CN1301729C - 一种治疗强直性脊柱炎的药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗原发性和继发性强直性脊柱炎的药物及其制备方法。它含有5-20份生杜仲、5-20份独活、5-15份制川乌和5-20份元胡、5-15份赤芍、5-15份葛根、3-10份生甘草。本发明还涉及含有所述的中药成分提取物的绿原酸、乌头碱、延胡索乙素、芍药苷、葛根素、甘草次酸等的一种或多种中药提取物用于制备治疗原发性和继发性强直性脊柱炎的药物中的用途。

Description

一种治疗强直性脊柱炎的药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis)的药物及其制备方法。
背景技术
强直性脊柱炎是我国常见的慢性关节病，估计约有400万患者，其病变主要侵犯骶髂关节，也可累及外周关节，且病情呈进展性，脊柱出现强直以后，病情不能逆转，主要见于脑体力状况最佳的18～22岁的青壮年，因此患病将给个人、家庭及社会都造成极大的损害。临床上强直性脊柱炎至今尚缺乏有效的根治方法，西医主要应用非甾体抗炎药、柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤治疗。部分患者对西药反应较好，但仍约有20％患者应用西药无效，还有20％患者因西药的副作用不能耐受而停药，10％患者因尚未生育而无法长期、大剂量服用免疫抑制剂。因此针对此类患者寻找一种有效的治疗方法尤为重要。中医中药以其独特的优势，越来越受到人们的重视。祖国医学中无强直性脊柱炎的病名，但就该病的临床表现而言，属中医文献记载的腰痛、肾痹、骨痹等范畴。中医多认为本病内因为肾督亏虚、肝肾不足，复感外邪，内外合邪，阳气不化，邪气内盛，影响筋骨的荣养淖泽而致脊柱伛偻。《灵枢·五癃津液别论》曰：“虚，故腰背痛而胫酸”。《素问·至真要大论》曰：“太阳在泉，寒复内余，则腰尻痛，屈伸不利，股胫足膝中痛”。肝肾虚所致营卫气血涩滞不行，则筋骨无以充养。至虚之处，即容邪之所，风寒湿邪乘虚而入。因此，从发病部位及主症辨证看，本病多以素体阳气虚、肝肾阴精不足为内因，风寒湿热之邪为外因。肝肾不足，邪恋经脉，痰瘀形成。经脉闭阻，气血不行，督脉虚弱，而致脊椎骨变松、变形，不能直立、弯腰、垂项、突背，身体羸瘦，而形成“尻以代踵，脊以代头”的残废状态。同时，肾主藏精，主骨生髓，为先天之本，与遗传因素亦有相通之处。从腰、脊、胯、尻有关经络看，肾脉、督脉密切相关，又与肝脉、任脉、冲脉相互联系，因此强直性脊柱炎主要是肾督正气不足，风寒湿(寒湿偏重)三邪深侵肾督，督脉受邪，则阳气不得开阖，失于布化，肾受邪，则骨失淖泽，并且不能养肝，肝失养则血海不足，冲任失调，筋骨失养，肾督两虚，脊背腰胯之阳失布化，阴失营荣，寒则凝涩而致腰胯疼痛，精血不荣，渐致筋脉僵急，督阳失布，气血不化而致脊柱僵曲。
中医治疗强直性脊柱炎，充分利用其特色及优势，以辨证论治为本，临床疗效较好。目前有一些中药组合物用于治疗风湿，如CN00121242公开了一种治疗风湿、类风湿病的药物，CN98108184.3公开了一种风湿骨痛膏药及其生产方法，这两个专利申请中的中药组合物中都含有独活和生杜仲，但同时存在一些问题，其一，二者均为治疗风湿的药物，但并无确切的质量标准验证和毒性成分检测，其二，其疗效仅仅采用了个别临床病例观察的方式，有一些尚无效果观察。随着风湿病发病机理的深入研究，在临床上评价强直性脊柱炎的疗效有了确切可信的观察指标。但如目前大量的治疗风湿的药物一样，临床报道多，但大宗病例的临床研究少；治疗方法设计不够规范，缺乏系统的疗效观察；临床用药多为汤剂，可重复性较差；用药过于复杂，难以体现中医辨证施治的原则；方剂中包含毒性较大的药物，难以长期应用；应用雷公藤为主方药物较多，雷公藤因抑制性腺可致不育；有些药物通过简单的煎煮提取并不能真正析出其有效成分等缺点。
因此，目前迫切存在发现一种能够符合药物质量标准，毒性小并且确认具有确切的治疗效果的中药，能单独或与已知的抗风湿的西药结合使用的中药组合物的需要。
发明内容
因此，为了解决上述问题，本发明人提供了一种治疗强直性脊柱炎的药物，其具有毒性小，符合药物质量标准，并具有非常明确的治疗强直性脊柱炎的效果。
本发明涉及一种治疗强直性脊柱炎的药物，其特征在于它含有5-20份生杜仲、5-20份独活、5-15份制川乌和5-20份元胡、5-15份赤芍、5-15份葛根、3-10份生甘草。
各原料药的优选用量为：生杜仲15份、独活15份、制川乌10份、元胡15份、赤芍10份、葛根10份和甘草6份。
本发明进一步涉及根据本发明的治疗强直性脊柱炎的药物的制备方法，包括下列步骤：
a)取各原料药生杜仲、独活、制川乌、元胡和甘草，备用；
b)所述的重量配比的葛根研磨成粉，备用；
c)将所述重量配比的杜仲、独活、制川乌和元胡以65％-85％的乙醇提取，回流提取1-3次，每次提取1-3小时，得浸膏；
d)将葛根以细粉加入，使浸膏成型，得终产品。
所述的乙醇的浓度优选为75％，优选回流提取2次，优选每次提取2小时。
所述的治疗强直性脊柱炎的药物，还含有以下原料药：红曲5-15份、威仙灵5-15份、鸡血藤5-15份；优选红曲10份、威灵仙10份、鸡血藤10份。
本发明还涉及所述的药物在用于制备治疗原发性和继发性强直性脊柱炎的药物中的用途。
本发明的药物的活性组分可以加入植被不同剂型时所需要的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂、赋形剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液等。
申请人在药物的选择上以中医辨证论治思想为指导，选取具有补益肝肾、祛风通络、活血止痛的药物共7味，药味精练。其中生杜仲、独活、元胡、赤芍、葛根均为较为安全药物，且生杜仲还具有保胎作用，方中选用制川乌，川乌经炮制后其中有毒成分乌头碱转化为乌头原碱，毒副作用明显下降，且方中生甘草有解毒作用，故此药便于长期应用。本药方中葛根粉性较强，故全部以细粉加入，其余六味药中，其有效成分多数为醇溶性，为使有效成分能够被充分提取，以增强药效，所以将它们用乙醇提取。并通过正交试验研制其制备工艺，应用高效液相对药物中绿原酸、芍药苷、总生物碱进行质量标准的考察。临床观察严格按照1984年纽约强直性脊柱炎的诊断标准选择病人，严格按照国际上通用的临床疗效判定方法判定其临床疗效，同时对其进行临床安全性的评价，证明本药对强直性脊柱炎患者临床症状与体征有较明显的缓解作用，同时可降低急性时相蛋白的水平，并且服药期间安全性指标未见异常，说明该药比较安全，未见毒副作用，同时申请人有充足的病源，并且有多年的研究强直性脊柱炎的经验，在强直性脊柱炎研究方面在国内处于领先地位等的优点。
本药是以中医基本理论为指导，根据长期临床经验积累的基础而研制的方药。主要针对肾虚寒湿证侯之强直性脊柱炎患者的治疗。方中生杜仲、独活补益肝肾，祛风除湿为方中主药，制川乌、元胡，祛寒除湿，活血止痛为方中使药，赤芍活血通络止痛，赤芍微寒，可防川乌过于燥热，葛根祛风解痉，与赤芍共为方中佐药，甘草具有调和诸药及解毒作用，为方中使药，全方共奏补益肝肾，祛风通络，活血止痛之功。同时根据中药的现代药理研究表明杜仲有抗炎镇痛及对非特异性免疫有促进作用与细胞免疫的双向调节作用；独活有较强的镇痛、抗炎及解痉作用；制川乌具有较强的抗炎镇痛作用；元胡有较强的镇痛作用；赤芍有抗炎和免疫抑制作用；葛根能抑制血小板凝集，并有解痉作用，甘草有抗炎、调节免疫及类固醇激素样作用。
本药对因西药治疗无效或因西药副作用而停药以及尚未生育的患者具有较好的临床疗效。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步阐明本发明药物的组成与含量以及制备方法，以及本发明药物的质量标准，并通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。
本药是以中医基本理论为指导，临床经验积累基础上研制出来的方药。其主要功效是补益肝肾、祛风通络、活血止痛。
[制备工艺]方中诸药，因葛根粉性较强，故全部以细粉加入，并可以使浸膏干燥成型速度加快，且干燥后不易吸潮，其余六味药中，其有效成分多数为醇溶性，为使有效成分能够被充分提取，以增强药效，所以将它们用乙醇提取。乙醇提取工艺，采用正交试验。根据经验和文献报道，我们对提取醇浓度(A)，溶媒量(B)以及提取时间(C)、提取次数(D)进行四因素三水平的试验，主要考察指标是总生物碱的回收率。
                  表1  乙醇提取因素水平表
  因素水平   A醇浓度   B溶媒量(倍)   C提取时间(小时)   D提取次数
  123   65％75％85％   468   123   123
2乙醇提取工艺正交试验，结果见表2、3。
                   表2  乙醇提取工艺正交设计表
  列号因素   1A醇浓度   2B溶媒量(倍)   3C提取时间(小时)   4D提取次数   总生物碱量(mg)
  123456789   111222333   123123123   123231312   123312231   12.2638.0625.8036.1216.7727.7422.5816.7718.70
  K1K2K3   76.1280.6358.05   70.9671.6072.24   56.7792.8865.15   47.7388.3878.69   G＝214.80
  K1K2K3   25.3726.8819.35   23.6523.8724.08   18.9230.9621.72   15.9129.4626.23
  R   7.53   0.43   12.04   13.55
                          表3  乙醇提取工艺的方差分析表
  方差来源   平方和   自由度   均方   F值   因素影响
  醇浓度(A)溶媒量(B)提取时间(C)提取次数(D)   95.190.27238.12300.54   2222   47.600.135119.06150.27   3528821113   高度显著高度显著高度显著
  总和   634.12   8
F0.01(2，2)＝99.0
从表中的结果可以看出：其中D的极差最大，是显著影响因素，D2＞D3＞D1；C为比较显著影响因素，且C2＞C3＞C1；A因素：较为显著因素，且A2＞A1＞A3；B因素：次要因素，三个水平相差不大，因而加醇量可以选择中间水平。所以乙醇提取工艺中以A2B2C2D2为最佳提取工艺。即加75％乙醇6倍量，回流提取二次，每次两小时。
实施例1
(此处请加入药物的具体制备方法，包括：原料药的组分、含量、提取条件(包括提取液的数量、提取的温度、提取的次数，等等)，组合物的收率等等。
[质量标准]
一.鉴别
1、取本品粉末5g，研细，加石油醚(60℃～90℃)30ml，超声提取30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取独活对照药材2g同法制备，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(《中华人民共和国药典》二○○○年版一部附录VI B)吸取上述两种溶液各5μl点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-醋酸乙酯(1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上显相同颜色荧光斑点。
2、取本品粉末10g，加浓氨试液5ml，氯仿30ml浸泡24小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取延胡索对照药材2g同法制备，作为对照药材溶液，延胡索乙素对照品用甲醇制成1mg/ml的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中华人民共和国药典》二○○○年版一部附录VI B)吸取上述三种溶液各10μl点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以正己烷-氯仿-甲醇-浓氨水(10∶6∶1∶0.05)为展开剂，展开，取出，晾干，以碘蒸气熏至斑点显色清晰，供试品色谱中在与对照药材和对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
3、取本品粉末5g，加甲醇30ml超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml，使溶解，用水饱和正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇提取液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取赤芍对照药材1g，同法制备，作为对照药材溶液。另取芍药苷对照品用甲醇制成1mg/ml的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中华人民共和国药典》二○○○年版一部附录VI B)吸取上述三种溶液各5μl点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-浓氨水(8∶1∶4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在105℃下加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应位置上，显相同颜色斑点。
4、取3项下供试品溶液，另取葛根对照药材1g同法制备，作为对照药材溶液，葛根素对照品用甲醇制成1mg/ml的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中华人民共和国药典》二○○○年版一部附录VI B)吸取上述三种溶液各10μl点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(7∶2.5∶0.25)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应位置上显相同颜色荧光斑点。
5、取本品粉末10g，加水50ml超声提取20分钟，离心，取上清液，加盐酸5ml，再加氯仿30ml，回流1小时，分取氯仿层，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取甘草对照药材2g，同法制备，作为对照药材溶液。另取甘草次酸对照品用甲醇制成1mg/ml的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中华人民共和国药典》二○○○年版一部附录VI B)吸取上述两种溶液各10μl点于同一用羧甲基纤维素钠为粘合剂制备的硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-苯-醋酸乙酯-冰醋酸(10∶20∶7∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇溶液，在105℃下加热至斑点显色清晰，供试品色谱中在与对照药材和对照品色谱相应位置上，显相同颜色斑点。
二.检查应符合《中华人民共和国药典》二○○○年版一部附录胶囊剂项下有关的各项规定。
乌头碱限量  取本品粉末20g，置250ml碘瓶中，加乙醚150ml，振摇10分钟，加氨试液10ml，振摇30分钟，放置1～2小时，分取醚液，蒸干，加无水乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取乌头碱对照品，加无水乙醇制成每1ml含2mg的溶液作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中华人民共和国药典》二○○○年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液6ul，对照品溶液5ul，分别点于同一碱性氧化铝薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯(1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，以碘蒸气熏至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上出现的斑点应小于对照品的斑点或不出现斑点。
三.含量测定
1.绿原酸照高效液相色谱法(《中华人民共和国药典》2000年版一部附录VI D)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.4％磷酸(12∶88)为流动相，检测波长为327nm，理论塔板数以绿原酸峰计应不低于1000。
对照品溶液的制备：取绿原酸对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加50％甲醇制成每1ml含绿原酸对照品60μg的溶液，即得(10℃以下保存)
供试品溶液的制备：取本品2g，置具塞锥形瓶中，精密加入50％甲醇50ml，称定重量，超声提取30分钟，放至室温，以50％甲醇补足重量，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
测定法：精密吸取供试品溶液10ul或对照品溶液5μl，分别注入液相色谱仪，依法检测。
本品含杜仲以绿原酸(C16H18O9)计，每粒应不低于0.2mg。
2.芍药苷照高效液相色谱法(《中华人民共和国药典》2000年版一部附录VI D)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水(17∶83)为流动相，检测波长230nm，理论塔板数以芍药苷峰计应不低于3000。
对照品溶液的制备：取芍药苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含芍药苷对照品0.28mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取本品粉末1.0g，精密称定，置具塞三角瓶中，精密加入甲醇25ml，称重，超声处理30分钟，放冷，加甲醇补至原重，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
测定法：精密吸取供试品溶液10ul和对照品溶液5μl，分别注入液相色谱仪，测定，即得。
本品含赤芍以芍药苷(C24H40O5)计，每粒应不低于1mg。
3.总生物碱取本品粉末5g精密称定，置具塞锥形瓶中，加入乙醚-氯仿(3∶1)混合液100ml，再加入浓氨水4ml，不时振摇30分钟，再加入水4ml，剧烈振摇1分钟，放置10分钟，滤过，将滤液低温挥干，残渣加入0.1M硫酸溶液20ml使溶解，离心，倾取上清液，以浓氨水调pH10再用乙醚-氯仿(3∶1)提取5次，每次30ml，合并提取液，低温挥干，残渣加乙醚-氯仿(3∶1)5ml使溶解，低温蒸干，残渣加无水乙醇5ml使溶解，精密加入硫酸滴定液(0.01mol/L)15ml，水15ml与甲基红指示液3滴，用氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)滴定至黄色。每1ml硫酸滴定液(0.01mol/L)相当于12.9mg的乌头碱(C34H47NO11)。
本品含生物碱以乌头碱(C34H47NO11)计，每粒应不低于2.2mg。
[临床疗效观察]
临床疗效观察强直性脊柱炎择病例30例，所有病例均符合1984年纽约强直性脊柱炎的诊断标准，其中男性29例，女性1例，患者年龄20～60岁，平均为(31±8.75)岁，病程(4±3.5)。30例患者均以脊柱受累为主，3例患者病初有虹膜炎病史，没有并发银屑病、克罗恩病以及溃疡性结肠炎。所有患者在过去曾经使用过非甾体抗炎药，所有受试患者在过去均使用过柳氮磺胺吡啶(26例)、甲氨蝶呤(4例)。
疗效评价：30例入选患者，在治疗第0和第6月进行临床评估。试验开始和治疗6月进行全面的临床体检，测量如下疗效指标：Bath强直性脊柱炎病情活动指数、Bath强直性脊柱炎功能指数、晨僵时间。同时还进行血清学和尿液分析检查和体格检查，主要包括有扩胸度、指地距、枕壁距，Schober试验、血沉、C-反应蛋白水平等。
              表4  药物对强直性脊柱炎患者治疗前后临床疗效的影响
  测量值   基线值   0-6个月
  平均值   差别百分数   P
  Bath强直性脊柱炎病情活动指数Bath强直性脊柱炎功能指数晨僵时间   26.2023.8050min   -6.75-5.28-20   25.7622.1840.00   ＜0.05＜0.05＜0.01
                   表5  药物对强直性脊柱炎患者体征的影响
  观察项目   指地距(cm)   枕壁试验(cm)   扩胸度(cm)   Schobe试验(cm)
  治疗前治疗后   7.53±2.675.25±1.13*   4.20±2.711.32±1.75*   2.15±1.822.25±1.20   2.43±1.624.54±2.13*
治疗前后各实验指标比较*P＜0.05
              表6  药物对强直性脊柱炎患者急性时相蛋白的影响
  测量值   基线值   0-6个月
  平均值   差别百分数   P
 血沉C反应蛋白   40.235.70   -5.49-2.54   13.6444.56   ＜0.05＜0.05
           表7  药物对强直性脊柱炎患者血液常规及生化指标的影响
观察项目   白细胞(×109/L)   红细胞(×1012/L)   血红蛋白(g/L)   血小板(×109/L) 丙氨酸氨基转移酶(IU/L)   门冬氨酸氨基转移酶(IU/L)   尿素氮(mol/L)   肌酐(umol/L)
  治疗前治疗后   5.5±1.24.9±1.1   3.5±0.83.8±0.6   110±15125±12   180±98167±112   21±1218±11   13±1115±12   5.6±2.16.2±1.3   79±2566±28
     表8  药物对强直性脊柱炎患者尿常规的影响
  观察项目   白细胞   红细胞   蛋白
  治疗前治疗后   ————   ————   ————
试验结果表明该药对强直性脊柱炎患者临床症状与体征有较明显的缓解作用，同时可降低急性时相蛋白的水平，治疗前后比较有显著性差异(P＜0.05)。并且服药期间安全性指标未见异常，说明该药比较安全，未见毒副作用，远期疗效与不良反应尚在观察中。
应该理解本发明的药物和制备方法可以在实现本发明目的的前提下，根据本领域公知常识，在很大范围内有变化和修改。因此要指出前述说明不是要限制本发明，而是起说明作用，限定本发明的是包括所有等效物的权利要求书的范围。
参考文献
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Claims (7)

1.一种治疗原发性和继发性强直性脊柱炎的药物，其特征在于它的原料药含有5-20份生杜仲、5-20份独活、5-15份制川乌和5-20份元胡、5-15份赤芍、5-15份葛根、3-10份生甘草。
2.根据权利要求1所述的治疗原发性和继发性强直性脊柱炎的药物，其中各原料药的用量为：生杜仲15份、独活15份、制川乌10份、元胡15份、赤芍10份、葛根10份和甘草6份。
3.根据权利要求2所述的治疗原发性和继发性强直性脊柱炎的药物，其中原料药还含有：红曲5-15份、威灵仙5-15份、鸡血藤5-15份。
4.根据权利要求1或2的药物的制备方法，它包括下列步骤：
a)称取各原料药生杜仲、独活、制川乌、元胡和甘草，备用；
b)将所述的重量配比的葛根研磨成粉，备用；
c)将所述重量配比的杜仲、独活、制川乌和元胡以65％-85％的乙醇提取，回流提取1-3次，每次提取1-3小时，得浸膏；
a)将葛根以细粉加入，使浸膏成型，得终产品。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述的乙醇的浓度为75％。
6、根据权利要求5所述的方法，其中所述回流提取2次，每次提取2小时。
7.根据权利要求1-3任一项所述的药物在用于制备治疗原发性和继发性强直性脊柱炎的药物中的用途。
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