CN116617456A - 可注射皮肤填充剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种可注射皮肤填充剂，属于医疗生物材料的技术领域，包括经交联的胶原蛋白颗粒、医用聚酯微粒、渗透压调节剂以及药用辅料；按照质量比，胶原蛋白颗粒、医用聚酯微粒、渗透压调节剂和药用辅料的配比为0.5～2:0～2:1～4:0～0.05。本发明旨在制备一种可注射皮肤填充剂，进一步改善当前注射皮肤填充剂的促生长性能，使其具有更为广阔的应用范围。并可以根据填充的部位和不同类型，改变材料的配方，促进填充效果和医美质量，延长填充存留时间，降低患者使用频率。
Description
技术领域
本发明属于医疗生物材料的技术领域，尤其是涉及一种可注射皮肤填充剂。
背景技术
注射软组织填充剂是皮肤皱纹与凹陷填充的微创疗法，市场上出现的软组织填充剂主要有交联透明质酸钠凝胶、胶原蛋白颗粒、聚乳酸、聚己内酯以及羟基磷灰石钙微球微粒等。其中交联透明质酸钠凝胶和胶原蛋白在皮肤内的作用时间为6～12个月，聚乳酸和羟基磷灰石钙在皮肤内的作用时间大约有2年以上。
作为机体的一种重要成分，透明质酸理化性能合适，生物相容性优良，已广泛应用于抗粘连、关节注射润滑、面部填充医美等领域。但是，体内存在透明质酸酶，透明质酸易受专一酶酶解，在皮肤内存留时间为6～12个月，需重复注射才能达到医美效果。此外，透明质酸不能有效刺激机体胶原的分泌，组织自身的生长，无法从根本上解决皮肤松弛问题。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种可注射皮肤填充剂，以缓解上述的技术问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种可注射皮肤填充剂，包括经交联的胶原蛋白颗粒、医用聚酯微粒、渗透压调节剂以及药用辅料；按照质量比，胶原蛋白颗粒、医用聚酯微粒、渗透压调节剂和药用辅料的配比为0.5～2:0～2:1～4:0～0.05。
进一步地，所述胶原蛋白颗粒为I型胶原蛋白与Ⅶ型胶原蛋白经混合匀浆、冷冻干燥、交联剂交联、低分子氨基酸浸泡、纯净水清洗、低温干燥、机械粉碎以及筛分获得，其粒径范围为10～200μm。
进一步地，所述I型胶原蛋白选自动物的皮肤、跟腱或者牛心包；所述Ⅶ型胶原蛋白选自动物的胃膜或者肠膜。
进一步地，按重量份计，所述I型胶原蛋白和所述Ⅶ型胶原蛋白的配比为99.90～90:0.1～10。
进一步地，所述交联剂为醛类、环氧化合物、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或者单宁酸。
进一步地，所述低分子氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、色氨酸以及组氨酸中的一种或者其中两种以上的混合物。
进一步地，所述医用聚酯微粒为PCL、PLLA、PHB、PTMC、PGA以及PHBV微粒中的一种或者其中两种以上的混合物。
进一步地，所述医用聚酯微粒经物理粉碎和筛分制备，其粒径范围为1～300μm。
进一步地，所述渗透压调节剂为甘露醇、葡萄糖、氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠以及柠檬酸钠中的一种或者其中两种以上的混合物；
进一步地，所述药用辅料为局部麻醉剂利多卡因、抗氧化剂抗坏血酸磷酸钠中的一种或者两者的混合物。
相对于现有技术，本发明提供的可注射皮肤填充剂具有以下优势：
1、本发明旨在制备一种可注射皮肤填充剂，进一步改善当前注射皮肤填充剂的促生长性能，使其具有更为广阔的应用范围。并可以根据填充的部位和不同类型，改变材料的配方，促进填充效果和医美质量，延长填充存留时间，降低患者使用频率。
2、本发明通过在I型胶原基体材料中引入Ⅶ型胶原，并通过凝胶混合、交联、干燥、低温研磨等工艺过程，制备胶原复合微粉，同时利用物理方式获得聚酯类微粒，有选择的添加一定量的渗透压调节剂和药用辅料，利用现代复配技术，获得一种可注射皮肤填充剂，用于真皮深层和皮下组织注射填充较深的皱纹和凹陷，以及真皮浅层水光注射以填充较浅的皱纹，在注射填充的同时，刺激自体胶原的生成，刺激上皮组织及表皮组织重构，促进表皮与真皮的连接。
3、本发明制备的复合胶原粉剂原料易得，制备工艺简单可控，能够实现产业化。
4、本发明针对不同部位、种类及不同程度的应用要求，所涉及的成分均为不同类型的胶原，没有异物引入，能够保持胶原低免疫原性和良好的生物相容性；而且能够同时体现不同类型胶原的不同作用，是一种多功能复合胶原材料。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
下面将结合实施例来详细说明本发明。
一种可注射皮肤填充剂，包括经交联的胶原蛋白颗粒、医用聚酯微粒、渗透压调节剂以及药用辅料；按照质量比，胶原蛋白颗粒、医用聚酯微粒、渗透压调节剂和药用辅料的配比为0.5～2:0～2:1～4:0～0.05。
更为优选地，所述胶原蛋白颗粒为I型胶原蛋白与Ⅶ型胶原蛋白经混合匀浆、冷冻干燥、交联剂交联、低分子氨基酸浸泡、纯净水清洗、低温干燥、机械粉碎以及筛分获得，其粒径范围为10～200μm。
更为优选地，所述I型胶原蛋白选自动物的皮肤、跟腱或者牛心包；所述Ⅶ型胶原蛋白选自动物的胃膜或者肠膜。
更为优选地，按重量份计，所述I型胶原蛋白和所述Ⅶ型胶原蛋白的配比为99.90～90:0.1～10。
更为优选地，所述交联剂为醛类、环氧化合物、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或者单宁酸。
更为优选地，所述低分子氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、色氨酸以及组氨酸中的一种或者其中两种以上的混合物。
更为优选地，所述医用聚酯微粒为PCL、PLLA、PHB、PTMC、PGA以及PHBV微粒中的一种或者其中两种以上的混合物。
更为优选地，所述医用聚酯微粒经物理粉碎和筛分制备，其粒径范围为1～300μm。
更为优选地，所述渗透压调节剂为甘露醇、葡萄糖、氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠以及柠檬酸钠中的一种或者其中两种以上的混合物；
更为优选地，所述药用辅料为局部麻醉剂利多卡因、抗氧化剂抗坏血酸磷酸钠中的一种或者两者的混合物。
作为皮肤的主要成分，胶原蛋白具有较弱的抗原性、良好的生物相容性和生物降解安全性，是一种极具应用价值的生物医用材料。目前，已至少发现了30余种胶原蛋白链的编码基因，每一种都为胶原的结构作用增加了特定的功能。研究发现：人体内含有二十几种胶原类型，其作用各不相同。其中，I型胶原约占人体胶原含量的90％，主要存在于皮肤、肌腱、韧带及骨中，是维持人体众多组织功能实现的基础，因而，在医美领域被用作皮肤填充剂使用。
人体中，其他类型的胶原蛋白，虽然相对含量较少，但在机体组织成长过程中起着不可或缺的重要作用。比如，Ⅱ型胶原可填补皮肤内胶原纤维之间的空隙，起到保湿、自然美白及追本还原作用。Ⅲ型胶原可促进微血管化进程，强化微血管强度与弹性，为周围组织提供细胞充足的养分。Ⅶ型胶原可有效刺激上皮组织及表皮组织重构，促进表皮与真皮的连接，降低皮肤微纹的发生发展。
聚乳酸、聚己内酯、聚羟基丁酸酯、聚三亚甲基碳酸酯等聚酯类材料，具有良好的细胞相容性、组织相容性和生物降解性，被广泛应用于生物医药和组织工程领域，已经有多个含有聚乳酸和/或聚己内酯的产品作为皮肤填充剂被用于皮肤皱纹和凹陷的填充，其主要的形态为微粒、微球等。常规的微球微粒制备方法一般用微乳化法、复乳法等，制备过程需要有机溶剂、乳化剂等有毒试剂，需后处理清除。
基于上述的分析和现有技术的弊端，本发明通过在I型胶原基体材料中引入Ⅶ型胶原，并通过凝胶混合、交联、干燥、低温研磨等工艺过程，制备胶原复合微粉，同时利用物理方式获得聚酯类微粒，有选择的添加一定量的渗透压调节剂和药用辅料，利用现代复配技术，获得一种可注射皮肤填充剂，用于真皮深层和皮下组织注射填充较深的皱纹和凹陷，以及真皮浅层水光注射以填充较浅的皱纹，在注射填充的同时，刺激自体胶原的生成，刺激上皮组织及表皮组织重构，促进表皮与真皮的连接。
具体地，微粒粒径比较合适的范围在20～50微米，注射起来比较方便；因为注射的部位有区别，深浅不一样，因此材料构成也不一样；皱纹比较大的，比较深的，加的聚酯类微球会多一些，另外Ⅶ型胶原蛋白含量也会稍微多一些；浅表性的，微纹，比如眼角纹鱼尾纹之类的，聚酯类加的很少；但用于眼角纹鱼尾纹时，Ⅶ型胶原蛋白，也相应多一些。
实施例1：
按照质量比，选择胶原蛋白颗粒、医用聚酯微粒、渗透压调节剂以及药用辅料配比为2:2:4:0.05；其中，胶原蛋白颗粒粒径为200μm，由配比为90：10的I型胶原蛋白和Ⅶ型胶原蛋白经混合匀浆、冷冻干燥、交联剂交联、低分子氨基酸浸泡、纯净水清洗、低温干燥、机械粉碎以及筛分获得；I型胶原蛋白选自动物的皮肤，Ⅶ型胶原蛋白选自动物的胃膜；交联剂为醛类，低分子氨基酸为甘氨酸；医用聚酯微粒为PCL，经物理粉碎和筛分制备，其粒径为300μm；渗透压调节剂为甘露醇，药用辅料为局部麻醉剂利多卡因。
实施例2：
按照质量比，选择胶原蛋白颗粒和渗透压调节剂配比为0.5:1；其中，胶原蛋白颗粒粒径为10μm，由配比为99.9：0.1的I型胶原蛋白和Ⅶ型胶原蛋白经混合匀浆、冷冻干燥、交联剂交联、低分子氨基酸浸泡、纯净水清洗、低温干燥、机械粉碎以及筛分获得；I型胶原蛋白选自动物的跟腱，Ⅶ型胶原蛋白选自动物的肠膜；交联剂为环氧化合物，低分子氨基酸为丙氨酸与脯氨酸的混合物；渗透压调节剂为葡萄糖与氯化钠的混合物。
实施例3：
按照质量比，选择胶原蛋白颗粒、医用聚酯微粒、渗透压调节剂以及药用辅料配比为1:1:2:0.02；其中，胶原蛋白颗粒粒径为100μm，由配比为95：5的I型胶原蛋白和Ⅶ型胶原蛋白经混合匀浆、冷冻干燥、交联剂交联、低分子氨基酸浸泡、纯净水清洗、低温干燥、机械粉碎以及筛分获得；I型胶原蛋白选自牛心包，Ⅶ型胶原蛋白选自动物的胃膜；交联剂为单宁酸，低分子氨基酸为丝氨酸与色氨酸的混合物；医用聚酯微粒为PLLA与PHB的混合物，经物理粉碎和筛分制备，其粒径为150μm；渗透压调节剂为磷酸氢二钠，药用辅料为抗氧化剂抗坏血酸磷酸钠。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种可注射皮肤填充剂，其特征在于，包括经交联的胶原蛋白颗粒、医用聚酯微粒、渗透压调节剂以及药用辅料；
按照质量比，胶原蛋白颗粒、医用聚酯微粒、渗透压调节剂和药用辅料的配比为0.5～2:0～2:1～4:0～0.05。
2.根据权利要求1所述的可注射皮肤填充剂，其特征在于：所述胶原蛋白颗粒为I型胶原蛋白与Ⅶ型胶原蛋白经混合匀浆、冷冻干燥、交联剂交联、低分子氨基酸浸泡、纯净水清洗、低温干燥、机械粉碎以及筛分获得，其粒径范围为10～200μm。
3.根据权利要求2所述的可注射皮肤填充剂，其特征在于：所述I型胶原蛋白选自动物的皮肤、跟腱或者牛心包；
所述Ⅶ型胶原蛋白选自动物的胃膜或者肠膜。
4.根据权利要求2所述的可注射皮肤填充剂，其特征在于：按重量份计，所述I型胶原蛋白和所述Ⅶ型胶原蛋白的配比为99.90～90:0.1～10。
5.根据权利要求2所述的可注射皮肤填充剂，其特征在于：所述交联剂为醛类、环氧化合物、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或者单宁酸。
6.根据权利要求2所述的可注射皮肤填充剂，其特征在于：所述低分子氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、色氨酸以及组氨酸中的一种或者其中两种以上的混合物。
7.根据权利要求1所述的可注射皮肤填充剂，其特征在于：所述医用聚酯微粒为PCL、PLLA、PHB、PTMC、PGA以及PHBV微粒中的一种或者其中两种以上的混合物。
8.根据权利要求7所述的可注射皮肤填充剂，其特征在于：所述医用聚酯微粒经物理粉碎和筛分制备，其粒径范围为1～300μm。
9.根据权利要求1所述的可注射皮肤填充剂，其特征在于：所述渗透压调节剂为甘露醇、葡萄糖、氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠以及柠檬酸钠中的一种或者其中两种以上的混合物。
10.根据权利要求1所述的可注射皮肤填充剂，其特征在于：所述药用辅料为局部麻醉剂利多卡因、抗氧化剂抗坏血酸磷酸钠中的一种或者两者的混合物。
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