CN1277812C - 制备1－氯－3－（n－取代）－叔丁氧甲酰胺基－3－取代－2－丙酮的方法 - Google Patents

制备1－氯－3－（n－取代）－叔丁氧甲酰胺基－3－取代－2－丙酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮的方法。该方法以1-重氮-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮为原料，氯化氢气体作氯代试剂，先将原料溶解于干燥溶剂中，然后在惰性气体的保护下向上述溶液通入干燥的氯化氢气体，原料与氯化氢气体的摩尔用量比为1∶1-1∶10，反应温度为-40℃-40℃，最后减压旋干溶剂。该方法以氯化氢气体作氯代试剂，通过控制氯化氢气体的量和反应温度来实现上述反应，且该方法生产成本低、不存在金属阳离子的工业污染。

Description

制备1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮的方法
技术领域
本发明涉及一种以1-重氮-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮为原料制备1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮的方法。
背景技术
以1-重氮-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮为原料，氯化氢气体为氯代试剂制备1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮，由于氮原子上的叔丁氧甲酰基在氯化氢气体条件下极易分解，一般认为在通入氯化氢气体时该基团不可能稳定存在，因此还没有用氯化氢气体作氯代试剂成功进行上述反应的文献报道。日本专利05-117169公开了一种用金属氯化物为氯代试剂制备1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮的方法，由于金属氯化物价格相对较高，反应产生的金属阳离子也增加了三废治理的负担，生产成本较高，同时反应产生的金属阳离子存在工业污染。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮的方法，该方法以氯化氢气体为氯代试剂、生产成本低且无金属阳离子工业污染。
为解决上述技术问题，本发明的的技术方案为：该方法以1-重氮-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮为原料，所述原料和制备物的化学结构分别为式(I)和式(II)，且式(I)和式(II)为3S或3R构型的光学异构体或消旋体，
其中Boc为叔丁氧甲酰基，R1为氢、Boc或与R2共同成环，R2为氢、C1-12的直链、支链或环状的烷基、C6-12的芳烷基或与R1共同成环，该方法包括下述顺序的步骤：
(1)先将式(I)的化合物溶解于干燥溶剂中；
(2)在惰性气体的保护下向上述溶液通入干燥的氯化氢气体，式(I)化合物与氯化氢气体的摩尔用量比为1∶1～1∶10，反应温度为-40℃～40℃；
(3)减压旋干溶剂，得到式(II)的化合物。
所述式(I)和式(II)中R1与R2共同组成3-7元环。
所述干燥溶剂为四氢呋喃和乙醚或四氢呋喃和1，4-二氧六环组成的混和溶剂。式(I)化合物与四氢呋喃的摩尔浓度比为0.1～1.0，与乙醚或1，4-二氧六环的摩尔浓度比为0.17～2.0，四氢呋喃与乙醚或1，4-二氧六环的体积用量比为1∶2。
所述式(I)化合物与氯化氢气体的摩尔用量比优选1∶1～1∶6，最优选1∶1。
所述反应温度优选-20℃～25℃，进一步优选0℃～25℃，最优选0℃。
本发明以1-重氮-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮为原料，氯化氢气体为氯代试剂，通过控制原料和氯化氢气体的摩尔用量比为1∶1～1∶10以及反应温度为-40℃～40℃，实现了以氯化氢气体作氯代试剂制备1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮的上述反应，其收率达80％以上；另外氯化氢气体来源方便，价格低廉，反应干净，三废治理负担小，生产成本低，环境友好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
实验室将35mmol的(3S)-1-重氮-3-叔丁氧甲酰胺基-3-甲基-2-丙酮溶于100ml四氢呋喃和200ml乙醚组成的混合溶剂中，再将上述混合溶液置入500ml三口瓶中，在0℃及氩气保护下通入干燥的35mmol氯化氢气体，减压旋干溶剂，得到6.4克目的产物，为白色固体，收率83％。对目的产物作结构鉴定，其1H核磁共振谱仪1H-NMR(600MHZ，CDCl3)数据：δ1.37(d，3H)，1.44(s，9H)，4.26(m，2H)，5.08(s，1H)。[α]D 20＝-48.3(c＝1.0，EtOH)。表明该产物为(3S)-1-氯-3-叔丁氧甲酰胺基-3-甲基-2-丙酮。
实施例2
实验室将48mmol(3S)-1-重氮-3-叔丁氧甲酰胺基-3-(2’-甲基丙基)-2-丙酮溶于100ml四氢呋喃和200ml乙醚组成的混合溶剂中，再将上述混合溶液置入500ml三口瓶中，在10℃及氖气保护下通入干燥的96mmol氯化氢气体，减压旋干溶剂，得到目的产物11.8克，为白色固体，收率93％。对目的产物作结构鉴定，其1H核磁共振谱仪1H-NMR(600MHZ，CDCl3)数据：δ0.9(m，3H)，0.96(d，1H)，1.10(m，3H)，1.14(m，1H)，1.37(m，1H)，1.44(s，9H)，1.90(m，1H)，4.24(m，2H)，4.40(m，1H)，5.0(d，1H)。[α]D 20＝-37.1(c＝1.0，EtOH)。表明该产物为(3S)-1-氯-3-叔丁氧甲酰胺基-3-(2’-甲基丙基)-2-丙酮。
实施例3
实验室将76mmol(±)-1-重氮-3-叔丁氧甲酰胺基-3-苯甲基-2-丙酮溶于100ml四氢呋喃和200ml 1，4-二氧六环组成的混合溶剂中，再将上述混合溶液置入500ml三口瓶中，在25℃及氩气保护下通入干燥的228mmol氯化氢气体，减压旋干溶剂，得到白色固体21.0克，收率92.5％。对目的产物作结构鉴定，其1H核磁共振谱仪1H-NMR(300MHZ，CDCl3)数据：δ1.40(s，9H)，3.0-3.1(m，2H)，3.9-4.2(dd，2H)，4.65(m，1H)，5.0(d，1H)，7.15-7.24(d，2H)，7.3(m，3H)。[α]D 20＝0(c＝1.0，EtOH)。表明该产物为(±)-1-氯-3-叔丁氧甲酰胺基-3-苯甲基-2-丙酮。
实施例4
实验室将143mmol(3S)-1-重氮-3-叔丁氧甲酰胺基-3-苯甲基-2-丙酮溶于200ml四氢呋喃和400ml 1，4-二氧六环组成的混合溶剂中，再将上述混合溶液置入1000ml三口瓶中，在40℃及氩气保护下通入干燥的143mmol氯化氢气体，减压旋干溶剂，得到淡黄色固体41.5克，以乙醇重结晶得34克白色固体，收率80％。对终产物作结构鉴定，其1H核磁共振谱仪1H-NMR(300MHZ，CDCl3)数据：δ1.40(s，9H)，3.0-3.1(m，2H)，3.9-4.2(dd，2H)，4.65(m，1H)，5.0(d，1H)，7.15-7.24(d，2H)，7.3(m，3H)。[α]D 20＝-34.0(c＝1.0，EtOH)。表明该产物为(3S)-1-氯-3-叔丁氧甲酰胺基-3-苯甲基-2-丙酮。
实施例5
实验室将120mmol(3R)-1-重氮-3-叔丁氧甲酰胺基-3-苯甲基-2-丙酮溶于200ml四氢呋喃和400ml乙醚组成的混合溶剂中，再将上述混合溶液置入1000ml三口瓶中，在-20℃及氩气保护下通入干燥的720mmol氯化氢气体，减压旋干溶剂，得到淡黄色固体41.5克，以乙醇重结晶得29克白色固体，收率82％。对终产物作结构鉴定，其1H核磁共振谱仪1H-NMR(300MHZ，CDCl3)数据：δ1.40(s，9H)，3.0-3.1(m，2H)，3.9-4.2(dd，2H)，4.65(m，1H)，5.0(d，1H)，7.15-7.24(d，2H)，7.3(m，3H)。[α]D 20＝+33.2(c＝1.0，EtOH)。表明该产物为(3R)-1-氯-3-叔丁氧甲酰胺基-3-苯甲基-2-丙酮。
实施例6
实验室将100mmol(2S)-2-重氮乙酰基-1-叔丁氧甲酰基吡咯啶溶于100ml四氢呋喃和200ml 1，4-二氧六环组成的混合溶剂中，再将上述混合溶液置入500ml三口瓶中，在-40℃及氩气保护下通入干燥的150mmol氯化氢气体，减压旋干溶剂，得到22.8克终产物，为淡黄色固体，收率92％。对终产物作结构鉴定，其1H核磁共振谱仪1H-NMR(300MHZ，CDCl3)数据：δ1.40(s，9H)，1.9(m，4H)，3.4(m，2H)，4.1-4.2(dd，2H)，4.5(m，1H)。[α]D 20＝-37.7(c＝1.0，EtOH)。表明该产物为(2S)-2-氯乙酰基-1-叔丁氧甲酰基吡咯啶。
上述实施例中，干燥的氯化氢气体和1-重氮-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮为自制品。氯化氢气体采用两种方式获得：一种由硫酸与氯化钠反应获得，另一种是将浓盐酸滴入浓硫酸制得。1-重氮-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮由重氮甲烷与叔丁氧甲酰基保护的相应的氨基酸反应制得。减压旋干所用旋转蒸发仪购自上海贝凯生物化工设备有限公司，其型号：BC-202B，规格：2L。

Claims (9)

1.一种制备1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮的方法，该方法以1-重氮-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮为原料，所述原料和制备物的化学结构分别为式(I)和式(II)，且式(I)和式(II)为3S或3R构型的光学异构体或消旋体，
Figure C2005100570680002C1
其中Boc为叔丁氧甲酰基，R1为氢、Boc或与R2共同成环，R2为氢、C1-12的直链、支链或环状的烷基、C6-12的芳烷基或与R1共同成环，其特征在于该方法包括下述顺序的步骤：
(1)先将式(I)的化合物溶解于干燥溶剂中；
(2)在惰性气体的保护下向上述溶液通入干燥的氯化氢气体，式(I)化合物与氯化氢气体的摩尔用量比为1∶1～1∶10，反应温度为-40℃～40℃；
(3)减压旋干溶剂，得到式(II)的化合物。
2.根据权利要求1所述的制备1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮的方法，其特征在于：所述式(I)和式(II)中R1与R2共同组成3-7元环。
3.根据权利要求1所述的制备1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮的方法，其特征在于：所述干燥溶剂为四氢呋喃和乙醚或四氢呋喃和1，4-二氧六环组成的混和溶剂。
4.根据权利要求3所述的制备1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮的方法，其特征在于：所述式(I)化合物与四氢呋喃的摩尔浓度比为0.1～1.0，与乙醚或1，4-二氧六环的摩尔浓度比为0.17～2.0，四氢呋喃与乙醚或1，4-二氧六环的体积用量比为1∶2。
5.根据权利要求1所述的制备1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮的方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氯化氢气体的摩尔用量比为1∶1～1∶6。
6.根据权利要求5所述的制备1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮的方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氯化氢气体的摩尔用量比为1∶1。
7.根据权利要求1所述的制备1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮的方法，其特征在于所述反应温度为-20℃～25℃。
8.根据权利要求7所述的制备1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮的方法，其特征在于所述反应温度为0℃～25℃。
9.根据权利要求8所述的制备1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲酰胺基-3-取代-2-丙酮的方法，其特征在于所述反应温度为0℃。
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