CN1295574A - 新颖的卟啉及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式的新颖化合物,其中:R1是C1－C6的烷基或芳基,R2到R5各自独立地为H、OH、C1－C6的烷基、C1－C6的亚烷基或OR6,R6代表C1－C6的烷基或芳基,An-是阴离子且n为1或2,化合物可用做例如医学、农业和工业中的光敏剂。

Description

新颖的卟啉及其用途
光敏剂是在吸收光量子后进行光化学反应的光化学敏感的化合物。在生物环境里，做为代谢过程的结果，它们经恶性的或恶变前的细胞聚集，其浓度和持续时间高于健康细胞。光敏剂可被具有适当波长和足够强度的单色激光激活。光敏剂首先通过光吸收激发成相对短寿命的单重态，随后转变成更稳定的三重态。这种激发状态历经两个不同的反应。
它可直接与底物反应，生成能够在与氧反应后形成过氧化物、羟基、超氧化物阴离子及其它产物的基团(Ⅰ型反应)，或在基态将能量转移至氧，而导致单态(singlet)氧1O2的形成(Ⅱ型反应)。对大多数光敏剂而言，描述的都是Ⅱ型反应的效果。单态氧具有高反应性，并可通过提高自旋解禁与生物分子快速发生氧化反应。(Henderson,B.W.and Dougherty,T.J.,How does photodynamictherapy work？,Photochem.Photobiol.,1992,55,145-157)
通过PDT产生的细胞破坏的具体位置或类型尚不很清楚。上述光敏剂根据其类型和作用特别集中在细胞膜上，以及线粒体或溶酶体中。不饱和脂肪酸的光氧化作用、脂类的过氧化作用和蛋白交联都会对膜产生损害(Gomer C.J.,Rucker N.,Ferrario A.,Wong s.,光动力治疗的性质和应用，幅射研究(Properties and application ofphotodynamic therapy,Radiat.Res.),1989,120,1-18)。
同时也讨论了特定的膜定位酶(Modica-Napoloitano J.S.,JoxalJ.L.,Ara G.,Oseroff A.R.,Aprille J.R.用于光治疗的阳离子光敏剂的Mitochrondial毒性。癌症研究，1990,50,7876-7881)的抑制，细胞内Ca2+离子浓度(Hubmer A.,Hermann A.,beriegler K.,Krammer B.，钙在光动力诱导的、人类成纤维细胞的细胞损坏中的作用，光化学、光生物学，1996,64,211-215)的变化和apoptosis的诱导(Luo Y.,Chang C.K.,Kessel D.，通过光动力治疗对apoptosis的快速引发。光化学，光生物学，1996,63,528-534)。
在医学上，这个过程称为光动力疗法(PDT)，而且是肿瘤学中最具前景的治疗方法中的一种。PDT是当病人太老或太虚弱而不能采用化学疗法、外科手术或放射性治疗时，或者当这些方法都失败时可选择使用的一种方法。PDT也可以和其它的肿瘤疗法共同并重复在病人身上使用，疗效因为协同作用而增加。辐射时间只有几分钟，所以光的传送需要使用连续激光器和波导管。
虽然Raab(Raab O.，荧光物质对纤毛虫的效果，生物学杂志，1900,39,524-526)于1990年建议PDT可做为一种治疗的方法，但直至60年代，当显示血卟啉衍生物(HPD)可以选择性地聚集在肿瘤细胞中(Lipson R.,Baldes E.,Olson A.，在癌症检测中hematoporPhyrin的衍生物的用途，自然杂志，癌症研究，1961,267,1-8)，才第一次达到显著进步。由此用HPD做了广泛的实验(Kessel D.(编)，赘生物疾病的光动力治疗，卷Ⅰ和Ⅱ.CRC出版社，Boston 1990：MoanJ.,卟啉光敏化和光治疗，光化学，光生物学，1986,43,681-690：Pass H.I.,肿瘤学中的光动力治疗：机理和临床应用，自然杂志，癌症研究，1993,85,443-456)。目前，使用Photofrin治疗某些适应症已在一些国家获得临床批准。
在使用Photofrin得到的有前景临床结果的基础上，并由于该物质的各种缺点(尤其在700到900nm范围内的低吸收-即在组织的自吸收范围内的吸收最小、化学不均匀性和在白天有较高并持久的光毒性)，第二代和第三代的所谓的光敏剂越来越多地被合成和测试。这个群体包括多种物质，例如蒽醌、蒽吡唑(anthrapyrazoles)、苝醌(perylene quinones)、呫吨、喹啉蓝、吖啶、吩噁嗪和吩噻嗪(DiwuZ.J.,Lown J.W.不同的光敏化剂对卟啉的光疗法潜力理论药理学，1994,63,1-35)。第三代光敏剂根据以下标准(Gomer C.J.,Rucker N.,Ferrario A.,Wong S.光动力治疗的性质和应用，放射研究，1989,120,1-18)选择：-化学纯度-水溶性-最小的黑暗毒性(dark toxicity)-在波长700nm以上有显著的吸收-单态氧的高收率-在病理组织(例如，肿瘤)中有明显的定位-从正常组织中迅速分泌。
目前，在菌绿素衍生物的合成上做了非常深入的研究。这是为了最大限度地满足上面所列的选择标准(Dougherty T.J.等人.WO90/12573；Skalkos D.等人.WO 94/00118；Pandey R.K.等人.WO95/32206；Dolphin D.等人.WO 96/13504；Pandey R.K.等人.WO97/32885)。一些新合成的菌绿素具有可忽略的黑暗毒性和高度的肿瘤选择性，其部分溶于水，并在700-900nm的所谓的“光线疗法窗口(phototherapeutic window)”范围内有显著的吸收带。这样它们可以用于深度超过1cm的组织层的治疗(Pandey R.,Kozyrev A.,PotterW.R.,Henderson B.W.,Bellnier T.J.,Dougherty T.J.，用于光动力治疗的长波光敏化剂，光化学，光生物学，1996,63美国光生物学协会第24届年度大会的摘要TPM-E6)。
已知的菌绿素衍生物的缺点是：-合成方法复杂和昂贵，通常需要纯化初始产物。-在全身组织的应用中水溶性较差，导致在有机溶剂中的不溶性，并意味着给有机体带来额外的化学负担。-因通常带有负电荷，使总电荷为阴性或中性，因而使其难以被细胞吸收。-产物的化学不稳定性。
本发明的目的是避免所述的缺点并提供光敏剂，其化学和物理特性使其在技术上和经济上具有应用价值。
通过以下通式的新颖的卟啉达到该目的：
Figure 9980462400071
其中：
R1是C1-C6的烷基或芳基，
R2到R5各自独立地是H、OH、C1-C6的烷基、C1-C6的亚烷基或OR6，
R6代表C1-C6的烷基或芳基，
An-是阴离子且
n为1或2。
单价-或二价阴离子优选选自Cl-、Br-、I-、
Figure 9980462400072
、SO4 2-。
在特别优选的方案中，R1代表C1-C6的烷基，即甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，更优选甲基，R2到R5代表H，而阴离子An-为新颖的卟啉很容易制备。具有下面通式的卟啉做为起始物：
Figure 9980462400081
其中R2到R5意义同上。这些产品可从市场上得到，或可用市售化合物很容易地合成，其中R2到R5代表H。
起始物与通式为R1A的化合物反应，其中R1和A含义同上。
在本方法的优选方案中，甲苯磺酸甲酯
Figure 9980462400082
用作化合物R1A。
本发明的新化合物属于四-吡啶基-卟啉的衍生物，并在医学、农业和工业的光动力过程中优选作为光敏剂。此处的要点是将卟啉的吡啶基衍生物用作光活性物质。新化合物的优点在于其水溶型和化学稳定性好。
此外，新化合物可通过金属络合物的方法赋形。这样可使得将选择的金属(如稀土金属等)传入肿瘤细胞以在那里富集成为可能。用这种方法，在近红外范围可产生新的吸收带，而这正是诊断和治疗所关心的。当使用镧系金属时，用X-射线辐射也可能激活这样形成的敏化剂配合物。而后，这种活化能通过非辐射的或辐射的能量传递方法转移到分子氧上，形成作为活性组分的单态氧。
本发明的新化合物也适用于黑色素瘤的治疗。
下面说明本发明的具体实施方案。
制备实施例
5,10,15,20-四-(1-烷基-3-吡啶基)-2lH,23H-7,8,17,18-四氢卟啉-四-对-甲苯磺酸盐的合成
将150mg四-(3-吡啶)-21H,23H-7,8,17,18-四氢卟啉溶于15ml硝基甲烷中，然后加入350mg甲苯磺酸甲酯并在氮气氛围下沸腾2小时。
2小时后，加入120mg甲苯磺酸甲酯并继续沸腾3小时。在反应终止后，将溶液浓缩并于室温下静置12小时。过滤结晶沉淀物，并用苯-硝基甲烷(1∶1)溶液洗涤。
得到(100％)的5,10,15,20-四-(1-烷基-3-吡啶基)-21H,23H-7,8,17,18-四氢卟啉-四-对-甲苯磺酸盐(THPTPS)238mg。为起始物质量的72％。
化学式：C72H70N8O12S4
分子量：    MW=1367.66
应用实施例
使用FluoroMax-2荧光分光计(Jobbin YVON-Spex InstrumentsS.A.Inc.)测定作为温育时间(incubation time)的函数的敏化剂在细胞内最大富集的时刻。将脉络膜黑色素瘤的细胞(Schastak S.I.,Enzmann V.,Jungel A.,Zhavrid E.A.,Voropai E.S.,AlexandrovaE.N.,Samtsov M.P.,Uugovssky A.P.and P.Wiedemann,ErsteErgebnisse zur PDT des Aderbierenden Photosensitizer [Firstresults for the PDT of the ehoroid melanoma ex vivo by meansof new photosensitizers absorbing in the field of NIR range],Lasermedizin 1997,13：50-54)和高度区分的胆囊癌细胞系(Witter)(Purdum,P.P.,Cultured human gallbladder epithelia,A carcinoma-derived modeL,Lab.Invest.,1993,68：345-353)以及未加高度区分(由P.Hylemon教授建立，Virginia CommonwealthUniv.,Richmond,VA,1996)胆管腺癌细胞系(Charies)的细胞一起(细胞计数为1.2×106个细胞/ml)，与浓度为0.4mg/ml或0.2mg/ml(LD10)的THPTPS敏化剂在黑暗中温育1、6、12和24小时。随后，用PBS洗三次、胰蛋白酶钠分裂、超声波分解，并在5000rpm离心20分钟。上清液中光敏化剂的量与在细胞中富集的量恰好对应。通过测量不同温育时间后THPTPS(ё0=775nm)的最大发射带的强度，可得到随温育时间变化的荧光强度，指示了光敏化剂进入细胞内的最大吸收时刻。
为了检测体外的光动力效果，将上述的细胞系在DMEM+10％FKS中培养(细胞计数为2×105个细胞/ml)并与浓度为0.2、0.4、0.8mg/ml的光敏化剂一起温育12小时。随后，用波长为771nm和剂量为15J/cm2的Ti∶Sa激光器的光照射。通过MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)测试方法评价照射效果，显示在高度区分的胆囊癌细胞系接近88％时，以及未高度区分的胆汁管腺癌细胞系中，约84％的细胞死亡。约88％的脉络膜黑色素瘤细胞能够通过照射杀死。

Claims (6)

1．下列通式的化合物，
Figure 9980462400021
其中
R1是C1-C6的烷基或芳基，
R2到R5各自独立地是H、OH、C1-C6的烷基、C1-C6的亚烷基或OR6，R6代表C1-C6的烷基或芳基，
An-是阴离子且
n为1或2。
2．权利要求1的化合物，其特征在于，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，优选甲基。
3．权利要求1或2的化合物，其特征在于，R2到R5各自为H。
4．权利要求1-3的化合物，其特征在于，An-选自Cl-、Br-、I-、或SO4 2-。
5．权利要求1-4的化合物，其特征在于，R1为CH3，R2-R5各自为H，且An-为
6．权利要求1-5的化合物用做光敏化剂的用途。
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