CN1283265C - 一种治疗咳喘的口服药物及其生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明为一种口服药物及其生产方法。药物包括有以下成分和比例的药用植物或按常规方法从它们获得的醇提取物或水提取物：鸡矢藤15-50克，虎杖5-30克，云威灵5-30克，槲寄生5-30克，胡桃寄生5-30克，兔耳风5-30克。还可添加有：小绿芨5-30克，透骨草5-30克，朝阳草10-30克。用于治疗外感咳嗽，久咳不止，百日咳，急慢性支气管炎，过敏性支气管哮喘，咳喘，潮热，盗汗，肺结核等，疗效好疗程短，无副作用。

Description

一种治疗咳喘的口服药物及其生产方法

本发明为一种口服药物及其生产方法。

现临床上治疗外感咳嗽和慢性支气管炎咳嗽、伴气短或喘的药物，大多为合成药，副作用大，已有的中成药疗效较差且疗程长。

本发明的目的是提供一种疗效好疗程短，无副作用的治疗咳喘的口服药物及其生产方法。

本发明药物包括有以下成分和比例的药用植物或按常规方法从它们获得的醇提取物或水提取物：

鸡屎藤(鸡矢藤)15-50克，虎杖5-30克，草威灵(云威灵)5-30克，枫香寄生(槲寄生)5-30克，胡桃寄生5-30克，金边兔耳(兔耳风)5-30克。

本发明药物可以是在上述组方的基础上，还添加有以下成分和比例的药用植物或按常规方法从它们获得的醇提取物或水提取物：小绿芨5-30克，透骨香(透骨草)5-30克，五气朝阳草(朝阳草)10-30克。

本发明药物最好是包括有以下成分和比例的天然药材或按常规方法从它们获得的醇提取物或水提取物：

鸡屎藤(鸡矢藤)17-22克，虎杖7-14克，草威灵(云威灵)7-14克，枫香寄生(槲寄生)8-15克，胡桃寄生7-14克，金边兔耳(兔耳风)8-14克，小绿芨7-14克，透骨香(透骨草)7-14克，五气朝阳草(朝阳草)15-25克。

鸡屎藤(鸡矢藤)(Paederia scandens[Lour]Merr为茜草科植物鸡屎藤(鸡矢藤)的根和根茎。

虎杖(Polygonum cuspidatum sieb.et Zucc.)为蓼科植物虎杖的根茎和根。

草威灵(云威灵)(Lnula nervosa Wall.ex DC)为菊科植物显脉旋复花的根和根茎。

枫香寄生(槲寄生)(Viscum articulatum Burm.t.)枫香寄生(槲寄生)属植物枫香寄生(槲寄生)。

胡桃寄生(Juglans regia L.)为胡桃科植物胡桃的寄生茎枝。(中药大辞典下册1544页)

金边兔耳(兔耳风)(Ainsliaea fragrans champ)为菊科金边兔耳(兔耳风)属植物杏香金边兔耳(兔耳风)。

小绿芨(Bulbophyllum reptans Lindl)为兰科植物小绿芨的假鳞茎。

透骨香(透骨草)(Gaultheria leucocarpa Bl.var.crenulata[Kurz]I.Z.Hsu)为杜鹃花科植物滇白珠的全株。

五气朝阳草(朝阳草)(Genm japonicum lhunb.Var.chinese Bolle)为蔷薇科植物兰布正的干燥全草。

本发明药物无论是含有的是以上成分和比例的药用植物，还是含有从这些药用植物按常规方法获得的醇提取物或水提取物，都具有为实现发明目的所需要的药物活性成分。繁多的活性成分虽然用现代生物化学分析技术探索后其结果可能很复杂，但实践表明上述公开内容的本发明药物的确为本专业的普通技术人员所能实施，具有确切的疗效。

上述组方中所用药物多数在彝医文献《聂苏诺期》及《哀牢山彝族医药》等书中。如小绿芨：彝医文献《彝药志》：“治肺病、咳嗽、牙痛”。鸡屎藤(鸡矢藤)：彝医文献《哀牢山彝族医药》：“除痰湿，止咳嗽，消肿止痛”。虎杖：彝医文献《哀牢山彝族医药》：“瘀血疗痛，肢体麻木，各种炎症，咳嗽，肺炎”。透骨香(透骨草)：彝医文献《彝药志》：“驱风活血，通络开窍……咳嗽，气滞”。

上述组方中涉及的药物，多数均有现代成分及药理，或临床研究。如鸡屎藤(鸡矢藤)，含有单前成类：鸡屎藤(鸡矢藤)式、鸡屎藤(鸡矢藤)次成、猪殃殃式、鸡屎藤(鸡矢藤)成酸，尚含熊朵贰，Y一谷笛醇，齐墩果酸等。动物试验证明有镇痛、解痉、降压、祛痰、局部麻醉，抑菌等作用，临床用治感冒及咽、扁挑体及咳喘等。动物试验证明虎杖提取物对心肌营养，心率等有良好的影响，并有保肝作用，抗菌抗病毒作用，更有止咳平喘及抗病菌、抗菌、抗肿瘤，降血糖等作用。透骨香(透骨草)主要含芳香油，其中主要成分为水杨酸甲酯等，有止痛、抗炎，止咳等作用。

本发明药物可以按常规方法做成颗粒冲剂、片剂、胶囊、口服液等各种口服剂型。

做成颗粒冲剂的生产方法是按以下步骤进行：

1、将药材粉碎成粗粉备用。

2、提取：

(1)小绿芨粗粉用水50～70℃浸提2～4次，合并浸提液，滤液减压浓缩，得流浸膏；

(2)其余药材粗粉用70～85％乙醇回流提取2～4次，合并醇提取液，置减压浓缩罐中，先用常压回收乙醇至回收液中乙醇浓度降至55～65％时，改用减压浓缩，控制温度在60～70℃，直到成流浸膏，加入水提流浸膏，继续减压浓缩到稠膏，趁热放出，加入糖粉制成软材，制粒。

制法中影响质量的关键操作：

1、小绿芨所含成分为粘液质，是一类能溶于冷水，不溶于乙醇一类多糖，因此采用温水浸提，使粘液质能提取出来。其他药材由于含有水中不溶或难溶的成分，因而采用70～85％乙醇加热回流提取，还可减少多糖、树脂、果胶和无机盐的提出，达到去粗取精的目的。实验证明，采用这种提取方法，所得产品颜色较水提取浅，药效学研究作用明显。虽然服用时加开水后不能得到澄明溶液，而是浑浊的液体，但不影响服用和药效。

2、小绿芨提取液应及时浓缩，切不可放置时间太长，尤其是气温较高的季节，极容易发酵变质。浓缩时真空度要高。

3、由于大部分药材采用乙醇回流提取，浓缩过程中有部分沉淀析出，使得制软材时不易均匀，颗粒颜色不一致，碰到这样情况时，需将制好的颗粒重新粉碎、制粒，这样就可以保证制得的颗粒颜色均匀，药物分布一致。

本发明的优点是疗效好疗程短，无副作用。

实施例：产品做成颗粒冲剂。原料为以下比例的天然药材：

鸡屎藤(鸡矢藤)20克，虎杖10克，草威灵(云威灵)10克，枫香寄生(槲寄生)10克，胡桃寄生10克，金边兔耳(兔耳风)10克，小绿芨10克，透骨香(透骨草)10克，五气朝阳草(朝阳草)20克。

生产方法是：

1、粉碎：将上述药材分别用万能粉碎机磨成粗粉备用。

2、提取：

(1)小绿芨粗粉用水60℃浸提三次，每次用水量分别为24L、18L、18L(药量的8、6、6倍)，浸提时间分别为4h、2h、2h，合并浸提液，压滤，滤液减压浓缩，得流浸羔。

(2)其余药材粗粉用80％乙醇回流提取三次，每次用醇量为50L、35L、35L(药量7、5、5倍)，回流时间为2h 1h、1h，合并醇提取液，置减压浓缩罐中，先用常压回收乙醇到回收液中乙醇浓度降至60％左右时，改用减压浓缩，控制温度在60-70℃，直到成流浸膏，加入水提流浸膏，继续减压浓缩到稠膏(体积约为2L)，趁热放出，加入糖粉8.5kg，制成软材，制粒、干燥、过20目筛整粒，筛去40目以下细粉，细粉加少量水制粒，干燥，得颗粒10kg，分装成10克小包，共制得1000包。本产品为黄棕色至黄褐色的颗粒，味甜、苦、微涩。

功能与主治：养阴润肺，解毒清热，化瘀止咳，益气定喘，化瘀止血，软坚散结。用于治疗外感咳嗽，久咳不止，百日咳，急慢性支气管炎，过敏性支气管哮喘，咳喘，潮热，盗汗，肺结核，淋巴结核，颈淋巴结核以及西药治疗无效之各型肺结核。

用法与用量：口服，一次1小包，一日3-4次。

以下是本实施例产品(以下称为“果衣咳喘颗粒”)的试验情况：

一、果衣咳喘颗粒急性毒性试验

实验目的：观察小鼠经口给予果衣咳喘颗粒的急性毒性反应。

实验材料：(1)药物：150％果衣咳喘颗粒药料浓缩液，由果衣咳喘颗粒研制组提供。批号：97028。(2)动物：昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄各半，由中国科学院昆明动物研究所动物养殖场提供，动物各格证号：云卫动管B05号。

实验方法：经预试，小鼠一次灌胃150％果衣咳喘浓缩药液0.3ml/10g体重未引起动物死亡。LD₅₀求不出，故进行最大耐受量(MTD)测定。取18-22g小白鼠20只，雌雄各半，实验前禁食12小时，不禁水，用150％果衣咳喘颗粒浓缩药液按0.4ml/10g上午一次灌胃给药，给药后按常规饲养，每天观察小鼠饮水，进食、排便、活动及毛色方面的情况，连续观察7天。

实验结果及讨论：20只小鼠均健康存活，未见明显毒性反应。按该药所用浓度及小鼠的最大灌胃容量(0.4ml/10g体重)计算，MTD＞60g/kg。相当于60kg体重成人日用剂量的400倍。

实验结论：小鼠一次口服果农咳喘颗粒浓缩药的最大耐受量大于60g/kg以上，口服给药是安全的。

二、果衣咳喘颗粒的药效学研究

实验目的：对果衣咳喘颗粒的主要药效作实验研究，以便为临床应用和评价这一新制剂提供实验依据。

材料：1、实验动物，健康豚鼠150只，体重250-300g，小鼠150只，体重18-22g，ICR品系，雌雄各半。由云南省天然药物药理重点实验至提洪，动物合格证编号：NO0000415。

2、药物及试剂，消咳喘糖浆，哈尔滨医药股份有限公司中药二厂出品，100ml/瓶，批号为20000807。乙酚胆碱、中国军事医学科学院药材供应站出品。批号920410。磷酸组胺，中科院上海生化所，东风主化技术公司出品，批号9509515。中华墨汁，一北京一得阁墨汁厂出品。

3、主要试验仪器(1)402型超声雾化器，上海合力医疗器械厂生产。2)DH-I型动物人工呼吸机(浙江医科大学医疗仪器实验厂产品)(3)JN-A型精密扭力天平(上海第二天平仪器厂出品)。(4)LMS-ZB型二道主理记录仪(成都仪器厂生产)。

实验方法

1、果衣咳喘颗粒对药物致豚鼠“哮喘”的保护作用。

用改进的致喘装置给豚鼠喷雾0.2％组胺和1％乙酸胆碱等容积混合液30秒，记录“引喘潜伏期”(从喷雾开始至出现抽搐跌倒的时间)，潜伏期在45-180秒内为合格。经筛选合格的动物随机配对分5组，每组10只，24小时后分别灌胃给药：空白对照组灌胃N.S，三个给果衣咳喘颗粒组(即低、中、高三个剂量组)和阳性药对照组(灌胃消咳喘糖浆)。各组动物灌胃一小时后按上法再进行致喘实验，记录所得结果。

2、果衣咳喘颗粒对喷雾拘橼酸致豚鼠咳嗽的影响。

实验步骤同上，事先筛选合格动物。用改进的致喘装置给豚鼠喷雾17.5％的拘橼酸30抄，记录豚鼠的“咳嗽潜伏期”(从喷雾结束到出现第一次咳嗽的时间)，同时，记录5分钟内的咳嗽次数。潜伏期超过120秒者为不合格，5分钟内咳嗽少于10次亦废弃不用。将筛选合格的豚氯进行配对分组，其分组及给药的方式方法同上述试验。给药一小时后进行引咳试验，分别记录各组豚鼠的咳嗽潜伏期及5分钟内的咳嗽次数。

3、果衣咳喘颗粒对组织胺致豚鼠支气管痉挛的对抗作用。

选用健康的豚鼠35只，体重250-300g，雌雄兼用。将动物用25％的乌拉坦麻醉后，仔细分离气管并插入气管插管。分离上肢皮下静脉，插入尼龙头皮计以备给药。将气管插管与肺溢流实验装置连接。(动物人工呼吸机频率调至65次/分、呼吸时比为1.5∶1，潮气量为11ml)。同时在豚鼠胸壁上开一小洞，造成气胸以消除自发呼吸。接通二道生理记录仪，使灵敏度调至20刻度，走纸速度为10mm/min。先描记一段正常肺溢流曲线，并以曲线的幅度(mm)为肺溢流量。待曲线稳定后，由上肢皮下静脉注入磷酸组胺5μg，记录溢流曲线，作给药前对照。于动物上腹部正中前开一小口，找出十二指肠。根据不同组，分别从十二指在入相应药物(对照组动物注入等容积的N.S)。给药后30、45、60min再分别由上胶皮下静脉注入磷酸组版5μg，记录各鼠的肺溢流量。

4、果衣咳喘颗粒对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的抑制作用。

小鼠75只，雌雄各半，仿上法均分5组，于各组小鼠灌胃给予相应药物后30分钟，用微量进样器在每只小鼠右耳涂抹0.1ml的二甲苯，使局部致炎肿胀。1.5h后将小鼠脱臼处死。用直径为0.8cm的打孔器分别在左、右耳廓中部的对称部位冲下耳片，分别称重。用右耳片重减去左耳法重的差值作为“肿胀度”，所得数据作统计学处理。

 5、果衣咳喘颗粒对小鼠碳粒廓清率的影响

小鼠条件、分组及给药方式同上实验。但各组小鼠每天灌胃给药一次，连续5天，于末次给药后半小时，各组小鼠经尾静脉注射中华墨汁0.1ml/10g，分别于注射后2分钟及15分钟从眼内静脉丛取血10μl，再分别注到盛有2ml 1％的醋酸溶液的试管内，充分摇匀，用721型分光光度计在680nM波长处对上述样品进行比色、记录光密度后按下式求出各组小鼠的碳粒廓清率

$K=\frac{\mathrm{lgO}.D1-\mathrm{lgO}.D2}{T2-T1}$

(上式K为碳粒廓清，O.D1和O.D2分别为第一次和第二次所取样品的光密度值，T1、T2分别为第一次和第二次的取样时间)

结果显示，果衣咳喘颗粒对豚鼠实验性哮喘有非常显著的平喘作用。果衣咳喘颗粒有显著的止咳作用。果衣咳喘颗粒能明显对抗组胺致豚鼠呼吸道平滑机的收缩作用。果衣咳喘颗粒对二甲苯致小鼠耳廓肿胀有显著的抑制作用。果衣咳喘颗粒能显著促进小鼠廓清血中碳粒的作用。

小结：果衣咳喘颗粒对肺癣咳喘亦有相当疗效。本制剂毒副作用小。实验时，根据临床推荐的成人用量，按体表面积换算、给予动物的三个剂量组，药量分别为人用量的2、5、8倍，经实验研究证明，本品具有显著的止咳、平喘作用，对抗过敏介质组织胺收缩呼吸平滑肌的作用，同时还具有提高动物非特异性的兔疫力、促进机体网状内皮系统吞噬异物的作用。上述实验结果与临床疗效完全一致。

三、果衣咳喘颗粒小鼠经口急性毒性试验

实验目的：观察受试物大剂量多次给予实验动物后所产生的急性毒性反应和死亡情况。

受试物：果衣咳喘颗粒，内装浅褐色颗粒，含生药10g/袋，口服一次一袋，一日3-4次。

实验动物：ICR小鼠，出昆明医学院天然药物药理重点实验室动物室提供。

动物合格证：演实动证第9804，9806号。

方法：选择体重为18～22g健康ICR小鼠20只，雌雄各半。雌鼠体重为21.00g±1.02，推鼠体重为19.03g±1.01，取果衣咳喘浸膏0.8ml/10g加水至1ml，为80％的稀糊状液，按0.8ml/10g体重分两次等容量灌胃给药。给药后连续观察七天，记录动物中毒和死亡情况。

结果：20只小鼠灌胃给予受试物后未见动物出现明显中毒反应，七天连续观察实验动物未出现任何不良反应，全部动物存活，一般情况良好，活动自如，进食、饮水正常。试验结束时，动物体重均有增长，雌鼠为23.52g±2.29，雄鼠为21.20g±1.15。结果测得果衣咳喘颗粒小鼠经口MTD为277.06g/kg体重(折合生药量)。

评价：用果衣咳喘颗粒进行小鼠经口最大耐受量试验，其MTD为277.06g/kg体重(折合生药量)，提示果衣咳喘颗粒小鼠经口LD₅₀大于277.06g/kg体重(折合生药量)，按60kg体重计算为临床用药量(0.67g/kg体重)的413.52倍。

四、临床病例

杨某，男，57岁，云南路南县(现石林县)天生桥罗武村人，1958年长期在水下劳动遂形成慢性支气管炎，数十年来每遇天气变化则咳喘加重，曾服中西药无效。服果衣咳喘颗粒一月，大有好转。连服4个月后，至今未复发，各种临床症状消失，恢复劳动能力。

普某，女，34岁，昆明医学院毕业分配到云南禄丰县一平浪医院做门诊医师。曾感染百日咳，历时3个多月，经中西药治疗无效，后用果衣咳喘颗粒治疗，服药12天痊愈。

董某，女，52岁，昆明汽车客运总站退休职工，患慢性支气管炎二十余年，每年冬季发病。服用果衣咳喘颗粒连续三个月，至今未复发。

王某，男，43岁，云南大姚县苍街乡农民，97年经大姚县医院诊断为空洞型肺结核，咳血兼喘急，服用果衣咳喘颗粒一年余，诸症平息。经复查肺结核痊愈，至今未复发。

云南楚雄彝族自治州中医院民族医药研究科，应用果衣咳喘颗粒治疗外感咳嗽68人，慢性支气管炎46人，哮喘12人，合计观察126人。外感咳嗽经服药3天治愈16人，服药7天治愈28人，有效率64％。慢性支气管炎46人，服药7天明显好转的8人，服药一月基本痊愈的9人，服药3个月完全痊愈的23人。哮喘12人中服药3个月以上临床症状消失的8人，好转2人，总有效率82％。

以上实施例仅为了对本发明作进一步的说明，而本发明的范围不受所举实施例的局限。

Claims (3)

1、一种治疗咳喘的口服药物，其特征是由以下重量配比的药用植物制成或按常规方法从它们获得的醇提取物或者水提取物：

鸡屎藤15-50克，虎杖5-30克，草威灵5-30克，枫香寄生5-30克，胡桃寄生5-30克，金边兔耳5-30克，小绿芨5-30克，透骨香5-30克，五气朝阳草10-30克。

2、如权利要求1所说的口服药物，其特征是包括有以下成分和比例的天然药材或按常规方法从它们获得的醇提取物或水提取物：

鸡屎藤17-22克，虎杖7-14克，草威灵7-14克，枫香寄生8-15克，胡桃寄生7-14克，金边兔耳8-14克，小绿芨7-14克，透骨香7-14克，五气朝阳草15-25克。

3、一种生产权利要求1至2任一所述药物的颗粒冲剂的方法，其特征是按以下步骤进行：

A、将药材粉碎成粗粉备用，

B、提取：

(1)小绿芨粗粉用水50～70℃浸提2～4次，合并浸提液，滤液减压浓缩，得流浸膏；

(2)其余药材粗粉用70～85％乙醇回流提取2～4次，合并醇提取液，置减压浓缩罐中，先用常压回收乙醇至回收液中乙醇浓度降至55～65％时，改用减压浓缩，控制温度在60～70℃，直到成流浸膏，加入水提流浸膏，继续减压浓缩到稠膏，趁热放出，加入糖粉制成软材，制粒。