JP4018546B2 - 3−(z)−プロペニルセフェム化合物の選択的な製造方法 - Google Patents
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Description
セフェム化合物のC3位置にあるプロペニル基は、通常ウィッティッヒ(wittig)反応によって導入されるが、この際、プロペニル二重結合のZ−およびE−異性体が生成する。セフプロジルのZ−異性体の含有量は89〜94%範囲であり、ウィッティッヒ反応産物においてZ−対E−異性体の比率を調節するための多くの方法が報告されている。
式(III)の化合物において、カルボキシ保護基はホスホスポリン誘導体で用いられる任意の通常の保護基であり、たとえば、t−ブチル、アリル、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、トリフェニルメチルおよびジフェニルメチルである。
p−メトキシベンジル8−オキソ−7−フェニルアセトアミノ−3−[(トリフェニル−l5−ホスホラニリデン)−メチル−5−チア−1−アザ−ビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボン酸の製造(出発物質としてホスホラニリデン)
p−メトキシベンジル3−クロロメチル−7−フェニルアセトアミド−3−セフェム−4−カルボン酸(3−クロロメチルセフェム化合物:GCLE)100g(0.205モル)、ヨウ化ナトリウム32.3g(0.216モル)およびトリフェニルホスフィン59.1g(0.226mモル)を塩化メチレン100ml、テトラヒドロフラン200mlおよび水50mlと混合した後、30〜35℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液500mlを加えた後、30分間撹拌した。水層を除去し、有機層に水酸化ナトリウム溶液(水500mlに水酸化ナトリウム9g)を加えた。この混合物を1時間室温で激しく撹拌した後、水層を除去し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液500mlを有機層に加えて30分間撹拌した。水層を除去した後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を留去して褐色のシロップ状残滓を得た。アセトン500mlを前記残滓に加え、30分間撹拌した後、約0℃に冷却した。生成した固体を濾過し、アセトンで洗浄した後、真空乾燥して標題化合物124g(収率:85%)を黄色固体として得た。
実施例1:
p−メトキシベンジル7−フェニルアセトアミド−3−[プロペン−1−イル]−3−セフェム−4−カルボン酸の製造(Z−豊富プロペニルセフェム)
塩化ナトリウム200g、水1l、ジエチルエーテル1l、テトラヒドロフラン500mlおよび0.1N 水酸化ナトリウム28mlを混合し、10℃に冷却した。これに、前記製造例で製造したホスホラニリデン化合物100gを加え、アセトアルデヒド140mlを加えた。反応混合物を10〜15℃に保ちながら20時間撹拌した。前記反応混合物に濃塩酸10mlを加えて10分間撹拌した。その後、有機層を分離して無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸留して溶媒を除去した。生成した残滓にイソプロパノール150mlを加え、還流した後約0℃に冷却した。沈殿した固体を濾過した後、イソプロパノールで洗浄し、真空乾燥して標題化合物57.8gを淡黄色固体として得た(収率:86%、Z−異性体の含有量:91.5%、Z−異性体:E−異性体=10.8:1.0)。
比較例:
p−メトキシベンジル7−フェニルアセトアミド−3−[プロペン−1−イル]−3−セフェム−4−カルボン酸の製造(エーテルを用いずにZ−プロペニルセフェムを製造)
ジエチルエーテル1lとテトラヒドロフラン500mlの代わりにテトラヒドロフラン1,500mlを用いたことを除いては、実施例1の方法と同様な方法で標題化合物を得た(収率:54%、Z−異性体の含有量:82.1%、Z−異性体:E−異性体=4.6:1.0)。
実施例2:
p−メトキシベンジル7−アミノ−3−[プロペン−1−イル]−3−セフェム−4−カルボン酸・塩酸塩の製造
五塩化リン32.6g(0.157モル)を塩化メチレン250mlに懸濁し、−20℃まで冷却した後、これにピリジン11.7ml(0.146モル)を温度−10℃以下に保ちながら徐々に滴加して30分間撹拌した。これに、前記実施例1で製造されたZ−異性体が主なプロペニルセフェム化合物50g(0.104モル)を加えた後、0〜−5℃で2時間撹拌した。反応混合物を−20℃に冷却し、これに、1,3−ブタンジオール68mlを加え、室温で1.5時間撹拌した。前記反応混合物を水250mlを加えて洗浄し、有機層を分離して無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、蒸留して溶媒を除去した。得られた黒赤色オイル状の残滓に酢酸エチル250mlを加えて1時間撹拌した後、ジエチルエーテル250mlを加えて30分間撹拌した。その後、沈殿した固体を濾過した後、エーテルで洗浄し、真空乾燥して標題化合物36.3gを淡黄色固体として得た(収率:88%、Z−異性体の含有量:91.9%、Z−異性体:E−異性体=11.3:1.0)。
Claims (11)
- 前記混合溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチルおよび酢酸メチルからなる群から選ばれる有機溶媒をさらに含むことを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記有機溶媒がテトラヒドロフランであることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 前記有機溶媒の量がジエチルエーテルの体積に基づいて1/3〜2の範囲であることを特徴とする請求項2又は3に記載の方法。
- 前記混合溶媒の全体積が、式(IV)のホスホラニリデンセフェム化合物の単位グラム当たり5〜30mlの範囲であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混合溶媒の全体積が、式(IV)のホスホラニリデンセフェム化合物の単位グラム当たり10〜20mlの範囲であることを特徴とする請求項5記載の方法。
- 前記塩基が、トリエチルアミン、N−メチルモルフォリン、ピロリジン、ピペリジン、ベンジルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジメチルベンジルアミン、トリエタノールアミン、テトラメチルエチレンジアミンおよびジメチルエチリデンジアミンからなる群から選ばれる有機塩基であるか、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムからなる群から選ばれる無機塩基であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記塩基が、トリエチルアミンまたは水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求項7記載の方法。
- 前記塩基が有機塩基または炭酸ナトリウムであり、式(IV)のホスホラニリデンセフェム化合物の量に基づいて0.1〜1.0当量の範囲で用いられることを特徴とする請求項7記載の方法。
- 前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムであり、式(IV)のホスホラニリデンセフェム化合物の量に基づいて0.01〜0.1当量の範囲で用いられることを特徴とする請求項7記載の方法。
- 3−(Z)−プロペニルセフェム化合物が90%またはそれ以上の選択性をもって生産されることを特徴とする請求項1記載の方法。
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