CN1279973C - 注射的凝胶型骨修复生物活性材料及其制备方法 - Google Patents

注射的凝胶型骨修复生物活性材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种注射的凝胶型骨修复生物活性材料及其制备方法，该材料的每个使用单位由A组分和45～55mg B组分组成，其中，A组分由海藻酸钠10～40mg、骨形态发生蛋白0.1～1mg、甘露醇10～20mg组成，B组分每mg中含有：水难溶性钙化合物0.0498～0.1476mg、葡萄糖酸内酯0.0498～0.2953mg、聚乙烯吡咯烷酮0.0040～0.0157mg、余量为甘露醇。此注射型骨修复材料生物相容性好，使用简便安全，无须手术就可以植入骨科患者需要治疗的部位。动物实验证明其成骨活性与需要通过手术植入的含骨形态发生蛋白的固态骨修复材料相当。

Description

注射的凝胶型骨修复生物活性材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种注射的凝胶型骨修复生物活性材料及其制备方法，属于医学生物技术领域。
背景技术
(1)可注射凝胶给药系统
将药物与可降解材料复合，然后经注射送达体内特定部位，使之固化形成凝胶并释放出药物和发挥治疗作用是一种较好的给药系统。这种给药体系使用方便，可以延长药物在体内的作用时间，减少药物使用剂量以避免可能存在的副作用，而且不通过手术就将药物植入体内，减少了病人的痛苦。
(2)骨修复生物活性材料
骨形态发生蛋白是一类细胞生长因子，它们能诱导未分化的间质干细胞分化为成骨细胞并增殖，形成软骨和新生骨，所以具有很强的骨诱导活性。虽然骨形态发生蛋白对骨缺损有明显的修复作用，但为了使其在病灶部位持久发挥作用，通常将它与多种不同性质的载体复合而制成各种类型的骨修复材料。这些骨修复材料可用于骨折、骨不连、骨缺损的修复，也可用于整形外科和牙科。现有的骨修复材料需要通过手术植入到创伤部位，不仅操作复杂，使用费用高，病人受到很大痛苦，而且不适合临床上出现最多的闭合性骨折和其他不需手术的骨科病例使用，
发明内容
本发明的目的是提供一种注射的凝胶型骨修复生物活性材料。
本发明的另一个目的是提供注射的凝胶型骨修复生物活性材料的制备方法。
本发明的注射的凝胶型骨修复生物活性材料，其特征是该材料的每个使用单位由A组分和45～55mg B组分组成，其中，
A组分的成分组成以及含量为：
海藻酸钠                            10～40mg
骨形态发生蛋白                      0.1～1mg
甘露醇                              10～20mg
B组分的成分及其含量为每mg中含有：
水难溶性钙化合物            0.0498～0.1476mg
葡萄糖酸内酯                0.0498～0.2953mg
聚乙烯吡咯烷酮              0.0040～0.0157mg
甘露醇                      余量
上述的A组分可以是经过冷冻干燥的冻干品，B组分是过60目筛的颗粒。
注射的凝胶型骨修复生物活性材料的制备方法，包括以下步骤：
1)将1～4g的海藻酸钠溶于100ml水中，然后在每毫升海藻酸钠水溶液中加入0.1～1mg骨形态发生蛋白，再加入甘露醇10～20mg，分装成每份1ml，冻干，此为A组分；
2)将500～1500mg水难溶性钙化合物和500～3000mg葡萄糖酸内酯混合，再加入稀释剂甘露醇至总重量为10g，混合均匀；
3)在步骤(2)所得混合物中加入1～2ml的浓度为4～8％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，润湿，混合，调制成软膏，挤压过20目筛成颗粒状，80℃烘干，过60目筛整粒，此为B组分；
4)A、B两个组分分别用钴60(60Co)照射进行灭菌，照射剂量是6Kgy；
5)将A组分和B组分分装成产品。
本发明中，所说的海藻酸钠为大连雅威特生物公司产品；骨形态发生蛋白是从动物骨中提取的天然骨形态发生蛋白或是用基因工程方法生产的重组骨形态蛋白，例如可采用杭州华东医药集团基因技术所生产的重组人骨形态发生蛋白无菌冻干粉末，葡萄糖酸内酯来自SIGMA，聚乙烯吡咯烷酮来上海伯奥生物技术公司，羟基磷灰石来自默克公司，碳酸钙、硫酸钙、甘露醇均为分析纯。
本发明的骨修复生物活性材料在治疗修复骨缺损中的应用。
使用时，将冻干的A组分用1ml无菌生理盐水溶解，吸入注射器中待用，根据治疗需要取B组分，并按1mg用1ul无菌生理盐水润湿，然后将注射器中A组分加入B组分中，均匀混合成混悬液，经注射器注入病灶部位。经过一定时间后在病灶部位形成凝胶。此后，凝胶中的骨形态发生蛋白缓慢释出并发挥诱导新骨生成的作用。其原理是组分A中的载体海藻酸钠是钙离子介导的凝胶剂，组分B中葡萄糖酸内酯在缓慢水解过程中产生的葡萄糖酸能控制水难溶性钙化合物中钙离子的释放。被释放的钙离子则与海藻酸钠反应而使它形成凝胶，将骨形态发生蛋白保留在一定部位。
本发明将骨形态发生蛋白和载体以液体形式通过注射器注入病灶部位，经一定时间后在体内形成凝胶，将骨形态发生蛋白固着在需要修复的骨损伤部位并发挥诱导骨生成的作用，这个骨修复材料生物相容性好，不仅使用简单，可避免手术造成的新的创伤，减轻病人的痛苦，而且可以根据治疗需要调整用量，多次注射。本发明中的载体无毒害作用，植入体内无不良反应。经动物实验证明本发明的成骨活性和含骨形态发生蛋白的固态骨修复材料相当，治疗效果确切。
具体实施方式
以下结合实施例从几个方面对本发明作进一步的详细描述。
实施例1
1)将1.5g海藻酸钠溶于100ml水中，配置成浓度为1.5％的水溶液，在100ml该溶液中加入10mg骨形态发生蛋白，加入2g甘露醇，混匀，分装成每份1ml，冻干，此为A组；
2)取367mg碳酸钙和436mg葡萄糖酸内酯，加入4197mg甘露醇，混合均匀；
3)在2)所得混合物中加入800ul浓度为8％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，润湿后混合均匀，调制成软膏，挤压过20目筛成颗粒状，80℃烘干，过60目筛整粒。此为B组分；
4)用60Co照射A组分和B组分，进行灭菌，照射剂量为6KGy；
5)将A组分和B组分分装成产品。
实施例2
1)将1.5g海藻酸钠溶于100ml水中，配置成浓度为1.5％的水溶液，在100ml该溶液中加入50mg骨形态发生蛋白，加入甘露醇2g，混匀，分装成每份1ml，冻干，此为A组分；
2)440mg硫酸钙，436mg葡萄糖酸内酯，加入4124mg甘露醇，混合均匀。
3)在2)所得混合物中加入800ul 8％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，润湿后混合均匀，调制成软膏，挤压过20目筛成颗粒状，80℃烘干，过60目筛整粒。此为B组分。
4)用60Co照射A组分和B组分，进行灭菌，照射剂量为6KGy。
5)将A组分和B组分分装成产品。
实施例3
1)将1.5g海藻酸钠溶于100ml水中，配置成浓度为1.5％的水溶液，在100ml该溶液中加入100mg骨形态发生蛋白，加入甘露醇1.5g，混匀，分装成每份1ml，冻干，此为A组分；
2)220.2mg碳酸钙，261.6mg葡萄糖酸内酯，加入2518.2mg甘露醇，混合均匀；
3)在2)所得混合物中加入480ul 8％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，润湿后
混合均匀，调制成软膏，挤压过20目筛成颗粒状，80℃烘干，过60目筛整粒。此为B组分；
4)用60Co照射A组分和B组分，进行灭菌，照射剂量为6KGy；
5)将A组分和B组分分装成产品。
实施例4
1)将4g海藻酸钠溶于100ml水中，配置成浓度为4％的水溶液，在100ml该溶液中100mg骨形态发生蛋白，加入甘露醇2g，混匀，分装成每份1ml，冻干，此为A组分；
2)368.4mg羟基磷灰石，1307.3mg葡萄糖酸内酯，加入3324.3mg甘露醇，混合均匀；
3)在2)所得混合物中加入800ul 8％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，润湿后混合均匀，调制成软膏，挤压过20目筛成颗粒状，80℃烘干，过60目筛整粒。此为B组分；
4)用60Co照射A组分和B组分，进行灭菌，照射剂量为6KGy；
5)将A组分和B组分分装成产品。
实施例5：细胞毒性实验
将实施例1和实施例4制得的A、B两种组分，按照使用剂量1毫升A组分和50mg B组分的配比，混合成3ml混悬液，铺到T-25细胞培养瓶中，在37℃，5％CO2培养箱中放置半小时。在凝固后，向瓶中轻轻加入10ml 1640培养液。继续置于培养箱中，浸提24小时。然后，取出培养液，2000g离心，直径为0.22um的滤膜过滤，所得滤液就是浸提液。浸提液用1640培养基稀释一倍后按GB/T16886.5.2003中规定的体外细胞毒性试验方法进行。其结果应符合该标准中4.6.5要求。
评价标准(采用L929细胞测试)
细胞中毒程度 细胞形态   细胞相对增殖度(RGR) 结果评价
  范围   分级
无毒(-)   细胞形态正常(呈梭型或不规则三角形，贴壁生长良好，细胞边缘齐整(好) ≥100 0 合格
轻微毒(±)   细胞贴壁生长良好，但可见少数细胞圆缩，偶见悬浮死细胞(较好) 75-99 1 合格
中等毒(+)   细胞贴壁生长不佳，细胞圆缩较多，达1/3以上，见悬浮死细胞(差) 50-74 2 结合形态分析综合评价
严重毒(++)   细胞基本不贴壁，90％以上呈悬浮死细胞(劣)   25-491-240   345 不合格
结果：
  观察天数   组别批号   细胞形态   细胞增殖平均数(％)   细胞相对增殖度(％)  RGR分级   细胞中毒程度   评价
  7天   正常细胞对照组   好   37.6
  凝胶注射剂(实施例1)   较好   28   75％  1   ±   合格
  7天   正常细胞对照组   好   25.6
  凝胶注射剂(实施例4)   较好   20.4   80％  1   ±   合格
细胞毒性实验结果均为合格。说明此骨修复材料生物相容性好，无毒、安全。
实施例6：异位成骨活性实验
试剂与材料：1.5％戊巴比妥钠，75％酒精，0/5#缝合线，15#手术刀片，止血钳，缝合针，1ml注射器；18-22g ICR小鼠，同一性别。
操作：
1.对照组：骨形态发生蛋白与明胶、卵磷脂复合材料——用1.5％戊巴比妥钠麻醉小鼠，将左后肢剃毛和酒精消毒后，在肌肉陷窝表皮处割开一个长度为0.5cm的切口，用止血钳分离皮肤，钝性分离肌肉，暴露肌肉陷窝，植入含0.1mg重组人骨形态发生蛋何(rhBMP-2)的复合材料，缝合。
2.实验组：本发明的注射的凝胶型骨修复材料——用1.5％戊巴比妥钠麻醉小鼠，在其左后肢剃毛和酒精消毒后，将1毫升A组分和50mg B组分混合好的注射混悬剂注射到后肢肌肉陷窝内，每个小鼠注射含1mg/ml rhBMP-2的凝胶型骨修复材料0.1ml。
3.21天后，解剖，取鲜骨，称重。
成骨活性定义为每毫克rhBMP-2诱导产生的新骨重量，若1mg rhBMP-2诱导产生的新骨重量为1000mg时，其成骨活性就是1000U。
实验结果如下表：
新骨重量以mg计
组别 新骨重量   新骨平均重量 成骨活性
 1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12
  对照组  407   184   192   93   103   234   370   364   243±123   2430±1230
  试验组  258   421   260   515   347   583   446   319   394±118   3940±1180
实验结果表明本发明注射的凝胶型骨修复材料具有较好的诱骨活性。

Claims (4)

1.一种注射的凝胶型骨修复生物活性材料的制备方法，其特征是包括以下步骤：
1)将1～4g的海藻酸钠溶于100ml水中，然后在每毫升海藻酸钠水溶液中加入0.1～1mg骨形态发生蛋白，再加入甘露醇10～20mg，分装成每份1ml，冻干，此为A组分；
2)将500～1500mg水难溶性钙化合物和500～3000mg葡萄糖酸内酯混合，再加入稀释剂甘露醇至总重量为10g，混合均匀，其中，所述的水难溶性钙化合物是碳酸钙、硫酸钙或羟基磷灰石；
3)在步骤2)所得混合物中加入1～2ml的浓度为4～8％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，润湿，混合，调制成软膏，挤压过20目筛成颗粒状，80℃烘干，过60目筛整粒，此为B组分；
4)A、B两个组分分别用钴60照射进行灭菌，照射剂量是6Kgy；
5)将A组分和B组分分装成注射的凝胶型骨修复生物活性材料。
2.一种注射的凝胶型骨修复生物活性材料，其特征是该注射的凝胶型骨修复生物活性材料由权利要求1中所述制备方法制得，其中该注射的凝胶型骨修复生物活性材料的每个使用单位由A组分和45～55mg B组分组成，其中，A组分由海藻酸钠10～40mg、骨形态发生蛋白0.1～1mg、甘露醇10～20mg组成，B组分每mg中含有：水难溶性钙化合物0.0498～0.1476mg、葡萄糖酸内酯0.0498～0.2953mg、聚乙烯吡咯烷酮0.0040～0.0157mg、甘露醇余量，其中，所述的水难溶性钙化合物是碳酸钙、硫酸钙或羟基磷灰石。
3.根据权利要求2所述的注射的凝胶型骨修复生物活性材料，其特征是所说的骨形态发生蛋白是从动物骨中提取的天然骨形态发生蛋白或是用基因工程方法生产的重组骨形态蛋白。
4.根据权利要求2所述的注射的凝胶型骨修复生物活性材料，其特征是所说的B组分是过60目筛的颗粒。
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