氢吡喃-8-基氧基)乙胺
将溶于四氢呋喃(80ml)和水(1.5ml)中的2-(6-氟代苯并二氢吡喃-8-基氧基)乙基叠氮化物(4.12g,0.017mol)和三苯膦(6.83g,0.026mol)中的溶液在室温下搅拌18小时。真空下除去溶剂。层析(乙酸乙酯)除去三苯膦和氧化三苯膦(40％甲醇-二氯甲烷加氢氧化铵)得到3.45g(94％)的产物，为白色固体：mp68-70℃。C11H14FNO2的元素分析
计算值：C,62.55；H,6.68；N,6.63
实测值：C,62.18；H,6.54；N,6.63
                     中间体26
        2-(4-氟代苯氧基)-乙醛缩二乙醇
在0℃下，向溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的氢化钠(5.4g,0.134mol)的混悬液中加入4-氟苯酚(10g,0.089mol)。氢气放出停止后，加入溴代乙醛缩二乙醇(16ml,0.11mol)。将该反应物于160-170℃下加热18小时。将该混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取，用1N的氢氧化钠(3×100ml)和盐水(3×100ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂。层析(25％乙酸乙酯-己烷)得到16.36g(80％)的产物，为澄清的油：MSEIm/e228(M+)。
                        中间体27
                    5-氟代苯并呋喃
向含有多磷酸(7.9g,0.035mol)的苯(200ml)混合物中加入2-(4-氟代-苯氧基)-乙醛缩二乙醇(8g,0.035mol)。剧烈拌该混合物，同时加热至回流2.5小时。将该反应混合物冷却至室温并从多磷酸中倾析出。真空除去溶剂。层析(5％乙酸乙酯-己烷)得到3.4g(45％)的产物，为澄清的油：1H NMR(CDCl3 or DMSO-d6)δ6.74(dd,1H,J=2.0,0.6Hz),7.01(td,1H,J=9,2.7Hz),7.25(dd,1H,J=8.4,2.7Hz),7.43(dd,1H,J=9,3.9Hz),7.65(d,1H,J=1.8Hz)。
                        中间体28
                5-氟代-2,3-二氢苯并呋喃
将溶于乙酸(25ml)中的5-氟代苯并呋喃和10％的披钯碳的溶液在50psi下氢化12小时。通过硅藻土滤出催化剂，用二氯甲烷(200ml)洗涤该硅藻土。用1N的NaOH(3×100ml)和盐水(3×100ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。真空除去溶剂得到2.59g(85％)的产物，为澄清的油：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.12ppm(t,2H,J=8.7Hz),4.58(t,2H,J=8.7Hz),6.68(dd,1H,J=8.7,4.2Hz),6.79(tm,1H,J=8.7Hz),6.89(dm,1H,J=8.1Hz)。
                         中间体29
               5-氟代-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲醛
在0℃下，向溶于无水二氯甲烷(40ml)中的5-氟代-2,3-二氢苯并呋喃(7g,0.051mol)溶液中加入氯化肽(Ⅳ)(9.5ml,0.087mol)，随后加入α,α，-二氯甲基甲醚(4.6ml,0.051mol)。使反应物缓慢达到室温并搅拌过夜。将该反应混合物缓慢倾入冰水中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取，用饱和的碳酸钠(5×100ml)和盐水(3×100ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(25％乙酸乙酯-己烷)得到3.29g(39％)的产物，为白色固体：mp103-104℃。C9H7FO2的元素分析
计算值：C,65.06；H,4.75
实测值：C,65.01；H,4.03
                     中间体30
            5-氟代-7-羟基-2,3-二氢-苯并呋喃
在0℃下，向溶于无水二氯甲烷(40ml)中的5-氟代-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲醛(3.29g,20mmol)和3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基硫化物(100mg)溶液中分次加入3-氯代过苯甲酸(mCPBA)(8.5g,30mmol)。将该反应混合物回流16小时。加入10％的亚硫酸钠使过量的mCPBA失效。过滤出苯甲酸，用二氯甲烷(3×100ml)萃取滤液并用水(3×100ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。真空下除去溶剂，将粗制的产物溶于乙醇-水(100ml,1∶1)中。在0℃，向以上溶液中加入氢氧化钠(2.11g,53mmol)。30分钟后，移去冰浴，将该反应混合物在室温下搅拌3小时。蒸发乙醇，用浓盐酸中和残余物，用二氯甲烷(3×100ml)萃取并用饱和的碳酸氢钠(2×100ml)和盐水(2×100ml)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空下除去溶剂。层析(30％乙酸乙酯-己烷)得到1.62g(50％)的产物，为白色固体：mp102.5-103.5℃。C8H7FO2的元素分析
计算值：C,62.34；H,4.58
实测值：C,62.19；H,4.59
                    中间体31
       2-(5-氟代-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基氧基)乙基氯
将溶解于2-丁酮(40ml)中的5-氟代-7-羟基-2,3-二氢-苯并呋喃(1.6g,10mmol)、1-溴代-2-乙基氯(7.8g,55mmol)和碳酸钾(2.2g,16mmol)的溶液回流24小时。将该混合物倒入水(150ml)中，用二氯甲烷(3×150ml)萃取并用盐水(3×100ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤，真空下除去溶剂。层析(25％乙酸乙酯-己烷)得到2.10g产物，为白色固体：mp72.5-74.5℃。C10H10FClO2的元素分析
计算值：C,55.44；H,4.65
实测值：C,55.37；H,4.58
                     中间体32
 2-(5-氟代-2,3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)-乙基叠氮化物
将溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中的2-(5-氟代-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基氧基)乙基氯(2.05g,9.4mmol)和叠氮化钠(1.23g,19mol)的溶液在60℃下搅拌24小时。将该混合物倒入水(100ml)中，用二氯甲烷(3×150)萃取并用水(3×100ml)冼涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤，真空下除去溶剂。层析(20％乙酸乙酯-己烷)得到2.0g(95％)产物，为澄清的油：MSESIm/e241[M+1]+。
                    中间体33
   2-(5-氟代-2,3-二氢呋喃-7-基氧基)乙胺
将溶于四氢呋喃(50ml)中的2-(5-氟代-2,3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)乙基叠氮化物(1.98g,89mmol)和三苯膦(2.8g,10.6mmol)的溶液在室温下搅拌18小时。真空下除去溶剂。层析(乙酸乙酯)除去三苯膦和氧化三苯膦(40％甲醇-二氯甲烷加氢氧化铵)得到2.0g(100％)产物，为澄清的油：MSESIm/e198[M+1]+。
                  中间体34
            4-氟代-2-甲氧基苯乙酮
将溶于无水二甲亚砜(20ml)中的4-氟代-2-羟基苯乙酮(1g,6.5mmol)、甲基碘(0.4ml)和碳酸钾(1.34g,9.7mmol)的溶液在室温下搅拌2小时。将该混合物倒入水(100ml)中并用二氟甲烷(3×100ml)萃取。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤。真空下除去溶剂得到1.1g(100％)产物，为浅黄色固体：mp50-51.5℃。C9H9FO2的元素分析
计算值：C,64.28；H,5.39
实测值：C,64.22；H,5.49
                   中间体36
             4-氟代-2-甲氧基苯酚
在惰性气氛下，用5分钟向溶于二氯甲烷(300ml)中的4-氟代-2-甲氧基苯乙酮(16.8g,0.1mol)和3-叔-丁基-4-羟基-5-甲基苯基硫化物(200mg)的冷却的(0℃)溶液中分次加入3-氯代过苯甲酸(m-CPBA)(37g,0.15mol)。将该混合物回流14小时。将该溶液冷却至0℃，通过与10％亚硫酸钠的水溶液剧烈搅拌20分钟使过量的m-CPBA失效。分离有机层，然后用等容积的水(3×150ml)、5％的碳酸氢钠、水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤，真空下除去溶剂，得到黄色的油。将该黄色的油溶于200ml乙醇-水(1∶1)中。在0℃，在惰性气氛下加入氢氧化钠(0.3mol)。0.5小时后，移去冰浴，将该反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空下蒸发溶剂，随后用浓盐酸中和沉淀出油，用二氯甲烷(150ml)萃取该油。有机层用等体积的水(3×150ml)和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。真空下除去溶剂。层析(25％乙酸乙酯-己烷)得到10.0g(71％)的产物，为浅黄色的油：MSEIm/e142(M+)。
                       中间体37
      2-(2-甲氧基-4-氟代苯氧基)-乙醛缩二乙醇
在0℃下，向溶于无水N,N-二甲基-甲酰胺(100ml)中的氢化钠(5.4g,0.13mol)的混悬液中加入4-氟代-2-甲氧基苯酚(12.05g,0.085mol)。当H2释放停止后加入溴代-乙醛缩二乙醇(14.66ml,0.1mol)。将该反应物于160-170℃加热18小时。将该混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取并用1N的氢氧化钠(3×100ml)和盐水(3×100ml)顺序洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。真空下除去溶剂。层析(25％乙酸乙酯-己烷)得到21.48g(98％)的产物，为黄色的油：MSEIm/e258(M+)。
                       中间体38
               5-氟代-7-甲氧基-苯并呋喃
向含有多磷酸(40g)的二甲苯(100ml)的混合液中加入2-(2-甲氧基-4-氟代-苯氧基)-乙醛缩二乙醇(10g)。搅拌该混合物并加热至回流0.5小时。将该反应混合物冷却至室温并从多磷酸中倾出。真空下除去溶剂。层析(25％乙酸乙酯-己烷)得到1.74g(15％)的产物，为黄色的油：MSEI m/e 166(M+)。
                       中间体39
                  5-氟代-7-羟基苯并呋喃
在100ml的园底烧瓶中，将5-氟代-7-甲氧基苯并呋喃(2.16g,13mmol)溶于无水二氯甲烷(25ml)中。将该烧瓶放置在-78℃下的丙酮-冰浴中。该烧瓶装备空气冷凝器。通过空气冷凝器小心加入溶于二氯甲烷中的三溴化硼溶液(1M,19.5ml)至该搅拌的溶液中。将该反应物保持在-78℃下6小时，然后，在室温下搅拌过夜。通过加入水(20ml)猝灭该反应物并用乙醚稀释。真空下除去溶剂。层析(25％乙酸乙酯-己烷)得到1.4g(71％)的产物，为黄色的油：MSEI152m/e(M+)。
                      中间体40
        2-(5-氟代-苯并呋喃7-基氧基)-乙基氯
向溶于四氢呋喃(50ml)中的5-氟代-7-羟基苯并呋喃(1.4g,9.2mmol)、三苯膦(6g,23mmol)和2-氯乙醇(1.53ml,23mmol)的溶液中缓慢加入偶氮羧酸二异丙酯(4.5ml,23mmol)。在室温下搅拌该反应物2小时，真空下除去四氢呋喃。层析(25％乙酸乙酯-己烷)得到1.76g(89％)的产物，为黄色的油：MSEI 214 m/e(M+)。
                      中间体41
 2-(5-氟代-苯并呋喃-7-基氧基)-乙基叠氮化物
将溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的2-(5-氟代-苯并呋喃-7-基氧基)乙基氯(4.6g,0.02mmol)和叠氮化钠(2.78g,0.043mol)的溶液在60℃下搅拌18小时。将该混合物倒入水(200ml)中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。用水(3×150ml)冼涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空下除去溶剂。层析(20％乙酸乙酯-己烷)得到3.43g(72％)产物，为澄清的油：MSFAB m/e 221[M+]。
                      中间体42
     2-(5-氟代-苯并呋喃7-基氧基)-乙基胺
向溶于四氢呋喃(50ml)和水(2ml)中的2-(5-氟代-苯并呋喃-7-基氧基)-乙基叠氮化物(0.82g,3.7mol)和三苯膦(1.17g,4.4mmol)的溶液在室温下搅拌18小时。真空下除去溶剂。层析(30％甲醇-二氯甲烷加氢氧化铵)得到0.55g(73％)的产物，为黄色的油：MSESI196m/e(M+H)+。
                      中间体43
           2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺
将含有2-氨基-3-硝基苯酚(32.0g,0.208mol)、1,2-二氯乙烷(260.0g,2.65mol)、碳酸钾(35.0g,0.252mol)和2-丁酮(750ml)的淤浆回流24小时。冷却该混合物，过滤并用乙酸乙酯洗涤固体。将该滤液浓缩为油状残余物，将该残余物溶解于乙酸乙酯(500ml)中。用1N的氢氧化钠(250ml)、水(500ml)和盐水(2×500ml)顺序洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。浓缩过滤的溶液并用己烷研磨残余物得到37.8g(84.6％)的产物，为橙色的固体：mp71-73℃；MSEIm/e216(M+)。C8H9ClN2O3的元素分析
计算值：C,44.36；H,4.19；N,12.93
实测值：C,44.45；H,4.02；N,12.97
                   中间体44
     2-(2-氯代-乙氧基)-4-氟代-6-硝基-苯胺
将2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺(30.0g,0.14mol)、N-氯代琥珀酰亚胺和乙腈(1.3L)的溶液回流4小时。在真空下浓缩该混合物，用乙酸乙酯(500ml)稀释残余物。用水(2×250ml)和盐水(250ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂得到橙色固体残余物。从乙酸乙酯-己烷中结晶得到33.5g(95.3％)的产物，为橙色的固体：mp109-110℃；MS(EI)250/252/254 m/e(M+)。C8H8Cl2N2O3的元素分析
计算值：C,38.27；H,3.21；N,11.16
实测值：C,38.15；H,3.10；N,10.96
                    中间体45
   2-(2-叠氮基-乙氧基)-4-氯代-6-硝基-苯胺
将溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中的2-(2-氯代-乙氧基)-4-氯代-6-硝基-苯胺(3.07g,12.2mmol)和叠氮化钠(1.59g,24.4mmol)的溶液于60℃加热18小时。将该反应物倒入水(150ml)中并用乙醚(2×100ml)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空下除去溶剂得到橙色的固体。用乙醚(5ml)洗涤该固体得到橙色结晶固体：mp113-114℃。C8H8N5O2Cl的元素分析
计算值：C,37.298；H,3.13,；N,27.19
实测值：C,37.60；H,2.94；N,26.98
                  中间体46
      2-(2-氨基-乙氧基)-4-氯代-6-硝基-苯胺
将溶于四氢呋喃(80ml)和水(2ml)中的2-(2-叠氮基-乙基氧)-4-氯代-6-硝基-苯胺(1.9g,7.36mmol)和三苯膦(2.27g,8.65mmol)的溶液在室温下搅拌24小时。真空下除去溶剂，用二氯甲烷(30ml)洗涤固体，得到橙色固体：mp156-157℃。C8H10N3O3的元素分析
计算值：C,41.48；H,4.35.；N,18.19
实测值：C,40.01；H,4.05；N,16.82
                  中间体47
2-{2-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基氨基]-乙氧基}-4-氯代-6-硝基-苯胺
将溶于1,2-二氯乙烷(80ml)中的2-(2-氨基-乙氧基)-4-氯代-6-硝基-苯胺(0.8g,3.45mmol)、4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己酮(0.82g,3.56mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.05g,4.96mmol)和乙酸(0.62g)的溶液在室温下搅拌24小时。用1N的氢氧化钠(20ml)猝灭该反应物，用二氯甲烷(3×100ml)萃取并用盐水(3×100ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.78g(85％纯度)的产物：MS(EI)m/e(M+)。
                  中间体48
3-{2-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基氨基]-乙氧基}-苯-5-氯代-1,2-二胺
向溶于甲醇(40ml)中的2-{2-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环乙氨基]-乙氧基}-4-氯代-6-硝基-苯胺(0.78g,1.7mmol)和阮内镍(0.76g)的溶液中缓慢加入一水化肼(1.1ml)。将该反应物回流0.5小时。滤出催化剂，真空下除去溶剂。层析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.56g(90％)的产物，为浅黄色的泡沫：MSESIm/e417(M+H)+。
                  中间体49
       2-(4-氟代-苯氧基)-乙基氯
向溶于四氢呋喃(100ml)中的4-氟苯酚(5.6g,50mmol)、三苯膦(19.7g,75mmol)和2-氯乙醇(5.03ml,75mmol)的溶液中缓慢加入偶氮二羧酸二乙酯(11.8ml,75mmol)。在室温下搅拌该混合物2小时，真空除去四氢呋喃。层析(5％乙酸乙酯-己烷)得到6.5g(75％)的油状产物：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.80(2H,t,J=5.92Hz),4.19(2H,t,J=5.96Hz),6.85-6.88(2H,m)；6.95-7.00(2H,m)。
                  中间体50
       2-(2-氯代-乙氧基)-5-氟代-甲醛
在0℃下，向溶于无水二氟甲烷(20ml)中的2-(4-氟代-苯氧基)-乙基氯(5.23g,30mmol)的溶液中缓慢加入TiCl4(5.61g,51mmol)和α,α，-二氟甲基甲醚(2.77g,30mmol)。使该反应物缓慢升至室温并搅拌2小时。将该反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取，用饱和的碳酸钠(5×150ml)和盐水(3×100ml)顺序洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并真空下除去溶剂。层析(20％乙酸乙酯-己烷)得到5.5g(59％)的油状产物：MS(EI)202/204m/e(M+)。
                   中间体51
        2-(4-氟代-2-羟基-苯氧基)乙基叠氮化物
在0℃下，向溶于无水二氯甲烷(60ml)中的2-(2-氯代-乙氧基)-5-氟代-甲醛(6.0g,29.6mmol)、3-t-丁基-4-羟基-5-甲基苯基硫化物(100mg)的溶液中分批加入3-氯代过苯甲酸(mCPBA)(10.9g)。将该反应混合物回流16小时。通过加入10％的亚硫酸钠使多余的mCBPA无效。滤出苯甲酸，用二氯甲烷(3×150ml)萃取滤液并用水(3×150ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。真空下除去溶剂，得到粗制的产物4.8g(22mmol)，将其溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中。向以上溶液中加入叠氮化钠(4.3g,66mmol)。于60℃加热该混合物18小时。将该反应物倒入水(150ml)中并用乙醚(2×100ml)萃取。经无水硫酸钠干燥有机层，真空下除去溶剂。层析(20％乙酸乙酯-己烷)得到0.8g的油状产物。
                      中间体52
         2-(4-氟代-2-甲氧基-苯氧基)乙胺
向溶于二噁烷(15ml)中的2-(4-氟代-2-羟基-苯氧基)乙基叠氮化物(0.8g,4.06mmol)、三苯膦(3.2g,12.2mmol)和甲醇(0.5ml,12.2mmol)的溶液中缓慢加入偶氮二羧酸二乙酯(1.9ml,12.2mmol)。在室温下搅拌该反应物2小时。真空下除去溶剂。层析(20％乙酸乙酯-己烷)得到0.6g(70％)的油状产物，将该产物溶于四氢呋喃(15ml)和水(0.06ml)中。向以上溶液中加入三苯膦(1.04g,2.8mmol)，在室温下搅拌该混合物18小时。真空下除去溶剂。层析(90％乙酸乙酯-甲醇加氢氧化铵)得到0.43g(80％)的产物，为澄清的油：MS(EI)185m/e(M+)。
                    中间体53a
 3-[4-(甲氧基亚甲基)环己基]-5-氟代-1H-吲哚
在-78℃下，向溶于四氢呋喃(26ml)中的(甲氧基甲基)氯化三苯鏻悬浮液中加入n-丁基锂(5.2ml,13mmol)。在78℃下搅拌该混合物20分钟，然后，加入4-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-环己酮(1.5g,6.5mmol)。加入后，温热该反应混合物至-10℃并搅拌2小时，用饱和的氯化铵猝灭该混合物，用乙酸乙酯稀释。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。层析(25％乙酸乙酯-己烷)得到0.61g(36％)的产物，为澄清的油：MS(EI)259m/e(M+)。
                     中间体53b
  3-[4-(甲氧基亚甲基)环己基]-5-氰基-1H-吲哚
以上述(53a)的方法，用4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己酮(3c)制备以上化合物，得到产率为30％(2.8g)的产物，为白色的固体：MS(+ESI)267m/e(M+H)+
                     中间体54a
顺式-和反式-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己烷甲醛
在室温下，向溶于甲醇(3ml)中的3-[4-(甲氧基亚甲基)环己基]-5-氟代-1H-吲哚的溶液中加入1N HCl(40ml)。回流该混合物30分钟，而形成油状沉淀。向以上混合液中加入丙酮(10ml)，再回流该混合物30分钟并冷却至室温。用乙酸乙酯萃取该混合物，经无水硫酸钠干燥并过滤。真空下除去溶剂得到0.4g标题化合物。
                     中间体54b
顺式-和反式-4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-环己烷甲醛
以中间体(54a)中描述的方法，用中间体53b制备该化合物，得到收率为6％(0.15g)的产物。
              中间体55,56
         2-甲氧基-4,5-二氟代-苯酚(55)
      2-甲氧基-4-甲硫基-5-氟代-苯酚(56)
向溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的1,2-二氟代-4,5-二甲氧基苯(2.61g,15mmol)的溶液中加入硫代甲醇钠(95％,1.11g,15mmol)。回流该反应物3小时并冷却至室温。将该混合物倒入200ml冰水中并用2N的HCl中和。用乙醚(2×100ml)萃取该含水层，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤。真空下除去溶剂得到两个标题产物的混合物。
                     中间体57,62
    1,2-二氟代-4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-苯(57)
  1-氟代-2-甲硫基-4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-苯(62)
向溶于四氢呋喃(15ml)中的2-甲氧基-4,5-二氟代-苯酚(中间体55)和2-甲氧基-4-甲硫基-5-氟代-苯酚(中间体56)(0.66g)、三苯膦(2.16g)和2-氯乙醇(0.55ml)的混合物的溶液中缓慢加入偶氮二羧酸二乙酯(1.3ml)。在室温下搅拌该反应物2小时。真空下除去四氢呋喃。层析(10％乙酸乙酯-己烷)得到0.31g的1,2-二氟代-4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-苯(中间体57)，为白色的固体：mp51-52℃；MSEIm/e222(M+)和0.1g的1-氟代-2-甲硫基-4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-苯(中间体62)，为白色固体：mp58-60℃；MSEIm/e250(M+)。
                   中间体58
     2-(2-甲氧基-4,5-二氟代-苯氧基)乙基叠氮化物向溶于N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中的1,2-二氟代-4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-苯(0.77g,3.46mmol)的溶液中加入叠氮化钠(0.67g,10.4mmol)。于60℃加热该混合物18小时。将该反应物倒入水(150ml)中，用乙醚(2×100ml)萃取。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤，真空下除去溶剂。层析(20％乙酸乙酯-己烷)得到0.69g油状产物。
                   中间体59
      2-(2-甲氧基-4,5-二氟代-苯氧基)乙胺
将溶于含水(0.08ml)的四氢呋喃(15ml)中的2-(2-甲氧基-4,5-二氟代-苯氧基)-乙基叠氮化物(0.69g,3.46mmol)和三苯膦(1.27g,4.84mmol)的溶液在室温下搅拌过夜。真空下除去溶剂。用乙酸乙酯层析除去氧化三苯膦，随后用乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵8.5∶1.5∶0.5洗脱，得到0.53g产物，为白色固体：mp44-46℃；MSEIm/e203(M+)。
                   中间体60
  (反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基-苄胺
将溶于1,2-二氯乙烷(30 ml)中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己酮(2.31g,mmol)、苄胺(1.1g,10mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.1g,14mmol)和乙酸(0.57ml)中的溶液，在室温下搅拌4小时。用1N的氢氧化钠(10ml)猝灭该反应物，用二氯甲烷(3×60ml)萃取并用盐水(3×60ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(乙酸乙酯-己烷-甲醇-氢氧化铵：50∶50∶5∶0.5)得到0.51g(16％)产物，为白色固体：mp131-133℃。MSEIm/e322(M+)。
                  中间体61
 (反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基-胺
将溶于乙醇(30ml)中的(反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基-苄胺(0.24g,0.74mmol)和10％披钯碳(0.1g)的混合物氢化过夜。过滤出催化剂并在真空下除去溶剂。层析(乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵：9∶1∶0.1)得到0.17g(100％)产物，为白色固体：mp198-200℃。MSEIm/e232(M+)。
                    中间体63
1-氟代-2-甲基磺酰基-4-甲氧基-5-(2-氯代-乙氧基)-苯
向溶于四氢呋喃(20ml)中的1-氟代-2-甲硫基-4-(2-氯代乙氧基)-5-甲氧基-苯溶液中加入3-氯代过苯甲酸(mCPBA)(1.07g)。在室温下搅拌该混合物过夜并用Na2S2O5猝灭。用乙酸乙酯稀释该混合物并用碳酸氢钠和水洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。层析(30％乙酸乙酯-己烷)得到0.19g产物，为白色固体：mp85-87℃；MSEIm/e282(M+)。
                    中间体64
5-氟代-3-(1-氧杂-螺[2,5]辛-6-基)-1H-吲哚
在室温下，向在四氢呋喃(15ml)中的碘化三甲基氧化锍(1.3g,6mmol)的悬浮液中加入氢化钠(60％,24g,6mmol)。回流该反应混合物物1小时。将该混合物冷却至室温，随后向以上溶液中加入溶于四氢呋喃(5ml)中的4-(5-氟代-1H-3-吲哚基)-环己酮。在室温下搅拌该混合物2小时后，用氯化铵猝灭该混合物并用乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。层析(30％乙酸乙酯-已烷)得到0.45g(92％)产物，为白色固体：mp108-110℃；MSEIm/e245(M+)。
                    实施例1a
[(顺式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环已基]-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
将溶于1,2-二氯乙烷(8ml)中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己酮(0.38g,1.6mmol)、[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺(0.27g,1.6mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.5g,2.2mmol)和乙酸(0.06ml,1.8mmol)的溶液，在室温下搅拌4小时。用1N氢氧化钠(10ml)猝灭该反应物，用二氯甲烷(3×60ml)萃取并用盐水(3×60ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.43g(71％)的产物，为白色固体。
在乙酸乙酯中制备盐酸盐：mp186-188℃。C23H27FN2O2.HCl.0.06C4H8O2的元素分析
计算值：C,65.80；H,6.77；N,6.60
实测值：C,65.59；H,6.69；N,6.44
                        实施例1b
[(反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
如顺式异构体(实施例1a)，同时分离反式化合物，得到收率为19％(0.115g)的白色固体。
在异丙醇中制备富马酸盐：mp228-230℃。C23H26F2N2O2.0.5C4H4O4的元素分析
计算值：C,67.47；H,6.68；N,6.29
实测值：C,67.22；H,6.53；N,6.14
                   实施例2a
[(1,4-顺式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
将溶于1,2-二氯乙烷(20ml)中的4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己酮(0.62g,2.7mmol)、[2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺(0.5g,2.7mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.86g,4mmol)和乙酸(0.32g,5.4mmol)的溶液，在室温下搅拌16小时。用1N氢氧化钠(20ml)猝灭该反应物，用二氟甲烷(3×100ml)萃取并用盐水(3×100ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.75g(73％)的产物，为澄清的油。
在乙醇中制备草酸盐：mp145-146.5℃。C23H26F2N2O2.HCl.0.5H2O的元素分析
计算值：C,61.95；H,6.33；N,6.28
实测值：C,62.02；H,6.28；N,5.87
                    实施例2b
[(1,4-反式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
如顺式异构体，同时分离反式化合物，得到收率为14％(0.15g)澄清的油。
在乙醇中制备草酸盐：mp162-164℃。C23H26F2N2O2.1.5C2H2O4的元素分析
计算值：C,58.31；H,5.46；N,5.23
实测值：C,58.58；H,5.27；N,5.33
                          实施例3a
[(顺式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环已基]-[2-(2-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺
将溶于1,2-二氯乙烷(17ml)中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己酮(0.87g,3.75mmol)、[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(0.66g,3.75mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.17g,5.25mmol)和乙酸(0.22ml,3.75mmol)的溶液，在室温下搅拌5小时。用1N氢氧化钠(10ml)猝灭该反应物，用二氯甲烷(3×60ml)萃取并用盐水(3×60ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(2％甲醇-乙酸乙酯加0.2％氢氧化铵)得到0.71g(48％)的固体产物：mp74-76℃。
在乙醇中制备富马酸盐：mp148-150℃。C24H26FN3O.0.5C4H4O4.0.5C3H8O的元素分析
计算值：C,68.23；H,6.77；N,8.68
实测值：C,68.07；H,6.75；N,8.43
                   实施例3b
[(反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(2-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺
如顺式异构体(实施例3a)，同时分离反式化合物，得到收率为11％(0.16g)的白色固体：mp78-80℃。
在异丙醇中制备富马酸盐：mp245℃(分解)。C24H26FN3O.0.5C4H4O4的元素分析
计算值：C,68.78；H,6.33；N,9.25
实测值：C,68.66；H,6.31；N,9.04
                    实施例3c
[(顺式)-4-(1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(2-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺
将溶于1,2-二氯乙烷(10ml)中的4-(1H-吲哚-3-基)-环己酮(0.42g,1.99mmol)、[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺(1.99mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.62g,2.79mmol)和乙酸(0.11ml,1.99mmol)的溶液，在室温下搅拌5小时。用1N氢氧化钠(10ml)猝灭该反应物，用二氯甲烷(3×60ml)萃取并用盐水(3×60ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(甲醇-乙酸乙酯-己烷-氢氧化铵5∶5∶0.5∶0.1)得到0.11g的产物。
在乙酸乙酯中制备盐酸盐：mp157℃(分解)。C24H27N3OHCl的元素分析
计算值：C,66.65；H,7.11；N,9.72
实测值：C,66.91；H,6.89；N,9.52
                       实施例3d
[(反式)-4-(1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(2-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺
如顺式异构体(实施例3c)，同时分离反式化合物，得到收率为14％(0.12g)的产物。
在乙酸乙酯中制备盐酸盐：mp249℃(分解)。C24H27N3O.HCl的元素分析
计算值：C,68.80；H,6.98；N,10.03
实测值：C,68.74；H,6.88；N,10.03
                        实施例4a[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基)-乙基]-[(1,4-顺式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺
将溶于1,2-二氟乙烷(50ml)中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己酮(0.78g,3.4mmol)、[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基)]-乙基-胺(0.66g,3.4mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.08g,5mmol)和乙酸(0.3g,5.1mmol)的溶液，在室温下搅拌4小时。用1N氢氧化钠(20ml)猝灭该反应物，用二氟甲烷(3×100ml)萃取并用盐水(3×100ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(10％甲醇-乙酸乙酯加0.2％氢氧化铵)得到0.67g(48％)的产物，为澄清的油。
在乙醇中制备草酸盐：mp193-194℃。C24H27FN2O3.C2H2O4元素分析
计算值：C,62.35；H,5.84；N,5.59
实测值：C,62.09；H,5.86；N,5.41
                         实施例4b
[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺
如顺式异构体(实施例4a)，同时分离反式化合物，得到收率为12％(0.16g)澄清的油。
在乙醇中制备草酸盐：mp197.5-199.5℃。C24H27FN2O3.C2H2O4.0.5H2O的元素分析
计算值：C,61.29；H,5.94；N,5.50
实测值：C,61.47；H,5.87；N,5.22
                     实施例4c
[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基)-乙基]-[(1,4-顺式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺
将溶于1,2-二氯乙烷(30ml)中的4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己酮(0.71g,3.1mmol)、[2-(2,3)-二氢-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基)]-乙基-胺(0.6g,3.1mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.98g,4.6mmo1)和乙酸(0.37g,6.1mmol)的溶液，在室温下搅拌4小时。用1N氢氧化钠(20ml)猝灭该反应物，用二氯甲烷(3×100ml)萃取并用盐水(3×100ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(10％甲醇-乙酸乙酯加0.2％氢氧化铵)得到0.83g(58％)的产物，为澄清的油。
在乙醇中制备草酸盐：mp179-180℃。C24H27FN2O3.C2H2O4元素分析
计算值：C,62.35；H,5.84；N,5.59
实测值：C,62.22；H,5.89；N,5.46
                  实施例4d
[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(6-氟代-1 H-吲哚-3-基)-环己基]-胺
如顺式异构体(实施例4c)，同时分离反式化合物，得到收率为17％(0.24g)澄清的油。
在乙醇中制备草酸盐：mp180-181.5℃。C24H27FN2O3.C2H2O4.0.25H2O的元素分析
计算值：C,61.34；H,6.26；N,5.26
实测值：C,61.06；H,6.31；N,5.01
                      实施例5a
[2-(6-氟代-苯并二氢呋喃-8-基氧基)-乙基]-[(1,4-顺式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺
将溶于1,2-二氯乙烷(20ml)中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己酮(0.46g,2.4mmol)、2-(6-氟代苯并二氢呋喃-8-基氧基)-乙胺(0.5g,2.4mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.75g,3.6mmol)和乙酸(0.28g,4.7mmol)的溶液，在室温下搅拌16小时。用1N氢氧化钠(20ml)猝灭该反应物，用二氯甲烷(3×100ml)萃取并用盐水(3×100ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.65g(64％)的产物，为澄清的油。
在乙醇中制备盐酸盐：mp142-143℃。C23H26F2N2O2.HCl元素分析
计算值：C,64.86；H,6.31；N,6.05
实测值：C,65.32；H,6.30；N,6.06
                    实施例5b
[2-(6-氟代-苯并二氢呋喃-8-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺
如顺式异构体(实施例5a)，同时分离反式化合物，得到收率为19％(0.19g)澄清的油。
在乙醇中制备草酸盐：mp172-174℃。C25H28F2N2O2.C2H2O4.0.5H2O的元素分析
计算值：C,61.70；H,5.95；N,5.33
实测值：C,61.38；H,6.10；N,5.15
                     实施例5c
3-{(1,4-顺式)-4-[2-(6-氟代-苯并二氢呋喃-8-基氧基)-乙基氨基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
用以上实施例5a描述的方法，用4-(5-氰基-1-甲基-3-吲哚)-环己酮(0.6g,2.8mmol)取代4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己酮，制备该化合物，得到收率为38％(0.41g)澄清的油。
在乙醇中制备草酸盐：mp190-191℃。C27H30FN3O2.C2H2O4的元素分析
计算值：C,64.79；H,6.00；N,7.82
实测值：C,64.70；H,6.02；N,7.60
                   实施例5d
3-{(1,4-顺式)-4-[2-(6-氟代-苯并二氢呋喃-8-基氧基)-乙基氨基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
如顺式异构体(实施例5c)，同时分离反式化合物，得到收率为13％(0.14g)澄清的油。
在乙醇中制备草酸盐：mp199-213℃。C27H30FN3O2.C2H2O4.0.5H2O的元素分析
计算值：C,63.72；H,6.09；N,7.69
实测值：C,63.72；H,5.80；N,8.24
                  实施例5e
3-{(1,4-顺式)-4-[2-(6-氟代-苯并二氢呋喃-8-基氧基)-乙基氨基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
用以上实施例5a描述的方法，用4-(5-氰基-3-吲哚)-环己酮(0.32g,1.3mmol)取代4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己酮，制备该化合物，得到收率为44％(0.25g)的产物。
在乙醇中制备草酸盐：mp217-219℃。C26H28FN3O2.C2H2O4的元素分析
计算值：C,64.20；H,5.77；N,8.02
实测值：C,64.00；H,6.17；N,7.87
                   实施例5f
3-{(1,4-反式)-4-[2-(6-氟代-苯并二氢呋喃-8-基氧基)-乙基氨基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈
如顺式异构体(实施例5e)，同时分离反式化合物，得到收率为25％(0.14g)的白色固体：mp129-131℃。在乙醇中制备草酸盐：mp88-90℃。C26H28FN3O2.C2H2O4.0.25C2H6O.H2O的元素分析
计算值：C,61.89；H,6.16；N,7.60
实测值：C,62.17；H,6.19；N,7.31
                  实施例6a
3-{(1,4-顺式)-4-[2-(5-氟代-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基氧基)-乙基氨基]环己基]}-1H-吲哚-5-腈
将溶于1,2-二氯乙烷(20ml)中的4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-环己酮(0.6g,2.5mmol)、2-(5-氟代-2,3-二氢呋喃-7-基氧基)乙胺(0.5g,2.5mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.81g,3.8mmol)和乙酸(0.30g,5.1mmol)的溶液，在室温下搅拌16小时。用1N氢氧化钠(20ml)猝灭该反应物，用二氯甲烷(3×100ml)萃取并用盐水(3×100ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(10％甲醇-乙酸乙酯)得到0.6g(56％)的产物，为白色固体：mp152.5-154℃。
在乙醇中制备草酸盐：mp179-180.5℃。C25H26FN3O2.C2H2O4元素分析
计算值：C,63.61；H,5.54；N,8.24
实测值：C,63.38；H,5.50；N,8.26
                     实施例6b
3-{(1,4-反式)-4-[2-(5-氟代-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基氧基)乙基氨基]-环己基]}-1H-吲哚-5-腈
如顺式异构体(实施例6a)，同时分离反式化合物，得到收率为27％(0.29g)的白色固体：mp190-190.5℃。
在乙醇中制备草酸盐：mp172-174℃。C25H26FN3O2.C2H2O4.0.5H2O的元素分析
计算值：C,62.54；H,5.64；N,8.01
实测值：C,62.38；H,5.65；N,7.97
                   实施例7a
[2-(5-氟代-苯并呋喃-7-基氧基)-乙基]-[(1,4-顺式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺
将溶于1,2-二氯乙烷(20ml)中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己酮(0.72g,3.1mmol)、2-(5-氟代-苯并呋喃-7-基氧基)乙胺(0.55g,2.82mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.84g,3.94mmol)和乙酸(0.18g,2.82mmol)的溶液，在室温下搅拌16小时。用0.5N氢氧化钠(100ml)猝灭该反应物，用二氯甲烷(2×100ml)萃取并用盐水(2×100ml)洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层并过滤。真空下除去溶剂，1小时后出现结晶。用乙醚(80ml)研磨该产物得到0.27g产物。浓缩母液并用乙醚稀释，得到另外0.2g的产物。
在乙醇中制备草酸盐：mp173-174℃。C24H24F2N2O2.C2H2O4的元素分析
计算值：C,63.61；H,5.54；N,8.24
实测值：C,63.38；H,5.50；N,8.26
                    实施例7b
[2-(5-氟代-苯并呋喃-7-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺
通过从实施例7a中留下的残余物中层析(3∶5∶3丙酮-甲醇-己烷)分离反式化合物，得到0.17g的玻璃状产物。
在乙醇中制备草酸盐：mp221-223℃。C24H24F2N2O2.C2H2O4的元素分析
计算值：C,62.40；H,5.24；N,5.60
实测值：C,62.98；H,5.28；N,5.36
                    实施例8a
[2-(6-氯代-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺
将溶于甲酸(15ml)中的[2-(2,3-二氨基-5-氟代-苯氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺(0.25g)的溶液回流3小时。将该混合物倒入1N氢氧化钠中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取并用1N的氢氧化钠(3×100ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(10％甲醇-二氯甲烷加氢氧化铵)得到0.14g(39％)的产物，为澄清的油。
在异丙醇中制备草酸盐：mp162-165℃。C23H24ClFN4O.C2H2O4.0.25H2O的元素分析
计算值：C,53.03；H,4.70；N,9.16
实测值：C,52.87；H,4.58；N,9.54
                  实施例8b
[2-(6-氯代-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺
将溶于乙酸(15ml)中的[2-(2,3-二氨基-5-氟代-苯氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺(0.15g)的溶液回流18小时。将该混合物倒入饱和的碳酸氢钠中并用二氯甲烷(2×150ml)萃取。经无水硫酸镁干燥有机层并过滤。层析(7％甲醇-二氯甲烷加1％氢氧化铵)得到0.10g的产物，为黄色固体：mp185-187℃。
在乙醇中制备草酸盐：mp204-205.5℃。C24H26ClFN4O.2C2H2O4的元素分析
计算值：C,54.15；H,4.87；N,9.02
实测值：C,53.94；H,5.21；N,8.87
                  实施例9a
[(1,4-顺式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环已基]-[2-(4-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
将溶于1,2-二氯乙烷(10ml)中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己酮(0.41g,1.78mmol)、2-(4-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙胺(0.33g,1.78mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.56g,2.49mmol)和乙酸(0.1ml)的溶液，在室温下搅拌16小时。用0.5N氢氧化钠(100ml)猝灭该反应物，用二氯甲烷(2×100ml)萃取并用盐水(2×100ml)洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层并过滤。真空下除去溶剂。层析(2％甲醇-乙酸乙酯加0.2％氢氧化铵)得到0.4g(56％)的产物。为白色泡沫。
在乙酸乙酯中制备盐酸盐：mp150-l52℃。C23H26F2N2O2.HCl的元素分析
计算值：C,62.58；H,6.28；N,6.35
实测值：C,62.72；H,6.34；N,6.27
                    实施例9b
[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(4-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
如顺式异构体(实施例9a)，同时分离反式化合物，得到收率为15％(0.11g)的白色泡沫。
在乙酸乙酯中制备盐酸盐：mp188-190℃。C23H26F2N2O2.HCl的元素分析
计算值：C,62.58；H,6.28；N,6.35
实测值：C,62.83；H,6.18；N,6.22
                 实施例10a
[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基甲基]-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
将溶于1,2-二氯乙烷(5ml)中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己烷甲醛(0.25g,1.02mmol)、2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙胺(0.17g,1.02mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.32g,1.4mmol)和乙酸(0.06ml)的溶液，在室温下搅拌16小时。用0.5N氢氧化钠(100ml)猝灭该反应物，用二氯甲烷(2×100ml)萃取并用盐水(2×100ml)洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层并过滤。真空下除去溶剂。层析(2％甲醇-乙酸乙酯加0.2％氢氧化铵)得到0.1g(25％)的产物。
在乙酸乙酯中制备盐酸盐：mp157-159℃。C24H29FN2O2.HCl的元素分析
计算值：C,65.22；H,7.07；N,6.34
实测值：C,65.10；H,6.84；N,6.25
                   实施例10b
3-(4-{[2-(甲氧基-苯氧基)-乙基氨基]-甲基}-环己基)-1H-吲哚-5-腈
用4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)环己烷甲醛，以上述相似的方式制备化合物，得到收率为50％(0.08g)的产物。
在乙酸乙酯中制备盐酸盐：mp50℃(分解)。C25H29N3O2.HCl的元素分析
计算值：C,63.68；H,7.16；N,8.91
实测值：C,63.66；H,6.80；N,8.73
                    实施例11a
(1,4-顺式)-[2-(4,5-二氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-[4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺
将溶于1,2-二氯乙烷(10ml)中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己酮(0.41g,1.78mmol)、2-(2-甲氧基-4,5-二氟代-苯氧基)-乙胺(0.36g,1.78mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.56g,2.49mmol)和乙酸(0.1ml)的溶液，在室温下搅拌16小时。用0.5N氢氧化钠(100ml)猝灭该反应物，用二氯甲烷(2×100ml)萃取并用盐水(2×100ml)洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层并过滤。真空下除去溶剂。层析(2％甲醇-乙酸乙酯加0.2％氢氧化铵)得到0.38g(41％)的产物。
在乙酸乙酯中制备盐酸盐：mp98-100℃。C23H25F3N2O2.HCl的元素分析
计算值：C,58.97；H,5.92；N,5.98
实测值：C,58.76；H,5.84；N,5.79
                 实施例11b
(1,4-反式)-[2-(4,5-二氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-[4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺
如顺式异构体(实施例11a)，同时分离反式化合物，得到收率为16％(0.15g)的产物。
在乙酸乙酯中制备盐酸盐：mp225-227℃。C23H25F3N2O2.HCl的元素分析
计算值：C,57.32；H,6.07；N,5.81
实测值：C,57.91；H,55.94；N,5.72
                   实施例12
[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(5-氟代-4-甲磺酰基-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
将溶于无水二甲亚砜(10ml)中的1-氟代-2-甲磺酰基-4-甲氧基-5-(2-氯代-乙氧基)-苯(0.14g,0.5mmol)、(反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基-胺(0.11g,0.5mmol)和三乙胺(0.28ml)的溶液，在90℃下搅拌12小时。将该混合物倒入水(100ml)中并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。用水(3×100ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤，真空下除去溶剂。层析(7％甲醇-二氯甲烷)得到0.05g的油状产物。
在乙酸乙酯中制备盐酸盐：mp128-130℃。C24H28F2N2O4.HCl的元素分析
计算值：C,51.89；H,6.08；N,5.04
实测值：C,51.66；H,5.91；N,4.82
                  实施例13
(1,4)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-1-{[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基氨基]-甲基-}-环己醇
将溶于四氯呋喃(10ml)中的2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙胺(0.17g,1mmol)、5-氟代-3-(1-氧杂-螺[2,5]辛-6-基)-1H-吲哚(0.245g,1mmol)的溶液回流过夜，然后将溶于10ml甲醇中的10％对甲苯磺酸加入以上混合液中。回流该混合物24小时并冷至室温。真空下除去溶剂并用1N的氢氧化钠中和残余物(pH=9)。用亚甲基-异丙醇萃取该混合物。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。层析(乙醇-己烷-乙醇-氢氧化铵：7∶3∶0.1∶0.01)得到0.19g(44％)的产物，为白色固体。
在乙酸乙酯中制备盐酸盐：mp160℃(分解)。C25H28FN3O2.HCl的元素分析
计算值：C,60.23；H,6.77；N,8.43
实测值：C,60.11；H,6.38；N,8.17
本化合物的活性通过下列标准药理学试验方法证实。
来自人类基因库的人类5-HT1A受体亚型的PCR克隆此前已经由Chanda等，Mol.Pharmacol.,43:516(1993)描述。一种稳定的、表达人类5-HT1A受体亚型的中国仓鼠卵巢细胞系(5-HT1A.CHO细胞)用于该研究的整个过程中。将细胞保持在补充有10％的胎牛血清、非必需氨基酸和青霉素/链霉素的DMEM中。
在收获膜用于结合研究之前，使细胞作为单层生长至95-100％融合。将细胞从培养板中轻轻刮下，转移至离心试管中，通过在缓冲液(50mM Tris；pH7.5)中离心(2000rpm10分钟，4℃)洗涤两次。将所得到的沉淀分为等份，于-80℃下放置。在测定日，将细胞在冰上融化，重新悬浮在缓冲液中。用[3H]8-OH-DPAT作为放射配体进行研究。该结合测定在最后总体积为250μL缓冲液的96孔微量滴定板上进行。使用7个浓度的末作标记的药物和1.5nM终浓度的配体进行竞争实验。在10μM5HT存在下测定非特异性结合。通过使用[3H]8-OH-DPAT在0.3-30nM的浓度范围内进行饱和分析。在室温下孵育30分钟后，通过加入冰冻的缓冲液终止反应并使用M-96Brandel细胞收获器(Gaithersburg,MD)，通过在0.5％聚乙烯亚胺中预浸30分钟的GF/B滤膜快速过滤。
使用与Cheetham等，Neuropharmacol.32:737,(1993)类似的方案测定化合物对5-羟色胺转运蛋白的亲和力。简单地说，由雄性Sprague-Dawley大鼠制备的前皮层膜与3H-氟苯哌苯醚(0.1nM)在25℃孵育60分钟。所有试管也含有媒介物、试验化合物(1-8个浓度)或饱和浓度的氟苯氧丙胺(10μM)以便确定特异性结合。通过加入冰冷的Tris缓冲液来终止反应，随后用TomTech过滤装置快速过滤(以便使结合的3H氟苯哌苯醚与游离的3H氟苯哌苯醚分离)。用Wallac 1205 Beta Plate计数器定量结合的放射活性。使用非线性回归分析确定IC50值，用Cheng和Prusoff,Biochem.Pharmacol.,22:3099,(1973)所公开的方法将其转换成Ki值；Ki=IC50/((放射配体浓度)/(1+KD))。
[35S]-GTPγS结合测定与由Lazareno和Birdsall,Br.j.pharmacol.,109:1120,(1993)使用的测定类似。简单地说，将克隆受体膜片段的5-HT1A(用于5-HT1A受体结合测定)储存在-70℃下直至需要时。当需要时，将该膜迅速解冻，在40,000xg下离心10分钟并在4℃下重新悬浮在测试缓冲液(25mMHEPES、3mMMgCl2、100mMNaCl、1mM EDTA、10uM GDP、500 mM DTT,pH8.0)中10分钟。然后，将这些膜在媒介物、试验化合物(1-8个浓度)或过量的8-OH-DPAT存在下，与[35S]GTPgS(1nM)一起在30℃下孵育30分钟以便确定最大激动剂响应。通过加入冰冷的Tyis缓冲液终止所有反应，随后用TomTech过滤装置迅速过滤，以便将结合的[35S]GTPgS与游离的[35S]GTPgS分离。激动剂产生结合[35S]GTPgS量的增加，而拮抗剂不产生结合方面的增加。计数结合放射活性并如上分析。
通过将所述细胞与含有25mMHEPES、5mM茶碱和10μM的优降灵的DMEM一起在37℃孵育20分钟来进行下列测试。通过用毛喉素(1μM最终浓度)处理所述细胞，随后立即用试验化合物(6个浓度)在37℃再处理细胞10分钟来评估其功能活性。在分离实验中，在加入10nM8-OH-DPAT和毛喉素之前将6个浓度的拮抗剂预孵育20分钟。通过除去介质和加入0.5ml冰冷的测试缓冲液终止所述反应。在通过cAMP SPA测试(Amersham)以评估cAMP形成以前平板在-20℃下储存。
相应以上实施例1-13制备的化合物来检测所述化合物。所述方法的测试结果列在表1中。
                                 表1实施例    5-HT1A       ST             GTPγSED50   cAMPED50编号     (Ki,nM)       (Ki,mM,)       (EMax％)      (EMax)1a        306.9        6.76           --             --1b        22.4         6.48           43.0(80%)     9.8(92％)2a        996.2        1.19           --            --2b        47.8         0.42           (0％)         (0％)3a        146.8        26             --            --3b        1.08         2.50           60.5(62％)    5.2(90％)4a        484.4        18.0           --            --4b        18.9         1.12           --            (61%)4c        353.2        6.37           --            --4d        16.7         0.21           (74.8%)       --5a        49％于1000nM 13.0           --            --5b        19.4         1.52           137(22％)     0％5c        47％于1000nM 0.53           --            --5d        24.0         21.35          --            234(0％)5e        384.6        2.74           --             --5f        10.1         2.6            346.0(30％)   8.1(0％)6a        49％于1000nM 1.07           --            --6b        23.52        1.53           --            --7a        145.8        --             --            --7b        18.80        --             --            --8a        12.7         1.6           (0％)          --8b        18.9         0.52          --            (0％)9a        16％于10nM   1.76          (45％)         --9b        78.3         3.28         583(39.5％)     --10a       26.8         7.33         92.7(60％)      --10b       7％于10nM    1.53         --              --11a       0％于10nM    1.70         0               --11b       24.9         0.70         0               --12        0％于10nM    0.47         0               --13        257.3        21           31(85％)        --
通过以上给出的结果证实，本发明组合物对5HTIA受体具有活性并一般通过抑制5-HT转运而提高5-羟色胺的水平。因此，本发明化合物可用于与5-羟色胺浓度不足有关疾病的治疗。
本发明化合物可口服或胃肠外给药，可单独或与常规的药用载体混合给药。使用固体载体可包括一或多种物质，它们可以用作调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂(g1idants)、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包囊材料。对于散剂，载体是细碎的固体(与细碎的活性成分混合)。对于片剂，活性成份与具有必需的可压缩性的载体以适当的比例混合，并压制成所需的形状和大小。散剂和片剂最好含高至99％的活性成分。任何本领域技术人员所知的固体载体可用于本发明的化合物。特别合适的固体载体包括，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点的蜡和离子交换树脂。
制备本发明化合物的溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂中可以使用液体载体。本发明化合物可溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体例如水、有机溶剂、两者的混合体或药学上可接受的油或脂肪中。该液体载体可含有其它合适的药用添加剂例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和胃肠外给药的合适的液体载体的实例包括水(尤其含有如上所述的添加剂例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如甘油)和它们的衍生物和油(例如分级椰子油和花生油)。对于胃肠外给药，载体也可是油性酯例如油酸乙酯和十四酸异丙酯。无菌液体载体用于制备胃肠外给药的组合物。
为无菌溶液或悬浮液的液体药用组合物可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液也可以静脉内给药。用于口服给药的组合物可以是液体或固体组合物形式。
含有本发明化合物的药用组合物优选为单位剂量形式例如片剂或胶囊。在这些剂型中，该组合物可再分为含有适量的本发明化合物的单位剂量。该单位剂量形式是包装的组合物例如包装的散剂、管制瓶、安瓿、预先充满的注射器或含有液体的香囊。或者，所述单位剂量形式可以是例如单独的胶囊或片剂或者是合适数量的以包装形式的任何这类组合物。
给予本发明化合物的治疗有效量和剂量方案取决于多种因素，包括患者体重、年龄、性别和医疗状况、疾病的严重程度、给药的途径和次数以及使用的具体化合物等，从而变化很大。但是可以确信，所述药用组合物可以含有本发明化合物的范围在约0.1至约2000mg，优选在约0.5至约500mg，更优选在约1至约100mg。活性化合物的计划日剂量为约0.01至约100mg/kg体重。该日剂量可方便地每天分二至四次给药。
在不违背本发明和其相应的精神和基本特性的情况下，本发明可以其它特定的形式表现，表明的本发明范围应参照附带的权利要求书，而不是以上的说明书。

Claims (35)

1．下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9980689300021
其中：R1和R2各独立为氢、卤素、CF3、低级烷基、低级烷氧基、MeSO2或一起可形成5-7元的碳环或杂环；R3是烷氧基、卤素、氢或氨基甲酰基；R4是氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基；R5是氢、低级烷基或卤素；R6是氢、低级烷基或苯基；R7是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3或羟基；和X是(CH2)n，其中n是0-3。
2．权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1和R2各独立是低级烷基、低级烷氧基、卤素或一起可形成5-7元的碳环或杂环；R3是烷氧基、卤素、氢或氨基甲酰基；R4是氢或羟基；R5是氢；R6是氢或低级烷基；R7是卤素或CN；和X是(CH2)n，其中n是0-3。
3．权利要求1的化合物，为[(顺式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺。
4．权利要求1的化合物，为[(反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺。
5．权利要求1的化合物，为[(1,4-顺式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺。
6．权利要求1的化合物，为[(1,4-反式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(5-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺。
7．权利要求1的化合物，为[(顺式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基]-胺。
8．权利要求1的化合物，为[(反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基]-胺。
9．权利要求1的化合物，为[(顺式)-4-(1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基]-胺。
10．权利要求1的化合物，为[(反式)-4-(1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(2-(1H-吲哚-4-基氧基)乙基]-胺。
11．权利要求1的化合物，为[2-(2,3)-二氢-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基-乙基]-[(1,4-顺式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺。
12．权利要求1的化合物，为[2-(2,3)-二氢-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺。
13．权利要求1的化合物，为[2-(2,3)-二氢-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基-乙基]-[(1,4-顺式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺。
14．权利要求1的化合物，为[2-(2,3)-二氢-苯并[1,4]二氧芑-5-基氧基-乙基]-[(1,4-反式)-4-(6-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺。
15．权利要求1的化合物，为[2-(6-氟代苯并二氢吡喃-8-基氧基)-乙基]-[(1,4-顺式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺。
16．权利要求1的化合物，为[2-(6-氟代苯并二氢吡喃-8-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺。
17．权利要求1的化合物，为3-{(1,4-顺式)-4-[2-(6-氟代苯并二氢吡喃-8-基氧基)-乙氨基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈。
18．权利要求1的化合物，为3-{(1,4-顺式)-4-[2-(6-氟代苯并二氢吡喃-8-基氧基)-乙氨基]-环己基}-1-甲基-1H-吲哚-5-腈。
19．权利要求1的化合物，为3-{(1,4-反式)-4-[2-(6-氟代苯并二氢吡喃-8-基氧基)-乙氨基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈。
20．权利要求1的化合物，为3-{(1,4-顺式)-4-[2-(5-氟代-2,3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)-乙氨基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈。
21．权利要求1的化合物，为3-{(1,4-反式)-4-[2-(5-氟代-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基氧基)-乙氨基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈。
22．权利要求1的化合物，为[2-(5-氟代-苯并呋喃-7-基氧基)-乙基]-[(1,4顺式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺。
23．权利要求1的化合物，为[2-(5-氟代-苯并呋喃-7-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1 H-吲哚-3-基)-环己基]-胺。
24．权利要求1的化合物，为[2-(6-氯代-1H-苯并咪唑基-4-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺。
25．权利要求1的化合物，为[2-(6-氯代-2-甲基-1H-苯并咪唑基-4-基氧基)-乙基]-[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺。
26．权利要求1的化合物，为[(1,4-顺式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(4-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺。
27．权利要求1的化合物，为[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-[2-(4-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺。
28．权利要求1的化合物，为[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基甲]-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺。
29．权利要求1的化合物，为3-(4-{[2-甲氧基-苯氧基)-乙氨基]-甲基}-环己基)-1H-吲哚-5-腈。
30．权利要求1的化合物，为(1,4-顺式)-[2-(4,5-二-氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-[4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺。
31．权利要求1的化合物，为(1,4-反式)-[2-(4,5-二氟代-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-[1-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-环己基]-胺。
32．权利要求1的化合物，为[(1,4-反式)-4-(5-氟代-1H-引哚-3-基)-环己基]-[2-(5-氟代-4-甲磺酰基-2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺。
33．权利要求1的化合物，为(1,4)-4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)-1-{[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙氨基]-甲基}-环己醇。
34．含有下式化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物：其中：R1和R2各独立为氢、卤素、CF3、低级烷基、低级烷氧基、MeSO2或一起可形成5-7元的碳环或杂环；R3是烷氧基、卤素、氢或氨基甲酰基；R4是氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基；R5是氢、低级烷基或卤素；R6是氢、低级烷基或苯基；R7是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3或羟基；和X是(CH2)n，其中n是0-3。
35．缓解需要治疗的患者的抑郁症的方法，包括给予该患者抗抑郁有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9980689300052
其中：R1和R2各独立是氢、卤素、CF3、低级烷级、低级烷氧基、MeSO2或一起可形成5-7元的碳环或杂环；R3是烷氧基、卤素、氢或氨基甲酰基；R4是氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基；R5是氢、低级烷基或卤素；R6是氢、低级烷基或苯基；R7是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、CN、CF3或羟基；和X是(CH2)n，其中n是0-3。
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