CN1281222C - 预防和治疗过早射精和/或性兴奋超敏反应的药物组合物 - Google Patents

Abstract

提供了一种预防和治疗过早射精和/或性兴奋超敏反应的药物组合物。所述组合物包含纯化的sumsoo萃取物和纯化的含皂草苷作为主要组分的人参萃取物，不含其它草药精油组分。

Description

预防和治疗过早射精和/或性兴奋超敏反应的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种预防和治疗过早射精和/或性兴奋超敏反应的药物组合物。

背景技术

已知性兴奋超敏反应通常是由于在周围神经系统和中枢神经系统之间的复杂协同作用过程中的紊乱引起的。已知性兴奋超敏反应通常在进入阴道前或进入阴道后很短的时间引起射精，或不能为了伴侣的性愉悦而保持勃起或控制足够时间的射精。

根据韩国近来的统计显示，大约30-50％的成年男性患有这些由于性兴奋超敏反应产生的性机能障碍，这导致家庭关系的不合和丧失自信心。

通常，性兴奋超敏反应是由于神经递质系统的慢性疲劳、泌尿管或阴茎头受体的超敏反应、内分泌紊乱、心理原因等导致中枢神经系统的机能障碍引起的。然而，近来推论，由于上述提及的原因可以同时并且联合的方式影响神经系统，或男性的中枢性神经系统之间的协作系统可能被破坏，从而容易引起反射性射精。

已用心理疗法和药物治疗来治疗性兴奋超敏反应。心理疗法涉及由专门的治疗学家对患者和他的伴侣提供的长期的性行为咨询治疗。然而，这种长期的治疗程序是复杂的，昂贵的，对于患者和/或他的伴侣来讲是不舒服的，并且具有低于50％的可怜的成功率。

由于迅速的治疗作用，药物治疗比心理疗法应用得更加广泛。可用的药物包括抑制性神经系统兴奋的影响神经的药剂如抗抑郁药，和对性末梢神经脱敏以延迟射精的局部麻醉剂。然而，中枢神经抑制药很可能由于导致丧失性欲而使得不可能发生性关系，并且局部麻醉剂如利多卡因软膏或喷雾剂由于它们短的持续时间而仅仅在性交前施用，使得它们不是优选的。因此，不能用药物有效地治疗由于性兴奋超敏反应而产生的性机能障碍。

韩国专利号148511公开了一种性兴奋超敏反应的预防性和治疗性药物制剂，其基本上包含人参，当归(Angelicae Gigantis根)，yuk-jongyong(Cistanchis草)，桂皮(Cinnamomi皮)，sesin(Asiasari根)，和sumsoo(Bufonis Venenum)。已通过动物和临床试验证明了这个制剂对性兴奋超敏反应的作用，并且在商业上它可外用。

然而，由于该制剂包含草药组分如当归，桂皮，sesin等的精油，该草药组分的气味是如此强烈使得即使用肥皂洗涤后仍可闻到，从而限制了该制剂的应用。另外，该制剂从基本草药组分包括当归，人参，sumsoo，yuk-jong-yong，桂皮，sesin等的粗提物制得，未进行纯化。因此，该产品显示一种令人不愉快的独特的来自草药组分的萃取物的暗褐色，并且可能污染内衣。因此，患者很难对他的伴侣隐藏施用该治疗制剂。此外，由于它花费30分钟-1小时局部麻醉以生效，使得施用该制剂是不方便的。而且，由于粗sumsoo萃取物未经纯化使用，在未纯化sumsoo萃取物中对性兴奋超敏反应的非药理学物质如肾上腺素和血清素可导致各种副作用，如阴茎的平滑肌收缩和阳痿。

WO 0147539A1，使用纯化的sumsoo萃取物预防和治疗勃起阳痿的药物组合物，其公开了sumsoo萃取物和制备药物组合物的纯化方法，所述药物组合物仅含蟾二烯羟酸内酯，不含儿茶酚胺如肾上腺素和吲哚烷基胺(indolalkylamines)如血清素。纯化的sumsoo萃取物有效地消除了在韩国专利号0148511中使用的水或醇作为萃取溶剂获得sumsoo萃取物的副作用，如阳痿，阴茎的平滑肌收缩，和疼痛。

然而，用作治疗性兴奋超敏反应的药物组分的蟾二烯羟酸内酯具有局部麻醉和阴茎平滑肌收缩的作用。因此，仅单独使用纯化的sumsoo萃取物不能抑制副作用例如阳痿。

发明内容

本发明提供一种预防和治疗过早射精和/或性兴奋超敏反应的无味、无色组合物，其包含纯化的sumsoo(蟾酥)萃取物和纯化的含皂草苷作为主要组分的人参萃取物，不包含任何草药精油组分，并且将副作用例如阳痿和高热减到最小。

依照本发明，预防和/或治疗过早射精和/或性兴奋超敏反应的组合物包含纯化的sumsoo萃取物和纯化的含皂草苷作为主要组分的人参萃取物，不包含任何草药精油组分，其中所述蟾二烯羟酸内酯的阴茎平滑肌收缩作用被抑制，所述蟾二烯羟酸内酯作为sumsoo的药物组分是已知的。

蟾二烯羟酸内酯，sumsoo萃取物中的药物组分，不利地引起阴茎平滑肌收缩并且又引起阳痿。然而，依照本发明，通过将sumsoo萃取物与纯化的含皂草苷作为主要组分的人参萃取物混合，明显地减轻了阴茎平滑肌收缩。

依照本发明，排除了草药精油组分例如当归，yuk-jong-yong，桂皮等，它们显示令人不愉快的暗褐色并且散发强烈的气味。证明纯化的sumsoo萃取物与纯化的含皂草苷作为主要组分的人参萃取物的组合可有效治疗性兴奋超敏反应。认为纯化的人参萃取物的皂草苷组分抑制平滑肌收缩。

依照本发明，在治疗性兴奋超敏反应的组合物中使用的sumsoo萃取物是通过优选使用乙酸乙酯，二氯甲烷或氯仿作为萃取溶剂而获得的。

使用至少一种选自乙酸乙酯，二氯甲烷和氯仿的溶剂萃取sumsoo后，接着进行另外的纯化，例如溶剂分馏或层析。

基于组合物的总重量，依照本发明的药物组合物包含0.01-3％重量的sumsoo萃取物和0.01-5％重量的人参萃取物。优选地，基于组合物的总重量，依照本发明的药物组合物包含0.05-0.2％重量的sumsoo萃取物和0.1-0.2％重量的人参萃取物。

依照本发明，在性兴奋超敏反应的治疗组合物中使用的人参萃取物是通过使用乙醇从天然人参萃取粗人参萃取物，并通过用二乙醚和丁醇的溶剂分馏纯化该粗人参萃取物制备的。

依照本发明的药物组合物可以适于施用的任何形式例如软膏，溶液，悬浮液，凝胶，分散体或类似物，优选凝胶形式而被生产。

在依照本发明的药物组合物中，萃取物在最终组合物中的含量减少至1/50^th或少于在韩国专利号148511的同量常规组合物中使用的粗萃取物的含量。因此，经皮吸收增强剂(inhancer)例如丙二醇月桂酸酯(lauroglycol)，N-甲基-2-吡咯烷酮(pharmasolve)，二甘醇一乙基醚(transcutol)，聚丙烯酸(carbomer)等，由于不溶性问题它们不能在常规组合物中使用，可被另外添加到依照本发明的药物组合物中。与施用后30分钟-1小时见效的常规组合物相比，依照本发明的药物组合物在施用后大约5分钟见效，因此使用起来是方便的。

附图简述

图1显示常规组合物和依照本发明的预防和治疗过早射精和性兴奋超敏反应的药物组合物的外观。

具体实施方式

参考下列实施例将更详细地描述本发明。下列实施例是为了说明的目的，而不是意图限制本发明的范围。

实施例1

(a)将2000mL乙酸乙酯加入到400g sumsoo粉末中，在安装有回流冷凝器的70℃的水浴中热萃取该混合物4小时并过滤。向滤饼中加入等量的乙酸乙酯，并再次萃取。将该滤液与先前获得的滤液混合，在减压下浓缩，并干燥得到62g的干萃取物。

(b)将在步骤(a)中获得的1.5g褐色sumsoo-乙酸乙酯萃取物装到硅胶柱上，该硅胶柱填装了12g 230-400目的硅胶颗粒，接着用正己烷和乙酸乙酯的溶剂混合物洗脱。通过使用洗脱液的每个级分进行兔角膜反射试验，使每个洗脱液级分进行兔角膜反射试验，收集了1.1g具有局部麻醉作用的无色有效部分。

(c)将500mL乙醇中加入到50g人参粉末中。将该混合物在安装有回流冷凝器的80℃的水浴中热萃取两次，每次4小时，并过滤获得8g粗人参萃取物。将粗人参萃取物溶解在100mL的蒸馏水中，接着加入等量的二乙醚摇动萃取两次，以分离含水部分。随着加入100mL的丁醇水合物对含水部分进行摇动萃取两次，在减压下浓缩获得的丁醇部分，得到4.5g人参萃取粉末，其被部分地纯化，并包含皂草苷作为主要组分。

(d)将130mg在步骤(b)中制得的sumsoo萃取粉末和150mg在步骤(a)中制得的人参萃取粉末与由丙二醇月桂酸酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甘醇一乙基醚、聚丙烯酸组成的基础组合物彻底混合，获得100g无色、无味的凝胶组合物。

实验实施例1：通过兔角膜反射试验检验局部麻醉作用

通过兔角膜反射试验确认在实施例1中制备的药物组合物的局部麻醉作用。

包扎三只成年雄兔，将每只兔的下眼睑从眼球展开，并在不麻醉下固定。将0.1mL在实施例1中制备的组合物涂到眼睛上，并将眼睑关闭约1分钟以防止损失组合物。在施用5分钟、10分钟、20分钟和30分钟后，用刷子刺激角膜10次，并记录得到的角膜反射次数。将眼睑的不完全关闭或慢角膜反射当作半反射。为了比较，使用0.1mL的基础组合物进行相同的角膜反射试验。

兔角膜反射试验结果示于表1中。

               表1  兔角膜反射试验结果

样品	受检动物的数量	角膜反射的平均数
						5分钟	10分钟	20分钟	30分钟
		对照组	3	9.0	9.3					8.7	9.0
本发明	3					0.7	0.3	1.3	1.7

从表1中兔角膜反射试验的局部麻醉作用评估结果明显看出，与仅涂以基础组合物的对照组相比，提供良好局部麻醉作用的依照本发明的药物组合物明显抑制角膜反射。

实验实施例2：通过兔阴茎海绵状平滑肌组织收缩试验检验抗阳痿作用。

通过经耳静脉静脉内注射戊巴比妥麻醉兔，并通过放血处死。从兔分离阴茎，并浸入台氏液中，并仅仅在试验前分离阴茎勃起组织。去除结缔组织和阴茎周围的肌肉，使用外科手术刀切割组织隔膜，以分离纯的阴茎勃起组织。

将分离的阴茎勃起组织修剪成2×2×6mm片段。将每个组织片段的一个末端固定在含台氏液的器官浴槽的底部，而另一末端缚于一个力位移传感器以在多种波动描记器上记录阴茎组织片段的收缩。在试验过程中，温水沿器官浴槽的双夹套壁循环以保持台氏液处于37℃，并且持续供应95％氧气和5％二氧化碳的混合气体以保持台氏液的pH值为7.4。用相应于每30分钟0.5g的力，用1-2小时将施加的初始张力增加至2g，为了稳定，在2g力的作用下维持处于暂停的该阴茎勃起组织的张力。使用0.1mL在乙醇中的浓度为0.02mg/mL的sumsoo萃取物溶液处理稳定的阴茎勃起组织，其中所述sumsoo萃取物在实施例1的步骤(b)中获得。当在多种波动描记器中阴茎勃起组织收缩至最大程度时，对收缩组织施用1mL在乙醇中的浓度为0.25mg/mL、0.5mg/mL、1.0mg/mL和2.0mg/mL的人参萃取物溶液，其中所述人参萃取物在实施例1的步骤(c)中获得。然后，测量施用以人参萃取物溶液的海绵状平滑肌组织的收缩力，并与未施用以人参萃取物溶液的对照相比较。评估施用以人参萃取物溶液的组织的平滑肌收缩抑制率。结果示于表2中。

       表2  兔阴茎海绵状平滑肌收缩试验结果

人参萃取物溶液的浓度(mg/ml)	平滑肌收缩抑制率(％)
		0	-
0.25	22.4±2.5**
		0.5	48.1±8.5**
1.0	62.3±8.1**
		2.0	100**

^**；在p＜0.01明显

如同在表2中所见，与仅使用sumsoo萃取物的对照相比，当同时使用sumsoo萃取物和人参萃取物时，与人参萃取物的浓度成比例，平滑肌收缩被减轻。因此，很明显，向sumsoo萃取物中添加人参萃取物对由阴茎平滑肌收缩引起的减少的勃起反应具有缓解作用。

实验实施例3：颜色和气味评估

与在市场上可以商标名“SS膏^TM”买到的韩国专利号0148511中公开的常规组合物相比，，评估依照本发明的药物组合物的颜色，粘度和气味。

依照本发明的药物组合物和常规的SS膏^TM的外观示于图1中。

如图1所示，SS膏^TM是暗褐色的，而依照本发明的组合物是无色的。SS膏^TM具有强烈的草药气味，而依照本发明的组合物是无味的。SS膏^TM是具有低流动性的溶液，而依照本发明的组合物是稠的凝胶。因此，依据颜色、气味和粘度确定了依照本发明的药物组合物使用起来是很方便的。

实验实施例4：I期临床试验

利用患有性兴奋超敏反应的35名男性志愿者检测在实施例1中制备的凝胶组合物对性兴奋超敏反应的治疗作用。指示患者在阴茎头上均匀涂敷0.2g在实施例1中制备的凝胶组合物，大约5分钟后冲洗掉，并在冲洗后1小时进行性交。随后，询问受试患者与他们的通常持续时间相比，性交持续了多久的时间。结果示于表3中。

         表3  延长的性交持续时间作用

延长的性交持续时间	受试患者数量	比率(％)
			15分钟或更长	9	25.7
10-15分钟	15	42.8
			2-10分钟	9	25.7
2分钟或更短	2	5.7

从表3中可以看出，94％的受试患者(35个患者中的33人)对于延长性交非常满意，报道了大约26％(35个患者中的9人)的受试患者延长了15分钟或更长时间。仅两名受试患者抱怨由于阴茎平滑肌收缩引起的减少的勃起反应。显然，依照本发明的组合物显示减少的副作用。

工业适用性

如上描述，依照本发明的预防和治疗过早射精和性兴奋超敏反应的药物组合物使用起来是方便的，具有减少的副作用如减少勃起反应，延长性交并通过增强性行为而导致满意的性生活。

Claims (6)

1.一种预防和治疗过早射精和/或性兴奋超敏反应的药物组合物，所述药物组合物包含纯化的蟾酥萃取物和纯化的人参萃取物，不包含草药精油组分，所述人参萃取物包含皂草苷，其中纯化的蟾酥萃取物是通过使用至少一种作为萃取溶剂的溶剂获得的，所述溶剂选自乙酸乙酯，二氯甲烷和氯仿。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中基于药物组合物的总重量，纯化的蟾酥萃取物的含量为0.01-3％重量，并且纯化的人参萃取物的含量为0.01-5％重量。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中纯化的人参萃取物是在使用乙醇萃取后，通过溶剂分馏或柱层析获得的。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含一种经皮吸收增强剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中经皮吸收增强剂选自丙二醇月桂酸酯，N-甲基-2-吡咯烷酮，二甘醇一乙基醚和上述物质的混合物。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中药物组合物是以凝胶形式存在的。

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