CN1297548C - 环状半缩醛衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

提供由下式(I)表示的化合物，其中R1是低级烷基，R2是氢，卤素，氰基，低级烷基或低级烷氧基，并且n为0或1，其具有钙蛋白酶抑制活性。

Description

环状半缩醛衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及具有钙蛋白酶抑制活性的新的环状半缩醛衍生物。更具体地，本发明涉及含有新的环状半缩醛衍生物的药物。
背景技术
钙蛋白酶是一种细胞质中的蛋白水解酶，其广泛分布在活体中，并被钙离子激活。目前，已经阐明该该蛋白酶的异常激活涉及各种疾病，如中风，蛛网膜下出血，阿尔茨海默氏病，缺血性疾病，肌肉萎缩症，白内障，血小板凝集，关节炎等[Trends in Pharmacological Sciences，第15卷，第412页(1994)]。在另一方面，已经阐明钙蛋白酶抑制剂在实验性的白内障模型中通过晶状体培养有效用于保持晶状体的透明度[Curr.Eye Res.，第10卷，第657-666页(1991)]，并用作白内障(WO93/23032)等的治疗剂。关于此前报导的钙蛋白酶抑制剂，可以提及肽卤代甲烷衍生物(JP-B-6-29229)，肽重氮甲烷衍生物[Biochem.J.，第253卷，第751-758页(1988)，J.Med.Chem.，第35卷，第216-220页(1992)]，肽酰醛衍生物(EP771565，USP6057290等)等。然而，由于条件所限，这些抑制剂还未付诸实践。
发明内容
本发明旨在提供一种具有钙蛋白酶抑制活性的化合物。
本发明人已经进行深入研究以努力解决上述问题，获得具有强烈钙蛋白酶抑制活性的化合物，并进一步研究而完成本发明。
因此，本发明涉及
(1)由式(I)表示的化合物
Figure C0380611000041
其中R1是低级烷基，R2是氢，卤素，氰基，低级烷基或低级烷氧基，并且n为0或1，
(2)上述(1)的化合物，其中R1是含有3或4个碳原子的低级烷基，
(3)上述(1)或(2)的化合物，其中R1是选自异丙基，异丁基和仲丁基的基团，
(4)上述(1)的化合物，其中R1是异丁基并且R2是选自氢，卤素，氰基，低级烷基和低级烷氧基的基团，
(5)(2S)-4-甲基-2-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺，
(6)一种包含由式(I)表示的化合物的药物
Figure C0380611000051
其中R1是低级烷基，R2是氢，卤素，氰基，低级烷基或低级烷氧基，并且n为0或1，
(7)上述(6)的药物，其是钙蛋白酶抑制剂，
(8)上述(6)的药物，其是用于预防或治疗涉及钙蛋白酶的疾病的药剂，
(9)一种药物组合物，其包含由式(I)表示的化合物和药用载体，
Figure C0380611000052
其中R1是低级烷基，R2是氢，卤素，氰基，低级烷基或低级烷氧基，并且n为0或1，
(10)上述(9)的药物组合物，其是钙蛋白酶抑制剂，
(11)一种治疗涉及钙蛋白酶的疾病的方法，其包含向需要治疗的哺乳动物施用有效量的由式(I)表示的化合物，
Figure C0380611000061
其中R1是低级烷基，R2是氢，卤素，氰基，低级烷基或低级烷氧基，并且n为0或1，和
(12)由式(I)表示的化合物作为钙蛋白酶抑制剂的应用，
其中R1是低级烷基，R2是氢，卤素，氰基，低级烷基或低级烷氧基，并且n为0或1。
在上述式(I)中，由R1表示的低级烷基是直链或支链的含有1-4个碳原子的基团，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。优选含有3-4个碳原子的低级烷基，更优选异丙基，异丁基或仲丁基，特别优选异丁基。在上述(I)中，关于由R2表示的卤素，可以提及氟，氯，溴和碘，特别优选氟。在上述式(I)中，关于由R2表示的低级烷基，可以提及类似于上述由R1表示的低级烷基的那些，特别优选甲基。在上述式(I)中，由R2表示的低级烷氧基是含有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基等，特别优选甲氧基。
此外，本发明包含由式(I)表示的化合物(以下有时称为本发明的化合物)以及本发明化合物的各种溶剂化物，具有结晶多晶型的物质和前药。
本发明的化合物可以通过例如下列反应路线制备：
Figure C0380611000071
其中每个符号定义如上。由式(II)表示的化合物(以下有时称为化合物(II))是其中氨基被由R3表示的保护基保护的α-氨基酸。关于由R3表示的保护基，例如，可以提及通常用于肽合成领域的那些，如叔丁氧羰基(以下有时称为Boc基团)，苄氧羰基等。
通过将化合物(II)和N-羟基琥珀酰亚胺溶解在常规使用的有机溶剂中并在缩合剂的存在下搅拌获得的溶液，可以获得由式(III)表示的化合物(以下有时称为化合物(III))。作为常规使用的有机溶剂，例如，可以提及不有害地影响反应的常规溶剂，如四氢呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯等，及其混合溶剂，优选二氯甲烷。关于缩合剂，例如，优选使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，N，N-二环己基碳二亚胺等。反应温度是通常在冷却下，室温或在加热下，优选在冰冷却至室温的范围内。
通过将化合物(III)溶解在常规使用的有机溶剂中，向其中加入α-氨基-γ-丁内酯或其盐(盐酸盐或氢溴酸盐)并在碱存在或不存在下搅拌混合物，可以获得由式(IV)表示的化合物(以下有时称为化合物(IV))。关于通常使用的有机溶剂，可以提及不有害地影响反应的常规溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃，二氯甲烷，甲醇，乙醇，苯，甲苯，乙酸乙酯等，及其混合溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺。关于碱，可以提及例如，三甲胺，三乙胺，甲基吡啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯，1，4-二氮杂双环[2，2，2]壬-5-烯，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯等，优选三乙胺。尽管不具体限制反应温度，它通常在冷却下，室温或在加热下，优选冰冷却至室温。
通过适当地选择和应用用于R3的氨基保护基(化合物(IV)的保护基)的消除反应的常规方法，可以获得由(V)表示的化合物(以下有时称为化合物(V))。例如，当将叔丁氧羰基用作保护基时，将化合物(IV)溶解在常规使用的有机溶剂中并在酸的存在下搅拌得到的溶液以消除R3。作为通常使用的有机溶剂，可以提及例如不有害地影响反应的常规溶剂，如四氢呋喃，二氯甲烷，乙酸乙酯等，及其混合溶剂。关于酸，可以提及盐酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸等。还可以使用可商购的盐酸在乙酸乙酯或二噁烷等中的溶液用于消除。尽管不具体限制反应温度，它通常在冷却下，室温或在加热下，优选冰冷却至室温。当使用苄氧羰基时，在常规金属催化剂的存在下进行催化还原(例如披钯碳，阮内镍，氧化铂等)。氢气压通常约1atm-约50atm，优选约1atm-约5atm。关于溶剂，可以使用醇类(甲醇，乙醇等)，酯类(四氢呋喃等)，有机酸(乙酸等)，及其混合溶剂。不具体限制反应温度，只要不优选的副反应不发生，反应通常在冷却下，在室温下或在加热下进行。化合物(V)可以不分离或纯化用于下一个反应，只要下一个反应不受影响。
通过将各种异硫氰酸酯试剂加入化合物(V)并在通常使用的有机溶剂中在碱存在或不存在下搅拌混合物，可以获得由式(VI)表示的化合物(以下有时称为化合物(VI))。作为通常使用的有机溶剂，可以提及不有害地影响反应的常规溶剂，如四氢呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯等，及其混合溶剂，优选乙酸乙酯。关于碱，例如，可以提及三甲胺，三乙胺，甲基吡啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯，1，4-二氮杂双环[2，2，2]壬-5-烯，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯等，优选三乙胺。尽管不具体限制反应温度，它通常在冷却下，室温或在加热下，优选冰冷却下至室温的范围。
通过将化合物(VI)进行还原反应，可以获得由式(I)表示的化合物。该还原反应可以通过已知的方法自身(per se)进行，如用金属氢化物还原，用氢-金属络合化合物还原，用乙硼烷或取代的硼烷还原，催化氢化等。换句话说，该反应通过用还原剂处理化合物(VI)来进行。关于还原剂，可以提及氢-金属络合化合物如碱金属硼氢化物(例如硼氢化钠，硼氢化锂等)，氢化铝锂等，金属氢化物如氢化钠等，金属或金属盐如有机锡化合物(氢化三苯基锡等)，镍化合物，锌化合物等，使用过渡金属催化剂(例如钯，铂，铑等)催化还原剂和氢，和乙硼烷等。特别是，优选使用氢化二异丁基铝进行反应。该反应在不影响反应的有机溶剂中进行。例如，可以提及不有害地影响反应的常规溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃，二氯甲烷，甲醇，乙醇，苯，甲苯，乙酸乙酯等，及其混合溶剂，优选二氯甲烷。反应温度为约-100℃至约150℃，特别优选约-80℃至约-10℃，反应时间约1至约24小时。通过已知的分离和纯化方法，如浓缩，减压下浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱法等可以分离或纯化如此获得的环状半缩醛衍生物。
关于通过上述方法可以制备的式(I)表示的化合物，例如，可以提及(2S)-4-甲基-2-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺，(2S)-3-甲基-2-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺，(2S)-3-甲基-2-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)丁酰胺，(2S)-2-(((苄基氨基)硫代甲基)氨基)-4-甲基-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺，(2S)-2-((((4-氟苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-4-甲基-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺，(2S)-2-((((4-甲氧基苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-4-甲基-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺，(2S)-2-((((3-氰基苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-4-甲基-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺，(2S)-2-((((4-氰基苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-4-甲基-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺，(2S)-4-甲基-2-((((2-甲苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺，(2S)-4-甲基-2-((((3-甲苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺，(2S)-4-甲基-2-((((4-甲苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺等。
本发明的化合物是没有在任何参考文献中描述的新化合物，因为它具有优越的钙蛋白酶抑制活性，如以下实验实施例中所示，该化合物用作钙蛋白酶抑制剂的药物，其如果需要通过组合作为活性成分的该化合物和下述载体等获得。在下面所示实施例中公开的化合物的结构式在表1中显示。
             表1.实施例化合物的结构式
  化合物号   n   R1   R2
  1   0   异丁基   H
  2   0   仲丁基   H
  3   0   异丙基   H
  4   1   异丁基   H
  5   0   异丁基   4-氟
  6   0   异丁基   4-甲氧基
  7   0   异丁基   3-氰基
  8   0   异丁基   4-氰基
  9   0   异丁基   2-甲基
  10   0   异丁基   3-甲基
  11   0   异丁基   4-甲基
包含本发明化合物的药物用作预防或治疗缺血性疾病，免疫疾病，阿尔茨海默氏病，骨质疏松症，缺血性脑疾病，白内障，青光眼，视网膜(脉络膜)疾病，由光凝固法导致的眼后段并发症(例如斑点水肿，视网膜剥离，视神经炎，视野异常，光觉异常，色觉异常等)等的药物制剂，或用于预防或治疗哺乳动物(例如人，大鼠，小鼠，兔子，牛，猪，狗，猫等)中血管生成，视网膜剥离等的药物。另外，因为本发明的化合物在水溶性方面大多优于相同种类的常规化合物，这使得可以将本发明化合物用作通常难以提供的水成液。此外，本发明的化合物在对组织的渗透和吸收性方面优越，显示极低的毒性并在安全性方面优越。
可以系统或局部施用包含本发明化合物的药物。对于系统给药，通过口服施用或静脉内注射、皮下注射、肌内注射等肠胃外施用。典型地，经皮肤，肌肉，鼻内，眼内等施用。
关于包含本发明化合物的药物的剂型，可以提及固体药剂如散剂，颗粒剂，片剂，胶囊剂，栓剂等，液体如糖浆，注射剂，滴眼剂，滴鼻剂等，等等。关于颗粒剂或片剂的制备，例如，通过使用赋形剂(乳糖，蔗糖，葡萄糖，淀粉，结晶纤维素等)，润滑剂(硬脂酸镁，滑石，硬脂酸，硬脂酸钙等)，崩解剂(淀粉，羧甲基纤维素钠，碳酸钙等)，粘合剂(淀粉液体，羟丙基纤维素液体，羧甲基纤维素液体，阿拉伯胶液体，明胶液体，海藻酸钠液体等)等可以获得任何剂型。对于颗粒剂和片剂，可以用适当的包衣剂(明胶，蔗糖，阿拉伯胶，巴西棕榈蜡等)，肠包衣剂(例如醋酞纤维素，甲基丙烯酸共聚物，羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯，羧甲基乙基纤维素等)等形成包衣。
为了制备胶囊，将适当的赋形剂，如用于改善流动性和润滑性的硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、轻质无水硅酸等，用于压缩流动性的结晶纤维素、乳糖等，以及上述崩解剂等适当地加入并均匀混合或加工成颗粒剂或颗粒形式，用适当的包衣剂形成包衣，将得到的产品填充于胶囊，或者可以使用胶囊基质形成包囊，所述胶囊基质通过将甘油，山梨糖醇等加入适当的胶囊基质(明胶等)以提高可塑性获得。如果需要这些胶囊可以包含着色剂，防腐剂[二氧化硫，对羟基苯甲酸酯类(对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯)]等。胶囊还可以制备成常规胶囊，以及肠包衣胶囊，胃内抗性胶囊或缓释胶囊。当制备肠溶胶囊时，将已经用肠包衣剂包被的化合物或包含上述适当赋形剂的化合物填充到常规胶囊中，或者胶囊本身可以用肠包衣剂包被，或者肠溶性聚合物可以用作形成的基质。
当制备栓剂时，可以适当地选择和使用栓剂基质(例如可可脂，聚乙二醇等)。
当制备糖浆时，例如，可以适当选择和使用稳定剂(乙二胺四乙酸二钠等)，悬浮剂(阿拉伯胶，羧甲纤维素等)，矫味剂(单糖浆，葡萄糖等)，芳香剂等。
当制备注射剂，滴眼剂或滴鼻剂时，可以通过将化合物溶解或分散在溶液中制备，该溶液适当地含有药用添加剂，如等渗剂(氯化钠，氯化钾，甘油，甘露醇，山梨糖醇，硼酸，硼砂，葡萄糖，丙二醇等)，缓冲液(磷酸盐缓冲液，乙酸盐缓冲液，硼酸盐缓冲液，碳酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液，Tris缓冲液，谷氨酸，ε-氨基己酸等)，防腐剂(对-羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯甲醇，苯扎氯铵，脱水乙酸钠，乙二胺四乙酸二钠，硼酸，硼砂等)，增稠剂(羟基乙基纤维素，羟基丙基纤维素，聚乙烯醇，聚乙二醇等)，稳定剂(亚硫酸氢钠，硫代硫酸钠，乙二胺四乙酸二钠，柠檬酸钠，抗坏血酸，二丁基羟基甲苯等)，pH调节剂(盐酸，氢氧化钠，磷酸，乙酸等)等。
在本发明的化合物中，具有药品期望的适当水溶性的化合物可以有利地用作水溶性液体，特别用于上述药物制剂如糖浆，注射剂，滴眼剂，滴鼻液等。
尽管包含在上述糖浆，注射剂，滴眼剂或滴鼻剂中的添加剂的量根据所用添加剂的种类，应用等而变化，仅需要以能够实现添加剂目的的浓度加入，其中等渗剂通常以约0.5至约5.0w/v％加入以使渗透压为约229至约343mOsm。以约0.01至约2.0w/v％加入缓冲液；以约0.01至约1.0w/v％加入增稠剂；以约0.001至约1.0w/v％加入稳定剂。适当加入pH调节剂并通常调节至约pH3至约9，优选约4至约8。
尽管本发明的化合物的剂量根据目标疾病，症状，给药受试者，给药方法等而变化，例如，在内服的药物情形中，将约1至约100mg的单剂量1天数次施用于成人，在注射剂的情形中，将约0.1至约30mg一天一次施用于成人。对于眼的局部给药，优选将含有约0.001至约1.0w/v％，优选约0.01至约0.5w/v％的本发明化合物的滴眼剂滴注到眼中，1天数次，每次滴注约20至约50μL。
附图说明
图1是显示化合物1在大鼠晶状体培养物中晶状体混浊预防作用的图，其中每个值显示平均值±标准误差(n＝5)，*表示通过Student’s T检验(两侧)与对照组的显著差异p＜0.01。
图2是显示在向兔子眼内给药以后化合物1在眼房水中的浓度的图表，其中每个值显示平均值±标准误差(n＝4)。
图3是显示化合物在大鼠视网膜局部缺血模型中对神经节细胞损伤的抑制作用的图表，其中每个值显示平均值±标准误差(n＝6)，*表示通过Student’s T检验与对照组的显著差异p＜0.05。
具体实施方式
通过参照下列参考实施例，实施例，实验实施例和配制实施例更详细地解释本发明，其不应当被认为是限制性的。
在实施例中讨论的化合物的分析值中，使用由Yanaco LID有限公司制备的MP-500V(未校正)测量熔点。使用由Varian公司制备的Gemini2000测量核磁共振谱(NMR)。由于异头碳的存在，化合物1-11的NMR谱是复杂的，当相同质子的主峰和次峰(minor peak)可以区分时，分别描述它们。使用由PerSeptive Biosystems公司制备的Voyager DE PRO测量基质辅助激光解吸附离子化-飞行时间质谱仪(MALDI-TOF MS)。使用Horiba有限公司制备的SEPA-2000测量比旋光([α]D)。
参考实施例1  N-(叔丁氧基)羰基-L-亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(参考化合物1)
将叔丁氧羰基-L-亮氨酸(27g，110mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(16g，140mmol)溶解在四氢呋喃(180mL)中。在冰冷却下向其中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(27g，140mmol)在二氯甲烷(180mL)中的悬浮液。在室温下搅拌该反应混合物18小时，并在减压下浓缩。将残渣溶解在乙酸乙酯中，用1M盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将获得的固体从己烷中结晶以产生参考化合物(33g，93％)，其为无色结晶。mp 74.1-75.5℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.88(d，3H，J＝6.3Hz)，0.91(d，3H，J＝6.3Hz)，1.39(s，9H)，1.54-1.75(m，3H)，2.80(s，4H)，4.32(m，1H)，7.62(d，1H，J＝8.4Hz)。
参考实施例2  N-(叔丁氧基)羰基-L-异亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(参考化合物2)
以与参考实施例1相同的方式操作和使用叔丁氧基-L-异亮氨酸代替1的叔丁氧基-L-亮氨酸提供参考化合物2，其为白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.97(t，3H，J＝7.5Hz)，1.04(d，3H，J＝6.9Hz)，1.26(m，1H)，1.45(s，9H)，1.60(m，1H)，1.98(m，1H)，2.83(s，4H)，4.62(dd，1H，J＝8.7，5.1Hz)，5.01(d，1H，J＝8.7Hz)。
参考实施例3  N-(叔丁氧基)羰基-L-缬氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(参考化合物3)
以与参考实施例1相同的方式操作和使用叔丁氧基-L-缬氨酸代替1的叔丁氧基-L-亮氨酸提供参考化合物3，其为无色固体。mp 125.7-127.4℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.99(d，6H，J＝6.9Hz)，1.4(s，9H)，2.15(m，1H)，2.81(s，4H)，4.22(dd，1H，J＝8.1，6.6Hz)，7.58(d，1H，J＝8.4Hz)。
参考实施例4  (2S)-2-((叔丁氧基)羰基氨基)-4-甲基-N-((3S)-四氢-2-氧代-3-呋喃基)戊酰胺(参考化合物4)
将参考化合物1(20g，61mmol)溶解在N，N-二甲亚砜(120mL)中，在冰冷却下加入(S)-(-)-α-氨基丁内酯氢溴酸盐(17g，91mmol)和三乙胺(18g，180mmol)。在室温下搅拌该溶液18小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用1M盐水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤该溶液，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。从己烷中结晶残渣以产生参考化合物4(19g，99％)，其为无色结晶。mp 92.5-93.3℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.85(d，3H，J＝6.3Hz)，0.88(d，3H，J＝6.6Hz)，1.28-1.50(m，2H)，1.38(s，9H)，1.61(m，1H)，2.14(m，1H)，2.39(m，1H)，3.96(m，1H)，4.20(m，1H)，4.34(m，1H)，4.60(m，1H)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz)，8.30(d，1H，J＝8.4Hz)。
参考实施例5  (2S)-2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-甲基-N-((3S)-四氢-2-氧代-3-呋喃基)戊酰胺(参考化合物5)
以与参考实施例4相同的方式操作和使用参考化合物2代替参考化合物1提供参考化合物5，其为白色粉末。mp 156.4-159.2℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.90(t，3H，J＝7.5Hz)，0.95(d，3H，J＝6.6Hz)，1.15(m，1H)，1.43(S，9H)，1.50(m，1H)，1.88(m，1H)，2.21(m，1H)，2.73(m，1H)，4.01(m，1H)，4.26(m，1H)，4.46(td，1H，J＝9.0，1.2Hz)，4.54(m，1H)，5.11(d，1H，J＝8.7Hz)，6.87(m，1H)。
参考实施例6  (2S)-2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-甲基-N-((3S)-四氢-2-氧代-3-呋喃基)丁酰胺(参考化合物6)
以与参考实施例4相同的方式操作和使用参考化合物3代替参考化合物1提供参考化合物6，其为无色结晶。mp 113.9-114.9℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.84(d，3H，J＝6.9Hz)，0.87(d，3H，J＝6.9Hz)，1.38(s，9H)，1.93(m，1H)，2.17(m，1H)，2.39(m，1H)，3.78(dd，1H，J＝8.9，7.2Hz)，4.21(m，1H)，4.40(m，1H)，4.60(m，1H)，6.68(d，1H，J＝8.9Hz)，8.37(d，1H，J＝7.8Hz)。
参考实施例7  (2S)-4-甲基-2-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)-N-((3S)-四氢-2-氧代-3-呋喃基)戊酰胺(参考化合物7)
将参考化合物4(3.4g，11mmol)溶解在乙酸乙酯(100mL)中，在冰冷却下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(8.0mL)。在室温下搅拌该溶液18小时(证实油在下面(oil-down))，在减压下去除溶剂。向其中加入乙酸乙酯，再次在减压下去除溶剂(重复两次)。将残渣悬浮在乙酸乙酯中，向其中加入异硫氰酸苯酯(1.5g，11mmol)和三乙胺(3.3g，32mmol)。在室温下搅拌该溶液3小时。用1M盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤反应混合物，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。从己烷中结晶残渣，用己烷洗涤以产生参考化合物7(1.8g，48％)，其为无色结晶。mp 77.7-78.8℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.92(d，3H，J＝6.3Hz)，0.93(d，3H，J＝6.6Hz)，1.55-1.70(m，3H)，2.20(m，1H)，2.40(m，1H)，4.22(m，1H)，4.36(m，1H)，4.62(m，1H)，4.96(m，1H)，7.10(m，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.51-7.54(m，2H)，7.78(d，1H，J＝8.1Hz)，8.64(d，1H，J＝8.1Hz)，9.70(s，1H)。
参考实施例8
(2S)-3-甲基-2-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)-N-((3S)-四氢-2-氧代-3-呋喃基)戊酰胺(参考化合物8)
以与参考实施例7相同方式的操作和使用参考化合物5代替参考化合物4提供参考化合物8，其为白色固体。mp 71.9-72.7℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.91(t，3H，J＝7.4Hz)，0.96(d，3H，J＝6.7Hz)，1.10-1.22(m，1H)，1.48-1.59(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，2.18-2.33(m，1H)，2.63-2.76(m，1H)，4.20-4.29(m，1H)，4.44(t，1H，J＝9.0Hz)，4.59(ddd，1H，J＝7.2，8.9，11.3Hz)，4.92(t，1H，J＝7.5Hz)，6.77(brs，1H)，6.98(brs，1H)，7.26-7.44(m，5H)，8.17(brs，1H)。
参考实施例9  (2S)-3-甲基-2-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)-N-((3S)-四氢-2-氧代-3-呋喃基)丁酰胺(参考化合物9)
以与参考实施例7相同方式的操作和使用参考化合物6代替参考化合物4提供参考化合物9，其为无色结晶。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.97(d，3H，J＝6.9Hz)，1.00(d，3H，J＝6.9Hz)，1.75(brs，1H)，2.15-2.33(m，2H)，2.63-2.72(m，1H)，4.45(t，1H，J＝9.0Hz)，4.61(ddd，1H，J＝11.4，8.8，7.3Hz)，4.89(t，1H，J＝7.4Hz)，6.75(d，1H，J＝8.1Hz)，7.01(d，1H，J＝6.7Hz)，7.21-7.50(m，5H)，8.17(brs，1H)。
参考实施例10  (2S)-2-(((苄基氨基)硫代甲基)氨基)-4-甲基-N-((3S)-四氢-2-氧代-3-呋喃基)戊酰胺(参考化合物10)
以与参考实施例7相同方式的操作和使用异硫氰酸苄酯代替异硫氰酸苯酯提供参考化合物10，其为无色油。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.92(d，3H，J＝6.0Hz)，0.93(d，3H，J＝6.0Hz)，1.56-1.72(m，3H)，2.18(m，1H)，2.41(m，1H)，4.22(m，1H)，4.36(m，1H)，4.63(m，1H)，5.00(m，1H)，7.49-7.98(m，8H)，8.60(d，1H，J＝8.1Hz)，9.75(s，1H)。
参考实施例11  (2S)-2-((((4-氟苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-4-甲基-N-((3S)-四氢-2-氧代-3-呋喃基)戊酰胺(参考化合物11)
以与参考实施例7相同方式的操作和使用异硫氰酸4-氟苯酯代替异硫氰酸苯酯提供参考化合物11，其为淡黄色结晶。mp 47.5-48.4℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.92(d，3H，J＝6.3Hz)，0.93(d，3H，J＝6.3Hz)，1.55-1.72(m，3H)，2.18(m，1H)，2.39(m，1H)，4.21(m，1H)，4.35(m，1H)，4.60(m，1H)，4.95(m，1H)，7.12-7.18(m，2H)，7.49-7.55(m，2H)，7.78(d，1H，J＝7.8Hz)，8.62(d，1H，J＝7.8Hz)，9.65(s，1H)。
参考实施例12  (2S)-2-((((4-甲氧基苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-4-甲基-N-((3S)-四氢-2-氧代-3-呋喃基)戊酰胺(参考化合物12)
以与参考实施例7相同方式的操作和使用异硫氰酸4-甲氧基苯酯代替异硫氰酸苯酯提供参考化合物12，其为淡黄色结晶。mp 44.5-46.1℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.92(d，6H，J＝6.6Hz)，1.54-1.67(m，3H)，2.18(m，1H)，2.39(m，1H)，3.74(s，3H)，4.20(m，1H)，4.33(m，1H)，4.58(m，1H)，4.96(m，1H)，6.84-6.91(m，2H)，7.32-7.35(m，2H)，7.54(d，1H，J＝8.4Hz)，8.59(d，1H，J＝8.1Hz)，9.50(s，1H)。
参考实施例13  (2S)-2-((((3-氰基苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-4-甲基-N-((3S)-四氢-2-氧代-3-呋喃基)戊酰胺(参考化合物13)
以与参考实施例7相同方式的操作和使用异硫氰酸3-氰基苯酯代替异硫氰酸苯酯提供参考化合物13，其为白色固体。mp 72.0-73.2℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.92(d，3H，J＝6.1Hz)，0.92(d，3H，J＝6.1Hz)，1.56-1.72(m，3H)，2.11-2.25(m，1H)，2.36-2.44(m，1H)，4.17-4.26(m，1H)，4.35(dt，1H，J＝8.8，1.7Hz)，4.57-4.66(m，1H)，4.93(dd，1H，J＝14.2，7.2Hz)，7.49-7.53(m，2H)，7.71-7.77(m，1H)，8.10(d，1H，J＝8.1Hz)，8.17(brs，1H)，8.64(d，1H，J＝8.1Hz)，9.91(brs，1H)。
参考实施例14  (2S)-2-((((4-氰基苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-4-甲基-N-((3S)-四氢-2-氧代-3-呋喃基)戊酰胺(参考化合物14)
以与参考实施例7相同方式的操作和使用异硫氰酸4-氰基苯酯代替异硫氰酸苯酯提供参考化合物14，其为白色固体。mp 71.9-73.4℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.90(d，3H，J＝6.1Hz)，0.91(d，3H，J＝6.1Hz)，1.56-1.69(m，3H)，2.14-2.25(m，1H)，2.36-2.44(m，1H)，4.17-4.25(m，1H)，4.35(dt，1H，J＝8.0，1.7Hz)，4.56-4.65(m，1H)，4.92(dd，1H，J＝14.5，7.5Hz)，7.73(d，2H，J＝8.5Hz)，7.86(d，2H，J＝8.7Hz)，8.18(d，1H，J＝8.1Hz)，8.66(d，1H，J＝8.1Hz)，10.08(brs，1H)。
参考实施例15  (2S)-4-甲基-2-((((2-甲基苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-N-((3S)-四氢-2-氧代-3-呋喃基)戊酰胺(参考化合物15)
以与参考实施例7相同方式的操作和使用异硫氰酸2-甲基苯酯代替异硫氰酸苯酯提供参考化合物15，其为淡黄色结晶。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.92(d，6H，J＝6.3Hz)，1.54-1.71(m，3H)，2.18(s，3H)，2.20(m，1H)，2.42(m，1H)，4.22(m，2H)，4.36(m，2H)，7.14-7.40(m，4H)，7.55(d，1H，J＝8.1Hz)，8.58(d，1H，J＝8.1Hz)，9.21(s，1H)。
参考实施例16  (2S)-4-甲基-2-((((3-甲基苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-N-((3S)-四氢-2-氧代-3-呋喃基)戊酰胺(参考化合物16)
以与参考实施例7相同方式的操作和使用异硫氰酸3-甲基苯酯代替异硫氰酸苯酯提供参考化合物16，其为白色固体。mp 59.1-62.2℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.86(d，3H，J＝6.3Hz)，0.91(d，3H，J＝6.3Hz)，1.51-1.72(m，2H)，2.10-2.25(m，1H)，2.27(s，3H)，2.33-2.44(m，1H)，4.15-4.25(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)，4.54-4.65(m，2H)，4.92-4.99(m，1H)，6.91(d，1H，J＝7.3Hz)，7.18(t，1H，J＝7.8Hz)，7.30(d，1H，J＝9.2Hz)，7.31(s，1H)，7.72(d，1H，J＝8.2Hz)，8.61(d，1H，J＝8.2Hz)，9.62(s，1H)。
参考实施例17  (2S)-4-甲基-2-((((4-甲基苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-N-((3S)-四氢-2-氧代-3-呋喃基)戊酰胺(参考化合物17)
以与参考实施例7相同方式的操作和使用异硫氰酸4-甲基苯酯代替异硫氰酸苯酯提供参考化合物17，其为无色结晶。mp 107.9-111.2℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.89(d，3H，J＝6.5Hz)，0.90(d，3H，J＝6.5Hz)，1.40-1.51(m，2H)，1.52-1.70(m，1H)，2.09-2.27(m，1H)，2.20(s，3H)，2.32-2.43(m，1H)，4.16-4.29(m，2H)，4.34(dd，1H，J＝8.8，7.5Hz)，4.55-4.64(m，1H)，6.27(d，1H，J＝8.6Hz)，7.01(d，2H，J＝8.2Hz)，7.24(d，2H，J＝8.4Hz)，8.44(s，1H)，8.57(d，1H，J＝8.2Hz)。
实施例1  (2S)-4-甲基-2-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺(化合物1)
将参考化合物7(1.7g，4.9mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，在-78℃下加入1M氢化二异丁基铝/甲苯溶液(17mL，17mmol)。在-70℃或以下搅拌该溶液3小时，加入饱和氯化铵水溶液(4.0mL)并在室温下搅拌混合物30分钟。向其中加入无水硫酸镁和乙酸乙酯，通过硅藻土滤去无机物质。将该滤液在减压下浓缩并通过HPLC(柱；YMC-Pack ODS-A 250×20mm I.D.，洗脱液；乙腈/水/三氟乙酸＝30∶70∶0.1)纯化残渣。收集主要级分并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤该溶液，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。从己烷中结晶残渣以产生化合物1(0.46g，27％)，其为无色结晶。mp 62.0-63.8℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.91(d，6H，J＝6.0Hz)，1.49-1.91(m，4H)，2.14(m，1H)，3.64-4.00(m，3H)，4.91(m，1H)，5.00/5.11(d/t，1H，J＝4.5/4.7Hz)，6.16/6.34(d/d，1H，J＝4.8/4.8Hz)，7.10(m，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.49-7.53(m，2H)，7.72/7.78(d/d，1H，J＝8.4/8.7Hz)，8.26/7.87(d/d，1H，J＝6.3/7.5Hz)，9.69(s，1H)，主∶次＝1.0∶0.85。MALDI-TOF MS[M+Na]+理论值358.174，实验值358.169.[α]D 25+23.6°(c＝0.211)。
实施例2  (2S)-3-甲基-2-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺(化合物2)
以与实施例1相同方式的操作和使用参考化合物8代替参考化合物7提供化合物2，其为无色结晶。mp 51.3-52.9℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.81-0.87(m，6H)，1.03(m，1H)，1.48(m，1H)，1.68-1.86(m，2H)，2.11(m，1H)，3.48/3.86(m/m，1H)，3.91-3.96(m，2H)，4.88(m，1H)，4.99/5.10(d/t，1H，J＝4.5/4.5Hz)，6.13/6.27(d/d，1H，J＝4.5/4.2Hz)，7.07(m，1H)，7.27-7.32(m，2H)，7.49-7.52(m，2H)，7.70/7.71(d/d，1H，J＝8.4/8.1Hz)，7.85/8.21(d/d，1H，J＝7.8/6.6Hz)，9.76(s，1H)，主∶次＝1.0∶0.77。MALDI-TOF MS[M+Na]+理论值374.151，实验值374.185。[α]D 25+33.6°(c＝0.208)。
实施例3  (2S)-3-甲基-2-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)丁酰胺(化合物3)
以与实施例1相同方式的操作和使用参考化合物9代替参考化合物7提供化合物3，其为无色结晶。mp 50.9-51.9℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.86-0.92(m，6H)，1.80(m，1H)，2.03-2.26(m，2H)，3.69/3.89(m/m，1H)，3.93-3.97(m，2H)，4.92(m，1H)，5.02/5.13(d/t，1H，J＝4.5/4.7Hz)，6.16/6.31(d/d，1H，J＝4.5/4.8Hz)，7.10(m，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.52-7.55(m，2H)，7.71(m，1H)，8.24/7.92(d/d，1H，J＝6.6/7.5Hz)，9.82(s，1H)，主∶次＝1.0∶0.83。MALDI-TOF MS[M+Na]+理论值360.136，实验值360.137。[α]D 25+39.8°(c＝0.201)。
实施例4  (2S)-2-(((苄基氨基)硫代甲基)氨基)-4-甲基-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺(化合物4)
以与实施例1相同方式的操作和使用参考化合物10代替参考化合物7提供化合物4，其为无色结晶。mp 62.2-64.4℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.84-0.89(m，6H)，1.44-1.82(m，4H)，2.14(m，1H)，3.68/4.03(m/m，2H)，3.85-3.97(m，2H)，4.66(bs，1H)，4.85(m，1H)，4.99/5.11(d/t，1H，J＝4.5/4.4Hz)，6.12/6.34(d/bs，1H，J＝4.8Hz)，7.22-7.36(m，5H)，7.58(m，1H)，7.68/8.13(bs，1H)，7.96(bs，1H)，主∶次＝1.0∶0.80。MALDI-TOF MS[M+Na]+理论值388.167，实验值388.162。[α]D 25+18.9°(c＝0.211)。
 实施例5  (2S)-2-((((4-氟苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-4-甲基-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺(化合物5)
以与实施例1相同方式的操作和使用参考化合物11代替参考化合物7提供化合物5，其为无色结晶。mp 77.2-78.3℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.90(d，6H，J＝6.3Hz)，1.48-1.91(m，4H)，2.14(m，1H)，3.69/3.95(m/m，1H)，3.86-3.91(m，2H)，4.93(m，1H)，5.00/5.12(d/t，1H，J＝5.1/4.5Hz)，6.15/6.34(d/d，1H，J＝4.8/3.9Hz)，7.12-7.18(m，2H)，7.46-7.52(m，2H)，7.73/7.77(d/d，1H，J＝8.1/7.8Hz)，7.84/8.25(d/d，1H，J＝7.8/7.2Hz)，9.64(s，1H)，主∶次＝1.0∶0.85。MALDI-TOF MS[M+Na]+理论值392.142，实验值392.141。[α]D 25+20.1°(c＝0.199)。
实施例6  (2S)-2-((((4-甲氧基苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-4-甲基-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺(化合物6)
以与实施例1相同方式的操作和使用参考化合物12代替参考化合物7提供化合物6，其为无色结晶。mp 67.9-68.8℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.88-0.91(m，6H)，1.47-1.87(m，4H)，2.14(m，1H)，3.69/3.94(m/m，1H)，3.74(s，3H)，3.86-3.90(m，2H)，4.89(m，1H)，4.99/5.11(d/t，1H，J＝4.8/4.4Hz)，6.15/6.35(d/d，1H，J＝4.8/4.2Hz)，6.88-6.91(m，2H)，7.28-7.33(m，2H)，7.47/7.53(d/d，1H，J＝8.1/6.9Hz)，8.22/7.81(d/d，1H，J＝6.6/7.8Hz)，9.49(s，1H)，主∶次＝1.0∶0.78。MALDI-TOF MS[M+Na]+理论值404.162，实验值404.166。[α]D 25+19.9°(c＝0.200)。
实施例7  (2S)-2-((((3-氰基苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-4-甲基-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺(化合物7)
以与实施例1相同方式的操作和使用参考化合物13代替参考化合物7提供化合物7，其为无色结晶。mp 54.1-55.1℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.90-0.92(m，6H)，1.45-1.90(m，4H)，2.15(m，1H)，3.69/3.96(m/m，1H)，3.86-3.91(m，2H)，4.93(m，1H)，5.01/5.12(d/t，1H，J＝4.8/4.5Hz)，6.16/6.34(d/d，1H，J＝4.8/4.5Hz)，7.48-7.54(m，2H)，7.75(m，1H)，8.06-8.18(m，2H)，8.30/7.92(d/d，1H，J＝6.9/7.5Hz)，9.93(s，1H)，主∶次＝1.0∶0.75。MALDI-TOF MS[M+Na]+理论值399。147，实验值399.167。[α]D 25+23.8°(c＝0.210)。
实施例8  (2S)-2-((((4-氰基苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-4-甲基-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺(化合物8)
以与实施例1相同方式的操作和使用参考化合物14代替参考化合物7提供化合物8，其为无色结晶。mp 80.0-82.9℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.89-0.92(m，6H)，1.50-1.90(m，4H)，2.14(m，1H)，3.69/3.96(m/m，1H)，3.86-3.91(m，2H)，4.93(m，1H)，5.01/5.12(d/t，1H，J＝5.1/4.5Hz)，6.16/6.33(d/d，1H，J＝4.5/4.2Hz)，7.73-7.76(m，2H)，7.84-7.88(m，2H)，8.18(m，1H)，8.31/7.95(d/d，1H，J＝6.6/7.8Hz)，10.10(s，1H)，主∶次＝1.0∶0.75。MALDI-TOF MS[M+Na]+理论值399.147，实验值399.150。[α]D 25+51.2°(c＝0.195)。
实施例9  (2S)-4-甲基-2-((((2-甲基苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺(化合物9)
以与实施例1相同方式的操作和使用参考化合物15代替参考化合物7提供化合物9，其为无色结晶。mp 57.9-58.9℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.88-0.91(m，6H)，1.48-1.86(m，4H)，2.16(m，1H)，2.17(s，3H)，3.69/3.94(m/m，1H)，3.86-3.90(m，2H)，4.91(m，1H)，4.98/5.11(d/t，1H，J＝4.5/4.5Hz)，6.15/6.36(d/d，1H，J＝4.8/3.9Hz)，7.12-7.31(m，4H)，7.46/7.52(d/d，1H，J＝8.4/9.9Hz)，7.78/8.19(d/d，1H，J＝7.2/6.6Hz)，9.20(s，1H)，主∶次＝1.0∶0.89。MALDI-TOF MS[M+Na]+理论值388.167，实验值388.176。[αα]D 25+9.8°(c＝0.203)。
实施例10  (2S)-4-甲基-2-((((3-甲基苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺(化合物10)
以与实施例1相同方式的操作和使用参考化合物16代替参考化合物7提供化合物10，其为无色结晶。mp 61.4-61.9℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.91(d，6H，J＝6.3Hz)，1.47-1.88(m，4H)，2.12(m，1H)，2.28(s，3H)，3.69/3.95(m/m，1H)，3.86-3.91(m，2H)，4.92(m，1H)，5.00/5.11(d/t，1H，J＝4.8/4.5Hz)，6.15/6.34(d/d，1H，J＝4.8/4.5Hz)，6.92(m，1H)，7.17-7.30(m，3H)，7.68/7.74(d/d，1H，J＝8.4/7.8Hz)，8.24/7.84(d/d，1H，J＝6.6/7.5Hz)，9.63(s，1H)，主∶次＝1.0∶0.87。MALDI-TOF MS[M+Na]+理论值388.167，
实验值388.175。[α]D 25+4.8°(c＝0.208)。
实施例11  (2S)-4-甲基-2-((((4-甲基苯基)氨基)硫代甲基)氨基)-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺(化合物11)
以与实施例1相同方式的操作和使用参考化合物17代替参考化合物7提供化合物11，其为无色结晶。mp 87.3-88.7℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.89(d，6H，J＝6.6Hz)，1.36-1.85(m，4H)，2.14(m，1H)，2.21(s，3H)，3.68/3.94(m/m，1H)，3.85-3.90(m，2H)，4.28(m，1H)，4.98/5.10(d/t，1H，J＝4.8/4.7Hz)，6.14/6.33(d/d，1H，J＝4.5/3.6Hz)，6.24(m，1H)，7.01-7.03(m，2H)，7.23-7.26(m，2H)，8.19/7.84(d/d，1H，J＝7.2/7.8Hz)，8.46(s，1H)，主∶次＝1.0∶0.46。MALDI-TOF MS[M+Na]+理论值388.167，实验值388.165。[α]D 25+23.9°(c＝0.209)。
实验实施例1  μ-钙蛋白酶和m-钙蛋白酶抑制活性的测定
按照参考文献[Anal.Biochem.208卷，387-392(1993)]所述方法测定μ-钙蛋白酶和m-钙蛋白酶抑制活性。更具体地，将包含0.5mg/mL酪蛋白，50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)，20mM二硫苏糖醇和0.03酶单位的μ-钙蛋白酶(来源于人红细胞，由Cosmo Bio Co.，Ltd.制备)或m-钙蛋白酶(来源于猪肾，由Cosmo Bio Co.，Ltd.制备)反应混合物(200μL)，包含各种浓度的试验药物的二甲亚砜溶液(2.5μL)和20mM氯化钙水溶液(50μL)加入96孔平板。在30℃下反应60分钟后，将反应混合物(100μL)转移至不同的96孔平板，加入净化水(50μL)和50％考马斯亮蓝溶液(100μL)。将平板放在室温下15分钟，测量在595nm下的吸光度。使用不用试验药物以相同方式处理以后的值作为对照，和通过加入1mM EDTA代替20mM氯化钙水溶液获得的值作为空白值，从下列公式计算抑制率，测定50％抑制所需的量(IC50)。
抑制率(％)＝{1-(测量值-空白值)/(对照值-空白值)}×100
试验结果1
其结果在表2中显示。
表2.本发明化合物的μ-钙蛋白酶和m-钙蛋白酶抑制活性
  试验药物(化合物号)   50％酶抑制浓度[IC50(μM)]]
  μ-钙蛋白酶   m-钙蛋白酶
  1   0.086   0.19
  2   0.60   1.7
  3   0.63   1.9
  4   0.15   0.24
  5   0.15   0.20
  6   0.22   0.17
  7   0.26   0.12
  8   0.14   0.25
  9   0.24   0.34
  10   0.18   0.17
  11   0.91   1.2
结果，本发明的化合物显示优越的钙蛋白酶抑制活性。
实验实施例2  在大鼠晶状体培养物中晶状体混浊预防作用
将获自SD大鼠(5周龄)的晶状体分成3组，如下培养。
(1)对于正常组，在整个实验期间将晶状体培养在基本培养液[Eagle’s无血清极限基本培养基(MEM，GIBCO)，含有10％胎牛血清(FBS，GIBCO)]中。
(2)对于对照组，将晶状体培养在基本培养液中。
(3)对于药物组，将晶状体培养在培养液中，其中已经将溶解在乙醇中的化合物1加入基本培养液(加药培养液；在培养液中化合物1的浓度：100μM，乙醇浓度：0.5％)。
对于对照组和药物组，在培养后2小时的培养液加入钙离子载体(A23187，由Calbiochem-Novabiochem制备)的乙醇溶液(将A23187(1mg)溶解在乙醇(955μL)中)，使A23187浓度为10μM。在24小时后，对于药物组将培养基换成加药培养液，对于对照组，换成基本培养液。在培养4天后，在立体显微镜下进行观察，使用计算机使用图像分析仪(NIH图像1.62)测量晶状体的混浊度(象素)。
试验结果2
结果在图1中表示。正常组的晶状体是透明的。对照组的晶状体在中央是不透明的白色。在加化合物1的组(药物组)中，混浊度被显著抑制。
上述结果提示本发明的化合物1有效用于预防晶状体混浊。
实验实施例3  眼房水渗透试验
将50μL后述配制实施例4的悬浮液滴注到日本白兔(体重约2kg，购自Fukusaki Rabbit Union)的两只眼睛中。在滴注0.25，0.5，1和3小时后，用戊巴比妥杀死兔子，回收眼房水。使用柱转换系统HPLC，测量在眼房水中化合物1的浓度。
试验结果3
其结果在图2中表示。眼房水中化合物1的浓度在滴注后0.5小时达到最大值(Cmax)，其浓度为2903.6nM。在滴注后0-3小时内渗透至水状体的化合物1的量的药物浓度-时间曲线下面积(AUC)为4786.2nM·h。
实验实施例4  对大鼠视网膜缺血性疾病的作用
使用雄性SD大鼠(体重：150-200g，购自Charles River Japan，Inc.)。关于麻醉，在局部缺血前，将等量50mg/mL氯胺酮注射剂和20mg/mL赛拉嗪注射剂以1.0mL/kg体重肌内施用于大鼠腿节中。为了完成局部缺血，使用Sugita微型夹(No.98)绑扎包括视网膜中央动脉的视神经，阻断血流55分钟。对于正常组，仅暴露视网膜中央动脉，不设置局部缺血。在局部缺血再灌注7天后，制备组织样本。为了制备组织样本，腹膜内施用过量的戊巴比妥溶液以杀死动物，摘除左眼球。在2％多聚甲醛和2.5％戊二醛的固定液(0.1M磷酸盐缓冲液，pH 7.4)中固定摘除的眼球24小时。在固定后，制备石蜡包埋块，在通过视神经盘中央的部分以3μm的厚度切片，并用苏木精和曙红(HE)染色。在光学显微镜下对离视神经盘中央1-2mm的视网膜部分每0.25mm宽度的神经节细胞计数。
在局部缺血开始之前15分钟和在局部缺血释放之后即刻，将通过将羧基纤维素钠溶解在蒸馏水中至0.5％的浓度获得的溶液(CMC溶液)口服施用于对照组，将通过将化合物1以1.0％悬浮在CMC溶液中获得的溶液口服施用于药物组，结果化合物1以100mg/kg体重施用。
试验结果4
其结果在图3中显示。由于局部缺血，神经节细胞数降低至约正常组(对照组)的1/4。与此对比，化合物1给药(药物组)显著抑制由于局部缺血导致的神经节细胞数的降低。
上述结果提示本发明的化合物1具有改善视网膜缺血性疾病的作用。
实验实施例5  细胞毒性试验
将小鼠成神经细胞瘤来源的细胞系(N1E-115细胞)以104/孔接种在96孔微型板中，并在含有10％FBS的Dulbecco’s改进的Eagle’s极限基本培养基(100μL，DMEM，GIBCO)中在37℃下在5％CO2下培养过夜。去除全部量的培养液，将培养基换成各种浓度的试验药物溶液(100μL，通过将化合物1溶解在99.5％乙醇和用DMEM将乙醇终浓度调整至1％制备)，培养细胞24小时。分别回收培养物上清液和细胞。将细胞超声处理以产生可溶性级分，用LDH细胞毒性检测试剂盒(MK401，由Takara Bio Inc.制备)测定它们中每个的乳酸脱氢酶(LDH)活性。通过下列公式确定LDH释放率，并当作遭受细胞毒性的细胞比例。
LDH释放率(％)＝{培养物上清液的LDH活性/(培养物上清液的LDH活性+胞内LDH活性)}×100
通过SAS临床前程序包(6.12版)的LD50/ED50概率单位法，从每个试验药物浓度下的LDH释放率确定LD50。
试验结果5
其结果在表3中显示。
            表3.N1E-115胞外释放LDH
  试验药物浓度(化合物1)   LDH释放率(％)
  0.1mM   9.32±0.07
  0.5mM   11.05±0.72
  1mM   14.22±1.14
  2mM   47.73±1.66
从表3中LDH释放率测定的化合物1的LD50为2.191±0.079mM。
制剂实施例1片剂
化合物10                           5g
淀粉                               12g
乳糖                               27.2g
硬脂酸镁                           0.4g
将化合物10，乳糖和淀粉充分混合以产生颗粒，其按照湿式片剂制备方法用于压片。加入硬脂酸镁并将混合物压片以产生400片。如果需要用肠包衣剂包被片剂(甲基丙烯酸共聚物)。
制剂实施例2注射剂
化合物5                            100mg
氯化钠                             900mg
1N氢氧化钠                         适量
注射用蒸馏水                       总量100mL
将上述成分通过常规方法无菌混合以提供注射剂。
制剂实施例3  滴眼剂
化合物1                            100mg
硼酸                               700mg
硼砂                               适量
氯化钠                             500mg
乙二酸四乙胺二钠                   0.05mg
苯扎氯铵                           0.0005mg
无菌净化水                         总量100mL
将上述成分通过常规方法无菌混合以提供滴眼剂。
制剂实施例4滴眼剂
化合物                             1500mg
聚山梨酯80                         100mg
磷酸二氢钠二水合物                 100mg
苯扎氯铵                           5mg
氯化钠                             900mg
氢氧化钠                           适量
PH                                 7.0
无菌净化水                         总量100mL
将上述成分通过常规方法无菌混合以提供滴眼混悬剂。
工业适用性
因为本发明的式(I)表示的化合物具有优越的钙蛋白酶抑制活性，它用作预防或治疗各种涉及钙蛋白酶的疾病的药物，所述疾病如缺血性疾病，免疫疾病，阿尔茨海默氏病，骨质疏松症，脑组织疾病导致的疾病，白内障，青光眼，视网膜疾病，由光凝固法导致的眼后段并发症，与血管生成有关的疾病等。
尽管在前面已经详细描述本发明的一些具体实施方案，本领域普通技术人员可以在基本上不偏离本发明新教导和利益的范围内不同地修改和改变本文所示的具体实施方案。因此，在后附权利要求所限定的本发明的精神和范围内，本发明包括所有这些修改和改变。
本申请是基于在日本提出的专利申请2002-072762，其内容由此通过参考结合于此。

Claims (8)

1.由式(I)表示的化合物
Figure C038061100002C1
其中R1是含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，R2是氢，卤素，氰基，含有1-4个碳原子的直链或支链烷基或含有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，并且n为0或1。
2.权利要求1的化合物，其中R1是含有3或4个碳原子的直链或支链烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1是选自异丙基，异丁基和仲丁基的基团。
4.权利要求1的化合物，其中R1是异丁基并且R2是选自氢，卤素，氰基，含有1-4个碳原子的直链或支链烷基和含有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基的基团。
5.(2S)-4-甲基-2-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)-N-((3S)-四氢-2-羟基-3-呋喃基)戊酰胺。
6.一种药物组合物，其包含由式(I)表示的化合物和药用载体，
其中R1是含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，R2是氢，卤素，氰基，含有1-4个碳原子的直链或支链烷基或含有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，并且n为0或1。
7.权利要求6的药物组合物，其是钙蛋白酶抑制剂。
8.由式(I)表示的化合物在制备作为钙蛋白酶抑制剂的药物中的应用，
其中R1是含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，R2是氢，卤素，氰基，含有1-4个碳原子的直链或支链烷基或含有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，并且n为0或1。
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