CN1277832C - 选择性制备3－(z)－丙烯基－头孢烯化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于选择性制备式(III)之3-(Z)-丙烯基头孢烯化合物的方法，其包括在碱存在下于包含乙醚的溶剂混合物中使式(IV)的正亚膦基头孢烯化合物与乙醛反应：其中R是羧基保护基，R1是氢或R2CH2CO-，而R2是乙基、2-苯硫基、苯基、p-羟基苯基或苯氧基。

Description

选择性制备3-(Z)-丙烯基-头孢烯化合物的方法
技术领域
本发明涉及选择性制备3-(Z)-丙烯基-头孢烯(cephem)化合物的方法，该化合物是用于制备头孢丙烯的中间体。
背景技术
头孢丙烯是一种可口服的头孢菌素类抗生素，而且是式I之抗生素BMY-28100(Z-或cis-异构体)与式II之抗生素BMY-28167(E-或trans-异构体)的混合物。该混合物中Z-异构体与E-异构体的比例在89∶11-94∶6的范围内。头孢丙烯的制备通常是通过使用式III之3-(Z)-丙烯基头孢烯来进行的。
其中R是羧基保护基，R1是氢或R2CH2CO-，而R2是乙基、2-苯硫基、苯基、p-羟基苯基或苯氧基。
头孢烯化合物之3位处的丙烯基通常是通过所谓的Wittig反应引入的，该反应产生丙烯基双键的Z-和E-异构体。因为头孢丙烯的Z-异构体含量为89-94％，已报道许多用于调节例如Wittig反应产物中的Z-异构体与E-异构体之比例的方法。
例如，美国专利4,699,979公开了将Z-异构体与E-异构体的比例提高至约9∶1的方法，其是以具有亚苄基氨基保护基的正亚膦基(phosphoranylidene)头孢烯化合物计在有约10当量的LiBr存在下进行Wittig反应。但是，该方法不适用于具有亚苄基以外的氨基保护基的其他化合物。
美国专利4,727,070披露了一种用于得到包含98.5％Z-异构体和1.5％E-异构体的头孢丙烯的方法，其包括以下步骤：将包含85％Z-异构体和15％E-异构体的头孢丙烯混合物转化为咪唑啉酮钠衍生物，通过不同的溶解度除去E-咪唑啉酮钠，然后用1N盐酸处理。虽然产物的纯度良好，但是该两步纯制法的产率较低，仅为约78％。
国际专利申请PCT/EP92/02965也公开了一种降低E-异构体含量的方法，其是利用脱保护的头孢烯化合物的E-异构体和Z-异构体的各种盐具有不同的溶解度。该方法仍具有效率低和产率低的缺陷。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种用于制备3-(Z)-丙烯基头孢烯衍生物的改进方法，该方法具有高的选择性和产率。
根据本发明，其提供一种用于选择性制备式III之3-(Z)-丙烯基头孢烯化合物的方法，其包括在碱存在下于包含乙醚的溶剂混合物中使式IV的正亚膦基头孢烯化合物与乙醛反应：
其中R是羧基保护基，R1是氢或R2CH2CO-，而R2是乙基、2-苯硫基、苯基、p-羟基苯基或苯氧基。
具体实施方式
式IV的正亚膦基头孢烯化合物可以通过以下方法制得：在碱如碳酸钠和氢氧化钠存在下处理通过式V的3-卤代甲基孢菌素化合物(一种称为GCLE的产物，其中R是p-甲氧基苄基，R2是苯基，而X是Cl，可市售得到)与三苯基膦反应而得到的鏻衍生物：
Figure C0280841500062
其中R是羧基保护基，R2是乙基、2-苯硫基、苯基、p-羟基苯基或苯氧基，而X是Cl、Br或I。
式III化合物中的羧基保护基可以是膦衍生物中使用的任何一种常规保护基，例如叔丁基、烯丙基、苄基、p-甲氧基苄基、p-硝基苄基、三苯基甲基和二苯基甲基。
本发明中所使用的3-(Z)-丙烯基头孢烯化合物是通过以下方法制备的：式IV的正亚膦基头孢烯化合物在碱存在下于两相溶剂体系中与乙醛反应，其中有机相主要包括乙醚。如果使用常规有机溶剂如二氯甲烷和四氢呋喃进行上述Wittig反应，则无论怎样改变反应条件都很难将Z-异构体的含量提高至83％以上。与此相反，当根据本发明在包含乙醚的溶剂体系中进行Wittig反应时，可得到Z-异构体含量超过90％的产物。
因为乙醚不能容易地溶解式IV的正亚膦基头孢烯化合物，本发明中所用的有机溶剂相还包括第二溶剂，其可以是乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯或者乙酸甲酯，其中优选四氢呋喃。以乙醚的体积计，该第二有机溶剂的使用量优选为1/3至2。对于每克所用的式IV正亚膦基头孢烯化合物，本发明中所用的有机溶剂混合物的总体积为5-30、优选10-20ml。
以正亚膦基头孢烯化合物的量计，本发明中所用乙醛的量为10-50当量，优选为15-30当量。
如果不添加碱就进行Wittig反应，则产率很低，仅为40-60％。但是，添加碱可将产率增加至约90％，而且不会降低Z-异构体的选择性。本发明中所用的碱是有机碱，如三乙胺、N-甲基吗啉、吡咯烷、哌啶、苄胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、二甲基乙基胺、二甲基苄基胺、三乙醇胺、四甲基乙二胺、和二甲基亚乙基二胺，或者是无机碱，如碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、和氢氧化钾。优选三乙胺和氢氧化钠。
以式IV的正亚膦基头孢烯化合物计，如果使用的是有机碱或碳酸钠，则本发明中碱的使用量优选为0.1-1.0当量，更优选为0.2-0.4当量，而如果使用的是氢氧化钠、氢氧化锂、或者氢氧化钾，则碱的使用量为0.01-0.1当量，优选为0.02-0.05当量。
根据本发明，Wittig反应可在5-40℃、优选10-30℃范围内的温度下进行足够长的时间以使反应完全，例如反应8-20小时。
本发明的方法非常简单，而且能够以高产率(80％或更高)得到90-94％纯度的3-(Z)-丙烯基头孢烯化合物。
以下实施例仅是用于进一步说明本发明，绝不是对本发明范围的限制。
制备例：制备8-氧代-7-苯基乙酰氨基-3-[(三苯基-15-正亚膦基)-甲基-5-硫杂-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸对甲氧基苄基酯(作为起始物的正亚膦基化合物)
使100g(0.205mol)的3-氯甲基-7-苯基乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄基酯(3-氯甲基头孢烯化合物：GCLE)、32.3g(0.216mol)的碘化钠和59.1g(0.226mmol)的三苯基膦与100ml的二氯甲烷混合，向其中添加200ml的四氢呋喃和50ml的水，然后在30-35℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，添加500ml的10％硫代硫酸钠，并搅拌30分钟。除去水层，并向有机层中添加氢氧化钠溶液(9g的氢氧化钠溶解在500ml的水中)。在室温下剧烈搅拌该混合物1小时，除去水层，在有机层中添加500ml的10％硫代硫酸钠水溶液，并搅拌30分钟。除去水层后，有机层在无水硫酸镁上干燥，然后蒸馏除去溶剂，得到棕色残留浆状物。在该残留物中添加500ml的丙酮，搅拌30分钟，然后冷却至约0℃。过滤形成的固体，用丙酮洗涤，然后真空干燥，得到124g的标题化合物，其为黄色固体(产率：85％)
H-NMR(δ，CDCl3)：2.44，2.66(2H，ABq，C-2)，3.59(2H，s，PhCH2)，3.85(3H，s，-OCH3)，5.06-5.24(3H，m，CO2-CH2，C-6)，5.52(1H，d，C-7)，6.83(1H，d，苯-H)，7.12-7.65(23H，m，-CH＝CPPh3，苯-H)
实施例1：制备7-苯基乙酰氨基-3-[丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄基酯(富含Z-异构体的丙烯基头孢烯)
混合200g的氯化钠、1L的水、1L的乙醚、500ml的四氢呋喃和28ml的0.1N氢氧化钠溶液，然后冷却至10℃。添加在制备例中制得的正亚膦基化合物100g，接着滴加140ml的乙醛。反应混合物搅拌20小时，同时将温度保持在10-15℃之间。向反应混合物中添加10ml的浓盐酸，并搅拌10分钟。分离有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后蒸馏除去溶剂。向所形成的残留物中添加150ml异丙醇，回流，冷却至约0℃。沉淀出的固体进行过滤，用异丙醇洗涤，然后真空干燥，得到57.8g的标题化合物，其为亮黄色固体。(产率：86％，Z-异构体的含量：91.5％，Z-异构体∶E-异构体＝10.8∶1.0)
H-NMR(δ，DMSO-d6)：1.52(3Hx10.8/11.8，d，(Z)-CH3)，1.73(3Hx1.0/11.8，d，(E)-CH3)，3.36-3.68(4H，m，PhCH2，C-2)，3.75(3H，s，-OCH3)，5.06-5.24(3H，m，CO2-CH2，C-6)，5.52-5.69(2H，d，-CH＝CH(CH3)，C-7)，6.06(1H，d，-CH＝CH(CH3))，6.91(2H，d，苯-H)，7.19-7.62(7H，m，苯-H)
对比例：制备7-苯基乙酰氨基-3-[丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄基酯(不使用醚制备Z-丙烯基头孢烯)
重复实施例1的步骤，但使用1500ml的四氢呋喃替代1L的乙醚和500ml的四氢呋喃，以得到标题化合物。(产率：54％，Z-异构体的含量：82.1％，Z-异构体∶E-异构体＝4.6∶1.0)
H-NMR(δ，DMSO-d6)：1.53(3Hx4.6/5.6，d，(Z)-CH3)，1.75(3Hx1.0/5.6，d，(E)-CH3)，3.34-3.67(4H，m，PhCH2，C-2)，3.73(3H，s，-OCH3)，5.04-5.21(3H，m，CO2-CH2，C-6)，5.51-5.67(2H，d，-CH＝CH(CH3)，C-7)，6.04(1H，d，-CH＝CH(CH3))，6.87(2H，d，苯-H)，7.20-7.63(7H，m，苯-H)
实施例2：制备7-氨基-3-[丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄基酯·HCl
将32.6g(0.157mol)的五氯化磷悬浮在250ml的二氯甲烷中，冷却至-20℃，滴加11.7ml(0.146mol)的吡啶，同时将温度保持在低于-10℃，并搅拌30分钟。添加在实施例1中制得的富含Z-异构体的丙烯基头孢烯化合物50g(0.104mol)，然后在0至-5℃下搅拌2小时。反应混合物冷却至-20℃，向其中滴加68ml的1，3-丁二醇，并在室温下搅拌1.5小时。反应混合物用250ml的水洗涤，分离有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤，然后蒸馏除去溶剂。在暗红色的油状残留物中添加250ml的乙酸乙酯，搅拌1小时，然后滴加250ml的乙醚，搅拌30分钟。过滤所沉淀出的固体，用醚洗涤，然后真空干燥，得到36.3g的标题化合物，其为亮黄色固体(产率：88％，Z-异构体含量：91.9％，Z-异构体∶E-异构体＝11.3∶1.0)。
H-NMR(δ，DMSO-d6)：1.53(3Hx11.3/12.3，d，(Z)-CH3)，1.82(3Hx1.0/12.3，d，(E)-CH3)，3.65(2H，q，C-2)，3.73(3H，s，-OCH3)，5.06-5.27(3H，m，CO2-CH2，C-6)，5.64-5.75(1H，m，-CH＝CH(CH3)，C-7)，6.18(1H，d，-CH＝CH(CH3))，6.94(2H，d，苯-H)，7.32(2H，d，苯-H)
虽然用上述具体的实施例描述了本发明，但应认识到，在所附权利要求书限定的本发明的范围内，本领域技术人员还可对本发明进行各种的改进和改变。

Claims (11)

1、一种用于选择性制备式III之3-(Z)-丙烯基头孢烯化合物的方法，其包括在碱存在下于包含乙醚的溶剂混合物中使式IV的正亚膦基头孢烯化合物与乙醛反应：
其中R是羧基保护基，R1是氢或R2CH2CO-，而R2是乙基、2-苯硫基、苯基、p-羟基苯基或苯氧基。
2、如权利要求1所述的方法，其中，所述溶剂混合物还包括选自于以下组中的有机溶剂：乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯和乙酸甲酯。
3、如权利要求2所述的方法，其中，所述有机溶剂是四氢呋喃。
4、如权利要求2或3所述的方法，其中，以乙醚的体积计，所述有机溶剂的量为1/3至2。
5、如权利要求1所述的方法，其中，对于每克所用的式IV正亚膦基头孢烯化合物，所述溶剂混合物的总体积为5-30ml。
6、如权利要求5所述的方法，其中，对于每克所用的式IV正亚膦基头孢烯化合物，所述溶剂混合物的总体积为10-20ml。
7、如权利要求1所述的方法，其中，所述的碱是选自于以下组中的有机碱：三乙胺、N-甲基吗啉、吡咯烷、哌啶、苄胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、二甲基乙基胺、二甲基苄基胺、三乙醇胺、四甲基乙二胺、和二甲基亚乙基二胺，或者是选自于以下组中的无机碱：碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、和氢氧化钾。
8、如权利要求7所述的方法，其中，所述碱是三乙胺或氢氧化钠。
9、如权利要求7所述的方法，其中，所述碱是有机碱或碳酸钠，而且以式IV正亚膦基头孢烯化合物的量计，碱的使用量在0.1-1.0当量的范围内。
10、如权利要求7所述的方法，其中，所述碱是氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，而且以式IV正亚膦基头孢烯化合物的量计，碱的使用量在0.01-0.1当量的范围内。
11、如权利要求1所述的方法，其中，对所制得的3-(Z)-丙烯基头孢烯化合物的选择性为90％或更高。
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C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: KOREA-US HOLDINGS CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: HANMI PHARM. IND. CO., LTD.

Effective date: 20110328

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COR Change of bibliographic data

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TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20110328

Address after: Seoul, South Kerean

Patentee after: Hanmi Pharm Ind Co.,Ltd.

Address before: Gyeonggi Do, South Korea

Patentee before: Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd.

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: HANMI SCIENCE CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: HANMI HOLDINGS CO., LTD.

CP03 Change of name, title or address

Address after: Gyeonggi Do, South Korea

Patentee after: Hanmi Holdings Co., Ltd.

Address before: Seoul, South Kerean

Patentee before: Hanmi Pharm Ind Co.,Ltd.

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20061004

Termination date: 20140417