CN1279095A - 通痹口服剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

通痹口服剂及制备方法,口服剂用于治疗风湿、类风湿性关节炎,其特征是马钱子100g、桂枝100g、元胡100g、甘草100g、赤芍50g、丹参50g、黄花50g、防风、独活、桑枝、泽泻、茯苓、陈皮、川芎、乳香、没药、自然铜、杜肿、川断、当归、全虫、血竭各30g。选草药饮片为原料,经酒精浸泡后榨汁、沉淀、过滤、减压蒸溜,直至得到浓度为0.5g/ml的浓缩液,再分别加辅料制备口服液、片剂和胶囊。本发明的口服剂疗效显著,无明显毒副作用。

Description

通痹口服剂及制备方法

本发明涉及A61K9/00类，可治疗风湿性关节炎的中成药及制备方法。

风湿、类风湿性关节炎一种常见慢性病、多发病。目前国内外临床治疗这类病的定型药品虽有明显的治疗作用，但是都有不同程度的毒、副作用，给患者造成了不应有的损伤。祖国医学对风湿、类风湿性关节炎早有明确认识并且在治疗方面取得了丰富的临床经验。然而，还缺少无毒副作用、疗效显著的成药。

本发明的目的是提供一种系列通痹口服剂及制备方法，为治疗风湿、类风湿性关节炎提供无任何毒副作用的中药成品。

通痹口服剂，其特征是组份及重量配比为：马钱子100g、桂枝100g、元胡100g、甘草100g、赤芍50g、丹参50g、黄花50g、防风、独活、桑枝、泽泻、茯苓、陈皮、川芎、乳香、没药、自然铜、杜肿、川断、当归、全虫、血竭各30g。通痹口服剂的制备方法：按上述全组份和配比选药材饮片，其特征是用酒精浸泡7天后榨汁、沉淀、过滤、减压蒸馏，直至得到的蒸馏含原药浓度为0．5g／ml，制口服液，取浓缩液加调味剂，得2000ml口服液，灭菌分装。

片剂、胶囊的制备方法：按上述重量配比取饮片，其特征是组份马钱子、桂枝、元胡、甘草、赤芍、丹参、黄花、桑枝、泽泻、陈皮、乳香、没药、杜肿、川断、当归、全虫、血竭用酒精浸泡7天、榨汁、减压浓缩成浸膏，备用；将防风、独活、自然铜、泽泻、茯苓粉碎过筛，细粉备用；将浸膏与细粉充分混合均匀，过筛，制成60目的湿颗粒，于50-55℃干燥、过筛、整粒、加辅料，压片或制胶囊。

本发明的复方通痹系列口服剂的配伍恰当调整主、辅、次的关系，原生药的重量比是10∶5∶3。独到之处是将马钱子、甘草、赤芍配伍，甘草与赤芍能减缓马钱子的毒性，同时还能提高其活血、止痛的功效、提高机体对药物的生物利用率。药物对机体的治疗作用很大程序上取决于有效成分的含量和对生物的利用率，同时还要尽可能地减少毒副作用。本发明的制备方法能使原药尽可能多的提取出来并注意保持原生药的活性。药材选料是经过精选处理的饮片，酒精浸泡、减压蒸溜工艺都是选用现代西药生产方法。所制出的口服剂吸收效果好，能在较短时间内达到最佳血药浓度。

实施例：

通痹口服剂，其特征是组份及重量配比为：马钱子100g、桂枝100g、元胡100g、甘草100g、赤芍50g、丹参50g、黄花50g、防风、独活、桑枝、泽泻、茯苓、陈皮、川芎、乳香、没药、自然铜、杜肿、川断、当归、全虫、血竭各30g。全方总剂量重1000g。

作为主方的补充形式，口服剂的组份还可以部分个别替换。以上述全方总量不变为前题，其中药材组份的防风、独活、桑枝可被羌活、防已、莪术、三七、三棱分别等量替换。比如，用羌活、防已替换防风、独活；或莪术、三七、三棱替换防风、独活、桑枝，但剂量不变。

通痹口服剂的制备方法：所用设备包括真空泵、冷凝器、反应釜等，按上述全组份和配比选药材饮片，制成三种口服剂型：口服液、片、胶囊，其特征是用酒精作溶剂，浓度为25-50％，浸泡用酒精浓度的选择视药材密度而定，密度高的用酒精浓度高些，分别浸泡。比如，马钱子、甘草，用浓度50％的酒精浸泡，防风、黄芪，用低浓度25％的浸泡，其余用25-35％浓度的酒精浸泡。浸泡7天后榨汁、将提取液沉淀24小时，入过滤机，所用滤布的细度为200目，进反应釜减压蒸馏，-0．5-1个大气压，提取液中的酒精由冷凝器回收；直至反应釜中的提取液剩余2000ml，得到含原药浓度为0．5g／ml的浓缩液。制口服液时，将浓缩液中加入蜂蜜、冰糖等调味剂，并保持其含原生药0．5g／ml，灭菌分装。

片剂、胶囊的制备方法：按上述重量配比取饮片，其特征是将组份马钱子、桂枝、元胡、甘草、赤芍、丹参、黄花、桑枝、泽泻、陈皮、乳香、没药、杜肿、川断、当归、全虫、血竭用上述方法浓缩至制成浸膏，备用；将防风、独活、自然铜、泽泻、茯苓粉碎过筛，100目，细粉备用；将浸膏与细粉充分混合均匀，过筛60目，制成湿颗粒，于50-55℃干燥、过筛、整粒、得颗粒药总重量260±20g，加辅料；制片剂：压片得1000片，规格：0．3g／片重量，含原生药成分1g／片。制胶囊：装入胶囊得1000粒，重量0．3g／粒，含原生药成分1g／粒。制片剂、胶囊的辅料可以是淀粉、糊精、糖粉、氢氧化铝、氧化镁等。

临床用法、用量及疗程：每天0．17g／Kg，分两次口服，四周为一个疗程。

1、急性、慢性毒理的动物试验：

实验材料：上述药物购于辽宁省医药公司，按上述组份、配比，制成的口服液。

实验动物：大白鼠，由辽宁省基础医学研究所提供。

用量及给药方法：

急性毒性试验：大白鼠40只，体重210-230g，雌雄各半。用药量：17g／Kg．d，是成人用量的100倍。给药：每天药量分两次胃管给药，连续一周。

试验方法：观察一般状态，有无死亡、组织病理学的肉眼观察及显微镜下观察。

试验结果：一般状态良好，无一例死亡，未见四肢拘挛等特异性反应。处死后取心、肝、肾，肉眼观察，各组织脏器的被膜光滑、无充血、无血肿、无出血点，体重与脏器量比接近，无统计学差异，见附表。组织切片镜下观察，组织结构正常，未见组织坏死及异常病理性改变。提示“通痹口服剂对大白鼠无明显的急性毒性作用。

慢性毒性试验：三个月

选大白鼠90只，体重210-230g，随机分组，雌雄备半，60只实验组，30只对照组。用药量：3．4g／Kg．d，是成人用量0．17g／Kg．d的20倍。试验组每天药量分两次胃管给药，对照组与试验组的第1、2、3个月末分别处死部分大白鼠做血液学、血清生化学及病理组织学检验，并对作统计学处理。

试验结果：表1反应血像，表2反应肝、肾功能、组织病理学检查、肉眼观组织器官被膜光滑、无充血、无水肿、无出血点、镜下观察未见异常改变。

表1    各组血液自细胞、红细胞计数

项目时只性间数别月	组    别
		试    验    对    照
	白    1  10    M    12．88±3．86    13．41±3．7110    F    12．25±2．51    12．72±3．92
细    2  10    M    13．78±2．16    13．22±1．3710    F    13．80±2．54    13．66±1．96
		胞    3  10    M    12．90±2．10    12．39±3．1210    F    11．79±2．46    12．25±2．37
红    1  10    M    7．26±0．72    6．98±0．8410    F    6．96±0．89    7．27±0．59
		细    2  10    M    7．36±0．72    6．98±0．6410    F    7．22±0．23    7．18±0．30
胞    3  10    M    7．76±0．17    7．74±0．5110    F    7．82±0．16    7．34±0．18
		P＞0．05表2  血清生化指标比较
项目时只数性别    组    别

间    试验    对照
		谷丙	1    10  M   31．2±6．9    32．1±5．710  F   32．4±4．7    31．7±5．9
2    10  M   29．8±6．4    30．9±7．110  F   28±4．1       29±5．0
	转氨酶    3    10  M   31．8±7．2    30．6±6．310  F   32．5±8．6    32．0±7．8
1    10  M   9．62±0．91   9．71±0．9810  F   9．53±0．85   9．45±0．79
		尿素氮   2    10  M   9．10±0．11   9．25±0．2310  F   9．36±0．28   9．41±0．34
3    10  M   9．26±0．25   9．34±0．3210  F   9．67±0．87   9．42±0．38
		P＞0．05

试验结果分析：

结果表明试验剂量对大白鼠血相、肝、肾功能均无异常影响，虽然其马钱子的毒性很大，稍有不慎极易中毒甚至死亡，但是制成复方制剂就能大大减小其毒性。实验研究认为，甘草解马钱子毒的作用与甘草甜素分解后产生的葡萄糖醛酸使肝脏的解毒功能增强(1)有关。名中医在用马钱子治疗湿热凝结之关节肿痛症时，独具匠心地将赤芍与马钱子伍用，经临床验证，止痛效果良好，无一例发生毒副反应，且止痛效果比单用略强(2)。本试验也证明，马钱子与赤芍配伍后，毒性明显降低，止痛作用还略有增强。即增强了安全性，又充分发挥了马钱子的止顽痛之单效。

治疗组：服通痹胶囊，一个疗程。

2、临床研究：以通痹胶囊为治疗组，雷公藤片为对照组治疗类风湿关节炎，时间1990-1996年，经过2-6年随访，对资料完整的治疗组211例、对照组92例按下列各项条件分析对比，按统计学处理(P＞0．895)如下：

2．1 临床资料：按统计学要求归纳年龄、性别、病程等，见表3。

表3    临床观察病例

例数     性别 例数  年龄 病例  病程 病例治疗组211男   63 10-40 123 1年以内  145女  148 41-60  58  1-10年   2861以上  4  10年以上 38对照组92 男   29 10-40  65

女63 41-60 2361以上4

2．2实验室检查项目：

血沉、类风湿因子、血红蛋白、肝功能，选择肝功能正常的进行治疗。

2．3诊断标准：

根据美国风湿病学会1987年类风湿性关节炎的诊断标准。

2．4对照组：

雷公藤片  河南制药厂制  豫卫药准字24093号，每片含雷公藤甲素30μg。

2．5用法、用量及疗程：

治疗组：四周为一个疗程。每次服通痹胶囊4粒，每天两次。

对照组：同为四周一个疗程。每天服雷公藤片，每次一片饭后服用。每服完一个疗程后，停止两天，检查血沉、血红蛋白、肝肾功能。三个月疗程见效后，再巩固两个疗程。

2．6疗效判断及毒性作用

类风湿性关节炎是一种免疫系统慢性病，患者的生活状况、精神状态对疗效有一定影响，因此治疗的同时要帮助患者树立起战胜疾病的信心并注意休息、保暖、防止受凉，增加营养，并且作适当的功能锻练。

治愈：服用3个疗程后，关节疼痛，肿胀，晨僵症状全部消失。关节的功能障碍正常或接近正常，血沉在20mm／n以内。部分患者应遗留关节畸形，并且随访无复发。治疗组78例，占39％。其中一典型病例：刘某，女，53岁，患风湿性关节炎28年，关节畸形，已10年不能下床行走。服用通痹三个疗程后能下床行走，后应坚持间隔服用，现已能自由上下楼。对照组28例，占30．4％。

好转：服用3个疗程后，关节疼痛、肿胀、晨僵等症状基本消失，功能障碍未完全恢复，血沉20-30mm／n。随访患者，因劳累、受凉而症状服发。治疗组124例，占58．8％。对照组61例，占66．4％。

无效：3个疗程后，症状不见好转或加重、或药物的毒副作用使患者放弃治疗者，在治疗组中有9例，占4．2％，对照组3例，占3．3％。

毒副作用：治疗组：肝肾功能正常、血尿常规多次检查均无明显变化。1例出现肌束颤动而停用，后减量服用，未见异常。对照组：用药3个疗程后，白细胞减少3例、血红蛋白减少5例、谷丙转氨酶升高3例。服药过程中出现不同程度的胃肠道刺激症状21例，其中3例反应较重而中途放弃服用雷公藤片治疗。

疗效分析：2．7治疗前后血沉变化见表4

血沉mm/n	治    疗    组      对    照    组
		前例％    后例％    前例％    后例％
	＜ 20mm／n   14  6．6   153 72．51  8   8．79  62  56．5220-40m/n   123 58．29 31  14．69  62  67．39  27  29．3441-60mm／n   63  29．85 25  11．84  25  27．17  12  13．0461以上      11  5．21  2   0．94   5   5．43   1   1．08

两组治疗前后血沉变化，经统计学处理，P＜0．5，有明显差异，治疗组优于对照组。

2．8  治疗前后类风湿因子变化见表5

类风湿因子治疗组    对照组治前   治后    治前    治后
	阳    性   145   51     64    25阴    性   66    160    28    67

治疗后两组测定的类风湿因子的结果经统计学处理，均对类风湿因子转阴有一定作用，但无明显差异。

2．9治疗前、后血红蛋白变化见表6

血红蛋白质g／l	治    疗    组    对    照    组
		治疗前例％ 治疗后例％   治前例％   治后例％
	＜80      11   5．21    1   0．47   5  5．43   6  6．5280-110    53   25．12   24  11．37  24 26．08  28 30．43＞110    147  69．67   186 88．15  63 68．47  58 63．04

长期患类风湿关节炎会出现不同程度的贫血，长期服药出现胃肠道反应及消化道出血而加重贫血，从以上两组治疗前后血红蛋白的变化证实，通痹胶囊对贫血有一定的治疗作用而长期服用雷公藤加重贫血。

类风湿性关节炎是一种常见病、多发病，也是一种慢性病，逾延不愈。目前尚无特效的治疗方法。常用药有非甾体类消炎止痛剂、皮质类固醇及雷公藤剂等，但这些药对消化系统、造血系统、肝、肾功能均有不同程度的毒副作用。

祖国医学认为，类风湿性关节炎是一种痹症，是由风寒、湿邪等外邪侵入机体，闭阻经络，气血运行不畅，以筋骨-肌肉-关节酸痛-屈伸不利，久则关节腐蚀而产生拘挛、关节畸形。

通痹剂是利用方中马钱子、全虫通经散结；桂枝、防风、独活、桑枝祛风湿，通络止痛；川芎、乳香、没药、自然铜、元胡丹参等活血化瘀、消肿止痛；茯苓、泽泻利水渗湿、健脾；黄芪、大枣、甘草等补气血、调和药性；杜肿、川断等补肝肾、强筋骨、提高机体的免疫功能等综合作用，使诸药相互作用，增加治疗效果，减少毒性反应，达到了扶正祛邪、温脾燥湿、补肝肾、强筋骨、益气补血、活血化瘀、通经络、祛风、止痛等标本兼治的治疗目的。临床观察结果证明，通痹剂是是对肝肾无明显毒副作用，对胃肠道无刺激作用，并且对类风湿性关节炎患者的贫血有一定的治疗作用。通过两组病例的结果分析认为，通痹剂治疗类风湿性关节炎的效果是满意的。

Claims (6)

1、一种通痹口服剂，用于治疗风湿、类风湿性关节炎，基本由以下中药材组成，其特征是组份及重量配比为：马钱子100g、桂枝100g、元胡100g、甘草100g、赤芍50g、丹参50g、黄花50g、防风、独活、桑枝、泽泻、茯苓、陈皮、川芎、乳香、没药、自然铜、杜肿、川断、当归、全虫、血竭各30g。

2、根据权利要求1所述的通痹口服剂，其特征是以上述全方总量不变为前题，其中药材组份的防风、独活、桑枝可被羌活、防已、莪术、三七、三棱分别等量替换。

3、一种制备通痹口服剂的制备方法，按上述全组份和配比选药材饮片，制成口服液、口服片和口服胶囊三种口服剂型，其特征是用酒精作溶剂，浓度为25-50％，视药材密度选用不同浓度的酒精分别浸泡，溶剂与药材重量比为4∶1，室温条件下浸泡7天后榨汁、沉淀、过滤、减压蒸馏、直至得到浓度为0．5g／ml的浓缩液；部分组份只需粉碎，用于制片剂或胶囊。

4、根据权利要求3所速的制备通痹口服剂的制备方法，其特征是制口服液的方法是，取上述浓缩液加入调味剂得口服液，含原药浓度0．5g／ml，灭菌分装。

5、根据权利要求3所述的通痹口服剂的制备方法，其特征是片剂、胶囊的制备方法：按上述重量配比取生药饮片，将组份马钱子、桂枝、元胡、甘草、赤芍、丹参、黄花、桑枝、泽泻、陈皮、乳香、没药、杜肿、川断、当归、全虫、血竭用上述方法制成的浓缩液蒸馏至浸膏，备用；将防风、独活、自然铜、泽泻、茯苓粉碎、过100目筛，细粉备用；将浸膏与细粉充分混合均匀，过60目筛，制成湿颗粒，于50-55℃干燥、过筛、整粒、加辅料，压片或装入胶囊。

6、根据权利要求5所述的通痹口服剂的制备方法，其特征是所制的片剂重量0．3g／片，胶囊重量0．3g／粒，均含原生药为1g／片／粒。